棕色和米色脂肪激活剂潜在的减肥靶标.pdf

中国生物化学与分子生物学报：年 月（）：综述：棕色和米色脂肪激活剂：潜在的减肥靶标高 芸，庞卫军，杨公社（西北农林科技大学动物脂肪沉积与肌肉发育实验室，陕西 杨凌）摘要 全球性肥胖症及其代谢疾病已经严重影响人类健康。因此，对其进行治疗变得愈加重要。新近研究表明，激活棕色和米色脂肪可能成为对抗肥胖的有效途径。白色脂肪棕色化可使储存能量的白色脂肪转化为具有类似棕色脂肪产热特性的米色脂肪，来增加耗能，对抗肥胖。本文综述了棕色和米色脂肪激活剂及其作用机制的研究进展，并从纳米技术的角度展望了其在肥胖症治疗中的应用前景。关键词 白色脂肪；棕色脂肪；米色脂肪；棕色化；纳米技术中图分类号 ：，（，），；收稿日期：；修回日期：；接受日期：国家重点基础研究发展规划项目（计划）（）和国家生猪产业技术体系项目（）资助通讯作者：；：，；：，；：，（）（）；（）：；：脂肪是维持体内能量平衡的重要的内分泌组织。但脂肪在皮下与内脏的过量沉积，会引发肥胖症及其一系列代谢相关疾病如 型糖尿病，并与心血管疾病甚至癌症等疾病相关。脂肪组织普遍被分为 种类型：白色脂肪组织（）、棕色脂肪组织（）和米色脂肪组织（），。白色脂肪组织主要以甘油三酯的形式储存化学能，是体重增加的关键因素。棕色脂肪组织是非颤抖性产热组织，通过线粒体的非偶联呼吸作用产热消耗能量，进而消耗脂肪抵抗肥胖，其特点是含有高表达解耦联蛋白（，）的线粒体，以及多腔室脂滴。米色脂肪组织是一种介于白色脂肪和棕色脂肪之间的一种诱导型产热脂肪，也含有较多的线粒体，具有类似棕色脂肪的非颤栗产热功能。白色脂肪在一些激活剂的刺激下，可以转化为米色脂肪，这个过程称为白色脂肪的棕色化。因此，激活棕色脂肪与诱导白色脂肪棕色化，可以提高能量代谢、消耗脂肪。年之前，大部分研究都认为，只有婴儿存在棕色脂肪用来维持体温，并且会随年龄增长而退化，成年人几乎没有棕色脂肪。年，等与 等应用 氟脱氧葡萄糖正电中国生物化学与分子生物学报第 卷子发射体层摄影（，）技术检测到人体内有具有活性的棕色脂肪组织。对啮齿动物的研究发现，冷刺激等条件可刺激交感神经产生去甲肾上腺素（，），其与 肾上腺素素受体 结 合，激 活 下 游 的 （）信号通路，进而促进脂解、激活棕色脂肪与米色脂肪的产热基因，是经典的白色脂肪棕色化诱导剂，。近期，等发现，人在烧伤之后，长期处于低水平去甲肾上腺素状态。而应用烧伤病人模拟长期的去甲肾上腺素刺激，发现了人的皮下白色脂肪也可以诱导棕色化，变成米色脂肪，。通过这些研究，我们可以看出，成年人不止存在棕色脂肪，并且其白色脂肪也可以诱导棕色化。所以，发现新的棕色脂肪与米色脂肪的激活剂，对于人肥胖症的药物开发有直接的指导意义。本文综述了一些棕色脂肪与米色脂肪的激活剂，包括营养物质辣椒素（）和姜黄素（），代 谢 产 物 氨 基 异 丁 酸（，）、镍纹样蛋白（，）和 同源物（），以及细胞因子成纤维细胞生长因子（，）等的研究进展，它们可以激活棕色脂肪并诱导白色脂肪棕色化，具有广阔的应用前景。营养物质 辣椒素与瞬时受体电位通道辣椒素（）又名辣椒素受体兴奋剂，是辣椒属植物红辣椒的活性成分。辣椒素酯通过激活交感神经系统来增强肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌，激活 肾上腺素受体，。最近研究发现，低浓度的辣椒素（）可以抑制 前体脂肪细胞成脂，促进白色脂肪中产热相关基因的表达，诱导白色脂肪细胞向米色表型分化。而其发挥调控作用是 通 过 激 活 瞬 时 受 体 电 位 香 草 酸 亚 型（，），进而调控下游的 通道，激活棕色化基因表达。通过高脂饲喂 基因敲除鼠，发现 敲除后小鼠更易肥胖，并且出现了严重的瘦素（）和胰岛素（）抵抗。姜酮酚（）是使生姜产生辛辣刺激的化合物，也是 的激动剂。研究发现，姜酮酚（）处理大鼠产生剂量依赖性的棕色脂肪产热增加。可见，参与调控白色脂肪的棕色化。