化学治疗药教学教程.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,化学治疗药的分类,喹诺酮类抗菌药,抗结核病药,磺胺类抗菌药,抗真菌药物,抗病毒药,抗寄生虫病药物,第一节喹诺酮类抗菌药,Quinolone,Antimicrobial Agents,喹诺酮类药物按化学结构分类,萘啶酸类,(,Naphthyridinic,acids),噌啉羧酸类,(,Cinnolinic,acids),吡啶并嘧啶羧酸,(,Pyridopyrimidinic,acid),喹啉羧酸类,(,Quinolinic,acids),一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征,抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,Chloroquine,Nalidixic,acid,Piromidic,acid,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征,抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。,化学结构特征为在分子中的,7,位引入哌嗪基团,Cinoxacin,Pipemidic,Acid,第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征,具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的,6,位引入氟原子。,1,位、,5,位、,8,位上的取代基改变及,7,位哌嗪基被其电子等排体替代,二、作用机理,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌,DNA,回旋酶,(,Gyrase,),和拓扑异构酶,IV,（,Topoisomerase,IV,）起到抗菌作用。通过抑制细菌,DNA,回旋酶,(,Gyrase,),抑制,DNA,的合成（图,19-2,），,DNA,螺旋酶特异性催化改变,DNA,拓扑学反应，,DNA,回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定,DNA,的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌,DNA,回旋酶由四个亚,A,亚基，即两个,A,和两个,B,聚体组成，,A,亚基由基因,gyrA,控制，,B,亚基由基因,gyrB,控制,DNA,回旋酶包裹着,A2B2,亚基,DNA,，,DNA,回旋霉与细菌的环状,DNA,结合，,DNA,回旋酶的,A,亚基使,DNA,链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的,DNA,，随后在,B,亚基的介导下使,ATP,水解，前链移至缺口之后，最终在,A,亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和,DNA,回旋酶,-DNA,复合物结合，使,DNA,回旋酶活性丧失，细菌,DNA,超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶,IV,。,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,IV,两者都属于相同类的,DNA,酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶,IV,也由四个亚基组成，即两个,parC,和个,parE,。喹诺酮类抗菌药以,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,IV,为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂,三、构效关系,1.,吡啶酮酸的,A,环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中,3,位,COOH,和,4,位,C=O,与,DAN,螺旋酶和拓扑异构酶,结合，为抗菌活性不可缺少的部分。,3,位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及,4,位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,2.B,环可作较大改变，可以是并合的苯环,(X=CH,Y=CH),、吡啶环,(X=N,Y=CH),、嘧环,(X=N,Y=N),等。,3.1,位,N,上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；,若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、,1(,或,2)-,甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,1,位,N,上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中,2,，,4-,二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。,4.2,位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于,2,位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对,1,位和,3,位取代基立体构象的要求所致。,5.5,位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。,5,位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰,4,位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭,键提供电子的取代基，均使,4,位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此,5,位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。,6.6,位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为,F,Cl,CNNH2H,，,6,位引入氟原子较,6,位为,H,的类似物的抗菌活性大,30,倍，这归因于,6,位氟代化物是药物与细菌,DNA,回螺旋酶的亲和力增加,217,倍，对细菌细胞壁的穿透性增加,170,倍。,7.7,位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌,DNA,回螺旋酶的结合能力。但也增加对,GABA,受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。,8.8,位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与,1,位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若,1,位与,8,位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,1.,保持对革兰氏阴性菌的高度活性,2.,改善对革兰氏阳性菌的活性,3.,增加抗厌氧菌的活性,4,喹诺酮类药物通常的毒性,喹诺酮类药物结构中,3,，,4,位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。,光毒性。；,药物相互反应,(,与,P450),。,另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性,(,与,CABA,受体结合,),、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,5.,药物代谢动力学与化学结构的关系,环丙沙星,Ciprofloxacin,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸（,1-cyclopropyl-6-fluoro-1,，,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid,）。