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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 十 七 章,肝生物化学,Biochemistry in Liver,第1页,概 述,肝细胞结构与功效异质性(heterogeneity),原因,不一样部位肝细胞取得氧和营养物质含有差异。,I 带,(门管周带 periportal zone),III 带,(小叶中心带 centrolobular zone),II 带,(介于,I带,与,III带,之间),以,终末微血管,为中轴，将肝小叶中肝细胞分为,三条,带：,第2页,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图,箭头表示血流方向,目 录,第3页,第4页,第 一 节肝在物质代谢中作用,Function of Liver in Material Metabolism,第5页,一、肝在糖代谢中作用,作用：,维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞能量供给。,糖异生,肝糖原合成与分解,糖酵解路径,回顾：肝内进行那些糖代谢路径？,第6页,不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？,饱食状态,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,空腹状态,肝糖原分解,饥饿状态,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成节约葡萄糖,第7页,二、肝在脂类代谢中作用,回顾：肝内进行脂类代谢主要有哪些？,脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮体生成、胆固醇合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白降解(LDL,),作用：,在脂类消化、吸收、合成、分解与运输均含有主要作用。,第8页,肝在脂类代谢各过程中作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,合成,脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂,分解,脂肪酸氧化、胆固醇降解与排泄、LDL 降解,运输,合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT,第9页,三、肝在蛋白质代谢中代谢,在,血浆蛋白质,代谢中作用,合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）,去除血浆蛋白质（清蛋白除外）,在,氨基酸代谢,中作用,氨基酸脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。,去除血氨及胺类，合成尿素。,第10页,四、肝在维生素代谢中作用,脂溶性维生素吸收,维生素储存,是Vit A、E、K和B,12,主要储存场所,维生素运输,视黄醇结合蛋白合成，Vit D结合蛋白合成,维生素转化,Vit D,3,25-(OH)-Vit D,3,水溶性维生素辅酶组成成份,第11页,五、肝在激素代谢中作用,激素灭活(inactivation of hormone),激素主要在肝中,转化，降解或失去活性,过程称为激素灭活。,*主要方式：生物转化,第12页,第 二 节 肝生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,第13页,一、生物转化概念,生物转化定义,一些非营养物质在体内代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。,生物转化对象,内源性：如激素、胺类等,外源性：如药品、毒物等,非营养物质,第14页,生物转化意义,对体内非营养物质进行转化，使其灭活,(inactivate)，,或解毒,(detoxicate)；,更为主要是可使这些物质溶解度增加，易于排出体外。,生物转化主要场所,肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效。,肝生物转化作用解毒作用,第15页,二、生物转化反应主要类型,概 述,第一相反应：,氧化、还原、水解反应,第二相反应：,结合反应,*,有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,*,有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与一些极性更强物质结合,即第二相反应，才最终排出。,第16页,（一）氧化反应最多见生物转化反应,1.微粒体依赖P,450,加单氧酶系：,其中最主要是依赖P450加单氧酶。,存在部位：,微粒体内(滑面内质网),组成：,Cyt P,450,，NADPH+H,+,，NADPH-细胞色素 P,450,还原酶,催化基本反应,R,H,+,O,2,+NADPH+H,+,R,OH,+NADP,+,+H,2,O,第17页,基本特点,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为,混合功效氧化酶。,第18页,目 录,第19页,产物：,羟化物或环氧化物,举例：,苯胺,对氨基苯酚,第20页,多环芳烃生,物转化过程,目 录,第21页,2.线粒体单胺氧化酶系,单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO),存在部位：,线粒体内,催化反应,催化,胺类,氧化脱氨基生成对应,醛,R,CH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,R,CHO,+NH,3,+H,2,O,第22页,3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：,胞液中,催化反应,醇脱氢酶,(alcohol dehydrogenase,ADH),催化,醇类,氧化成,醛,。,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH),催化,醛类,生成,酸,。,第23页,（二）还原反应,硝基还原酶类,(nitroreductase),偶氮还原酶类,(azoreductase),还原产物：对应,胺类,（三）水解反应,各种水解酶类,第24页,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：,葡萄糖醛酸、硫酸,、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（四）结合反应,第25页,1.葡萄糖醛酸结合反应最多见结合反应,*,葡萄糖醛酸基直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,目 录,第26页,*催化酶,葡萄糖醛酸基转移酶,(UDP-glucuronyl transferases,UGT),举例：,+,UDPGA,苯酚,+UDP,苯,葡糖醛酸苷,第27页,雌酮,2.硫酸结合反应,*硫酸供体,3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS),*催化酶,硫酸转移酶,(sulfate transferase,),举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,第28页,3.酰基化反应,4.谷胱甘肽结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,目 录,第29页,6.甲基化反应,5.甘氨酸结合反应,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基供体：,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),第30页,影响原因：,年纪、性别、疾病、诱导物、抑制物等,意义：,指导用药,三、影响生物转化作用原因,第31页,第 三 节 胆汁与胆汁酸代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,第32页,胆道系统,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),主要有机成份,胆汁酸盐,(含量最高)、各种酶类等,一、胆汁,第33页,胆汁酸(bile acids)概念,胆汁酸,是存在于胆汁中一大类胆烷酸总称，以钠盐或钾盐形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,（一）胆汁酸分类,按,结构,分,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),二、胆汁酸代谢,第34页,游离胆汁酸,例：胆酸,COOH,例：鹅脱氧胆酸,第35页,结合胆汁酸,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,第36页,按,起源,分,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及对应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成胆汁酸，包含脱氧胆酸及石胆酸。