瞬时受体电位（，）通道是一类在外周与中枢神经广泛分布的通道蛋白，除了家族成员，家族还有其他成员也参与调控棕色和米色脂肪的激活。薄荷醇是瞬时受体电位黑素瘤亚型 （，）的激活剂。对人和小鼠的实验证实，可以促进蛋白激酶（，）的磷酸化或诱导 增多，上调棕色脂肪中 的表达，激活棕色脂肪，。等构建了 棕色脂肪特异性敲除小鼠，发现 表达显著下降。研究发现，小鼠棕色脂肪特异性敲除 后，细胞内 浓度降低，脂肪产热基因表达受抑制，棕色脂肪活性下降。由此可见，通道家族的很多成员，如、与 等，都在激活棕色脂肪和诱导白色脂肪中发挥关键作用。姜黄素姜黄素（）是姜科植物根茎的天然提取物。研究发现，超重人群在减肥过程中同时摄入姜黄素，后，减肥效果显著提升，体重减轻量从 升至 。最近研究发现，姜黄素（）处理 前脂肪细胞可以诱导其米色脂肪细胞表型，通过激活 依赖的蛋白激酶（，）信号，促进棕色化标志基因、过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子（，）和 结构域蛋白（，）的表达。同样，小鼠饲喂姜黄素（或 ）后，可以降低体重、减少脂肪沉积、增加小鼠的耐寒能力，而这些变化伴随着 肾上腺素基因表达的升高与去甲肾上腺素分泌的上调。代谢产物 氨基异丁酸氨基异丁酸（，）是一种新型的小分子肌肉分泌因子。在运动刺激后，血浆中 氨基异丁酸浓度上升。研究发现，细胞中 氨基异丁酸的浓度随着肌肉中 的表达而上升。在人类多潜能干细胞（，）向成熟的白色脂肪细胞分化的过程中，添加 可以增加白色脂肪细胞的线粒体活性。给小鼠饲喂 氨基异丁酸（或 ）第 期高 芸等：棕色和米色脂肪激活剂：潜在的减肥靶标 后，检测小鼠腹股沟白色脂肪的线粒体产热标志基因，发现 和 的表达显著增加。同时，和细胞色素（，）的表达也上调。证明 氨基异丁酸可以诱导棕色及米色脂肪特异基因的表达。新近的研究也证明了氨基异丁酸在抵抗肥胖及二型糖尿病、促进脂肪酸氧化和调节代谢紊乱中的作用及机制。等研究发现，给 型糖尿病小鼠口服 氨基异丁酸能减弱细胞凋亡和葡萄糖及脂质代谢障碍，通过 信号减轻肝内质网（，）的应激。等研究发现，氨基异丁酸通过激活骨骼肌中的 信号通路，逆转高脂诱导的小鼠体重增加，提高小鼠的葡萄糖耐受性，诱导脂肪酸氧化基因。如肉碱棕榈酰基转移酶（，），乙酰辅酶 氧化酶（，）及脂肪酸结合蛋白（，）的表达。目前研究证实，氨基异丁酸可以激活棕色脂肪，诱导白色脂肪的棕色化。然而，对于其作用的具体机制仍不明确，还需要进一步研究。镍纹样蛋白镍纹样蛋白（，）是神经生长因子镍纹蛋白类似分泌蛋白，是 依赖性的肌肉分泌因子。锻炼可以诱导骨骼肌分泌镍纹样蛋白，。等研究发现，肌肉特异性表达镍纹样蛋白，可以使皮下与附睾白色脂肪棕色化相关的产热、线粒体代谢和 氧化标志基因表达升高，增加能量消耗。同时，镍纹样蛋白的表达还增加了脂肪中炎症因子、儿茶酚胺类物质的表达及嗜酸性粒细胞的数目。进一步研究发现，镍纹样蛋白发挥作用依赖于 信号通路，通过感应 型巨噬细胞，促进儿茶酚胺类物质的分泌来诱导白色脂肪组织的棕色化。这些结果都证明，镍纹样蛋白可以作为肌肉与脂肪的桥梁来调控白色脂肪的棕色化，并且免疫细胞也在白脂棕色化中扮演重要角色。同源物 目前，关于白色脂肪分泌因子，如瘦素、脂联素（）和肿瘤坏死因子 （，）等的研究已经很多。然而，米色脂肪的分泌因子研究较少。同源物（）是一种米色脂肪分泌因子，属于 同源蛋白家族成员，受棕色化 大关键转录基因之一的 调控。最近，的研究提出，米色脂肪的分泌因子 可以调控小鼠产热，促进小鼠皮下白色脂肪中 与 的表达。并且发现，在血液中，以其 末端剪切的（）形式发挥作用。通过 信号通路提高肥胖小鼠机体的能量代谢，维持葡萄糖稳态。但 最终要应用于肥胖症的治疗，还需要深入研究。一方面，要探究 的结合受体有哪些，它们具体发挥什么功能，这样才能具体去探索 信号通路怎样在脂肪细胞内参与能量代谢。