别名：环丙氟哌酸。,Ciprofloxacin,的合成,左氟沙星,levofloxacin,化学名：,(S)-(-)-9-,氟,-2,，,3-,二氢,-3-,甲基,-10-(4-,甲基,-l-,哌嗪基,)-7-,氧代,-7,H,-,吡啶并,1,2,3-,de,1,4,苯并噁嗪,-6-,羧酸,(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7,H-,pyrido1,2,3-,de,-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid),。,levofloxacin,的抗菌作用大于其右旋异构体,8,128,倍，这归因于它们对,DNA,螺旋酶的活性不同。,levofloxacin,较,Ofloxacin,相比的优点为：,(1),活性是,Ofloxacin,的,2,倍。,(2),水溶性好，水溶性是,Ofloxacin,的,8,倍，更易制成注射剂。,(3),毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,levofloxacin,的合成,第一节磺胺类药物及抗菌增效剂,一、发展概述,磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺,(,磺胺，,Sulfanilamide),，最早是合成偶氮染料的中间体，,1908,年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到,1932,年，,Domagk,发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定,Sulfamidochrysoidine,(,盐酸盐为百浪多息，,Prontosil,),，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用,Prontosil,治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息,(,Prontosil,Soluble),，取得了较好治疗效果。,Sulfanilamide,Sulfamidochrysoidine,Prontosil,Soluble,Sulfacetamide,Sulfacetamide,Sulfathiazole,Sulfamethoxypyridazine,Sulfamethoxazole,Sulfacitine,Trimethoprim,Sulfisoxazole,Metioprim,Brodimoprim,Tetroxoprim,二、作用机理和构效关系,(,二,),、构效关系,Northey,于,1948,年在研究,5 500,种磺胺类化合物的基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性的关系。,1.,氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。,2.,苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。,3.,将,-SO2NH2,基团以,SO2C6H4(,p,-NH2),、,SOC6H4(,p,-NH2),、,CONH2,、,CONHR,、,COC6H4R,等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。,4.,磺酰氨基,N,-,单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。,N,N,-,双取代化合物一般均丧失抗菌活性。,5.,N4,-,氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，,RCONH-,、,RN=N-,、,O2N-,、,H3CNH-,、,(H3C)2N-,等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团,C6H5NH-,、,RNH-(R,为,6,以上的碳链,),、,CH3-,、,HO-,、,HO3S-,、,RSO2NH-,则无抗菌活性。因此，保持,.,N4,-,氨基的存在是产生抑菌作用的关键。,6.,N,，,N4,-,均被取代时，如果,N4,-,氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用,磺胺嘧啶,Sulfadiazine,化学名：,4-,氨基,-,N,-2-,嘧啶基,-,苯磺酰胺,(4-Amino-,N,-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide),。,磺胺甲噁唑,Sulfamethoxazole,化学名：,4-,氨基,-,N,-(5-,甲基,-3-,异噁唑基,-,苯磺酰胺,(4-Amino-,N,-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul,fonamide,),。,磺胺甲噁唑 的合成,甲氧苄啶,Trimethoprim,化学名：,5-(3,4,5-,三甲氧基苯基,)-,甲基,-2,4-,嘧啶二胺,(5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimi,dinediamine,),。别名：甲氧苄氨嘧啶,Trimethoprim,的合成,第三节抗结核药物,(,Tuberculostatics,),抗结核药物分类,合成抗结核药,抗结核抗生素,一、合成抗结核药物,异烟肼,(,Isoniazid,),化学名：,4-,吡啶甲酰肼,(4-Pyridinecarboxylic acid,hydrazide,),异烟肼的发现,氨硫脲,(,Thioacetazone,),异烟醛缩氨硫脲,(,Isonicotinaldehyde,thiosemicarbazone,),异烟肼衍生物,异烟肼的,N2,取代的衍生物具有抗结核活性，而,N1,取代衍生物则无抗结核活性。,所有的,Isoniazid,衍生物其抗结核活性低于,Isoniazid,。,异烟腙,(,Ftivazide,),葡烟腙,(,Glyconiazide,),丙酮酸异烟腙钙,(,Pyruvic,Acid calcium,Ftivazide,),异烟肼作用机理,异烟肼作用机理,异烟肼的代谢,异烟肼的理化性质,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在,pH7.5,时，生成两分子螯合物,异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐,，异烟酰胺,及二异烟酰双肼,等,异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银,异烟肼的合成,盐酸乙胺丁醇,Ethambutol,Hydrochloride,化学名：,(+)-2,2-(1,2-,乙二基二亚氨基,)-,双,-1-,丁醇二盐酸盐,(2,2,-(1,2-Ethanediyldiimino),bis-1-butanol hydrochloride),Ethambutol,hydrochloride,的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为,Ethambutol,hydrochloride,影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖,(,arabi,-,nofuranose,and,galactose,AG),组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖,(,Lipoarabinomannan,，,LAM),的构架中，,Ethambutol,hydrochloride,抑制阿拉伯糖基转移酶（,Arabinosyl,transferase,），阿拉伯糖转移酶的作用为催化,D-,阿拉伯呋喃糖聚合形成,AG,（图,19-6,）,Ethambutol,hydrochloride,模拟前体,-D-,阿拉伯呋喃糖基,-1-,单磷酰基癸异戊二烯醇（,-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol,），导致,AG,和,LAM,的合成受阻。