,第37页,7-羟基脱氧,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,第38页,7-,羟基,脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目 录,第39页,（二）胆汁酸代谢,1.初级胆汁酸生成,部位：,肝细胞胞液和微粒体中,原料：,胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路,限速酶：胆固醇7-羟化酶,第40页,胆固醇,(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸,(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程,第41页,胆汁酸合成调整,乙酰CoA,胆固醇,胆汁酸,HMGCoA还原酶,胆固醇7-羟化酶,-,-,糖皮质激素,生长激素,甲状腺素,+,第42页,2.次级胆汁酸生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠,过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟,第43页,胆汁酸肠肝循环,（enterohepatic circulation）,胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔过程。,吸收率大于95%。,第44页,胆固醇,结合胆汁酸,（合成0.40.6g/d,代谢池35g/d）,胆汁酸肠肝循环过程,目 录,第45页,胆汁酸肠肝循环生理意义,将有限胆汁酸重复利用以满足人体对胆汁酸生理需要。,胆汁酸：合成0.4-0.6g/d,代谢池3-5g/d,人体天天有6-12次肠肝循环,从肠道吸收胆汁酸总量可达12-32克。,第46页,（三）胆汁酸功效,1.促进脂类消化与吸收,立体构型,亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇析出,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值,101,第47页,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸,立体构型,第48页,第 四 节 胆色素代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,第49页,胆色素(bile pigment),是体内铁卟啉化合物主要分解代谢产物，包含胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素概念,第50页,胆红素,(bilirubin),起源,体内铁卟啉化合物,血红蛋白,、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白分解。,一、胆红素生成与转运,第51页,生成过程,部位,肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,胆红素性质,亲脂疏水，对大脑含有毒性作用,第52页,胆红素生成过程,目 录,第53页,血红素加氧酶：胆红素生成关键酶，可受各种刺激（氧化应激、缺血、内毒素、细胞因子、炎症等）诱导，从而增加CO、胆绿素及胆红素产生。,CO含有主要生理功效：信号分子，激活鸟苷酸环化酶，cGMP增加血流量、调整血压。,胆绿素及胆红素是强抗氧化剂，可去除超氧化物和过氧化物自由基。,胆红素可诱导血红素加氧酶，刺激血红素加氧酶-胆红素路径，增强细胞对氧攻击抵抗力。产物诱导关键酶又一例子。,第54页,胆红素空间结构示意图,目 录,第55页,胆红素转运,意义,增加胆红素在血浆中溶解度，限制胆红素自由经过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式,胆红素清蛋白复合体,第56页,二、胆红素在肝中转变,摄取,胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,内质网,在胞浆与配体蛋白结合,第57页,转化,部位：,滑面内网质,反应：,结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）,酶：,葡萄糖醛酸基转移酶,产物：,主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为,结合胆红素,第58页,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP-葡糖醛酸,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯,+,UDP,胆红素,+,UDP-葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP,UDP-葡糖醛酸基转移酶,葡糖醛酸胆红素生成,第59页,胆红素葡糖醛酸二酯结构,目 录,第60页,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,第61页,三、胆红素在肠道中改变和胆色素肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,游离胆红素,第62页,胆素原与胆素生成反应,目 录,第63页,胆素原肠肝循环,胆素原肠肝循环,概念,肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原,肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation),。,第64页,胆素原肠肝循环,过程,目 录,第65页,四、血清胆红素与黄疸,结合胆红素：,与葡萄糖醛酸结合胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：,未与葡萄糖醛酸结合胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,两种胆红素,正常血清胆红素浓度,116,mol/l (0.1 1mg/dl),4/5,为游离,胆红素，其余为结合胆红素,第66页,项 目,游离胆红素,结合胆红素,别 名,间接胆红素，,血胆红素,直接胆红素，,肝胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,快速直接反应,水中溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,通透细胞膜对脑毒性作用,大,无,两种胆红素区分,第67页,黄疸(jaundice),概念,高胆红素血症,黄疸,隐形黄疸,种类,(按血清胆红素起源),溶血性黄疸(hemolytic jaundice),肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸(obstructive jaundice),第68页,因为肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,（二）肝细胞性黄疸,是因为红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超出肝细胞摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,（一）溶血性黄疸,第69页,各种原因引发胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,（三）阻塞性黄疸,第70页,各种黄疸时血、尿、粪中一些指标改变,第71页,
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