另外，关于 如何被剪切成 形式，其中有什么酶参与了剪切，这对于药物开发时体外合成 至关重要。细胞因子成纤维细胞生长因子（，），一直被认为是很可能用于治疗肥胖症的药物，。肥胖小鼠在成纤维细胞生长因子 处理后，体重显著下降，并且葡萄糖耐受性也明显提高。检测发现，成纤维细胞生长因子 可以诱导脂肪组织产热基因的表达，尤其是 与，进而促进白色脂肪棕色化、激活棕色脂肪。然而，最近的研究提出，成纤维细胞生长因子 发挥降体重与提高葡萄糖耐受性的作用不依赖于。在 敲除鼠中，其抵抗肥胖的作用仍然存在，但是对葡萄糖耐受性的改善消失了。有的观点认为，可能是由于在敲除鼠中，成纤维细胞生长因子 通过降低食欲影响采食量而影响体重。也有观点认为，在 不存在时，可能发挥补偿作用。虽然目前还没有定论，但成纤维细胞生长因子 发挥对血液葡萄糖的调控作用依赖于，而抗肥胖不完全依赖。由这些研究结果，我们推测，可能还存在其他的调控机制，例如神经调控或不依赖 的新的产热途径等。所以，成纤维细胞生长因子 处理鼠可作为一种很好的模型，去探索治疗肥胖症的新机制。棕色和米色脂肪激活剂的应用 纳米技术 近年来，治疗肥胖症的方法有：改变饮食结构来减少卡路里的摄入和通过锻炼增加能量支出，或者采用物理切除法。而市场上的减肥药包括奥利司他（）、绿卡色林（）等也都是通过药物抑制食欲或抑制脂肪吸收来发挥作用。虽然中国生物化学与分子生物学报第 卷激活棕色脂肪和诱导白色脂肪的棕色化是公认的很有前景的治疗肥胖症的途径，并且近年研究发现了很多它们的激活剂，但是，目前使用这些激活剂激活棕色脂肪、促进白色脂肪棕色化还没有成为主流的肥胖症治疗方法。究其原因，一方面是这些药物的作用机制尚不明确，另一方面是这些药物的摄入往往伴随着对脂肪组织以外的其他器官的副作用，所以难以被应用。而最近研究者提出了纳米治疗，应用脂肪靶向性 的 纳 米 粒 子 治 疗 肥 胖 症。罗 格 列 酮（，）是 的强激动剂，曾是被广泛使用的 型糖尿病药物，但因其提高心肌梗塞风险 与 心 血 管 疾 病 死 亡 率 而 被 限 制 使 用，等研究发现，其可以诱导白色脂肪产热增加及棕色脂肪中 表达升高。等证实，脂肪组织的棕色化常伴随着血管的增 生。等选 择 白 色 脂 肪 血 管 靶 定 肽（）和（）分布于疏水性外壳，然后在亲水性内核中包裹经典的促棕色化激素罗格列酮制成纳米颗粒。用这样的纳米颗粒处理小鼠后，小鼠白色脂肪组织发生明显棕色化，体重显著减少。并且，因为该靶向肽是白色脂肪特异性的，所以在其他组织中没有检测到罗格列酮，继而对其它组织没有副作用。因此未来的研究中，可以用纳米颗粒包裹其它作用效果更好的激动剂作为肥胖症治疗药物。问题与展望棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化可以提高机体代谢，消耗脂肪来抵抗肥胖。目前研究发现了很多的分泌因子、激素等可以通过不同的信号通路激活棕色和米色脂肪，但就肥胖症的药物开发而言，棕色和米色脂肪的激活剂对药物开发更有意义。本文综述了最近新发现的一些激活剂及其相关信号通路，阐述了目前关于经典的激活剂的讨论，展望了激活剂未来的应用方向（）。虽然目前仍有一些研究认为棕色化具有双面性，可能引起慢性高代谢疾病。但是，相信在未来，纳米技术结合更优的棕色和米色脂肪激活剂，可以研发出理想的肥胖症治疗药物。（），（：；：；：）第 期高 芸等：棕色和米色脂肪激活剂：潜在的减肥靶标参考文献（），（）：，（）：蔡根响，景欣悦 米色脂肪，一种新型的产热脂肪 中国生物 化 学 与 分 子 生 物 学 报（，：），（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，“”，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，“”，（）：，（）：中国生物化学与分子生物学报第 卷 ，（）：，（）：，（），（）：，：，：，（）：