,Ethambutol,hydrochloride,的耐药性的机制是由于被,emb,AB,基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达所引起。,乙胺丁醇作用机理,运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇,(,Ethambutol,hydrochloride),，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体,12,倍，为左旋体的,200500,倍，药用为右旋体。对,Ethambutol,hydrochloride,进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。,其他抗结核药物,对氨基水杨酸类,：,1944,年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于,1946,年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的,Sodium,Aminosalicylate,，曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前仅作为二线抗结核药使用。当,Para-,aminosalicylic,Acid,与另一抗结核药物,Isoniazid,共服时，能减少,Isoniazid,乙酰化，这样增加,Isoniazid,在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将,(Para-,aminosalicylic,Acid,与,Isoniazid,制成复合物。即为帕司烟肼,(,Pasiniazid,),。,Sodium,Aminosalicylate,吡嗪酰胺,(,Pyrazinamide,),为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰,NAD,的合成,具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作为前体药物不易被水解的敏感性。,基于,Pyrazinamide,在,pH,值,5.5,或更低时具有抗结核活性，,Pyrazinamide,被认为本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的,pH,值，使结核杆菌不能生长。,喹诺酮抗结核药物,抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征；,C-1,位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。,C-6,、,C-8,位的氟原子取代，,C-8,位也可为甲氧基取代。,C7,位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。,莫西沙星,(,Moxifloxacin,),、司氟沙星,(,Sparfloxacin,),及,Ciprofloxacin,和,Ofloxacin,。,乙硫烟胺,(,Ethionamide,),为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。,Ethionamide,为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺,(,Prothionamide,),两者对结核杆菌都具有较好的活性。,Ethionamide,的作用机理与,Isoniazid,类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶,-,过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。,Ethionamide,可与,Isoniazid,及其衍生物合用，减少其耐药性。,二、抗结核抗生素,抗结核抗生素主要有,氨基糖苷类的链霉素,(Streptomycin),和卡那霉素,(,Kanamycin,),；,大环内酰胺类的利福平,(,Rifamycin,),及半合成的利福喷丁,(,Rifapentine,),等；,其他类抗生素的环丝氨酸,(,Cycloserin,),和紫霉素,(,Viomycin,),及卷曲,(,卷须,),霉素,(,Capreomycin,),等。,1.,氨基糖苷类抗生素,Streptomycin,作用机理,Streptomycin,可抑制蛋白质的合成，但其读错,m-RNA,模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，,Streptomycin,可通过弥散方式跨过结核杆菌的外层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，,Streptomycin,的耐药作用机理被认为是诱使基因密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显的变化；,1.S12,蛋白在核糖体蛋白,43,位和,88,位的赖氨酸被精氨酸和苏氨酸取代；,2,在,rRNAde524526,区的,GCC,碱和在,rRNAde504507,区的,CGG,碱的分子内碱对衍生,16SrRNA,的伪节,(,pseudoknot,),构象不稳定。,S12,蛋白是保持,16rRNA,功能的伪节稳定化。已经正实,Streptomycin,干扰,16S,蛋白和,16SrRNA,两者中的之一或两者正常功能。,所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有,Streptomycin,和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小，,至今还未发现,Streptomycin,在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。,Streptomycin,的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对,N-,甲基葡萄糖胺部分的,3-,羟基腺苷化或磷酸化。,对链酶糖部分结构修饰,将醛基还原为羟基得到双氢链霉素,(,Dihydrostreptomycin,),，其抗结核活性与链霉素相似，但耳聋的毒性则非常大。,将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物，,将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物但与,Streptomycin,比较无优点可言。,对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，,将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性。,2.,大环内酰胺类抗生素,大环内酰胺类为由链丝菌,(,Streptomyces,mediterranei,),发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为,Rifamycin,B,，,O,，,S,，,SV,和,X,。,化学结构为,27,个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定。,Rifamycins,进行结构改造,RifamycinsSV,与,1-,甲基,-4-,氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平,(,Rifampin,),，其抗结核活性比,Rifamycins,高,32,倍，但其耐药性出现较快。,利福定为,Rifampin,哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与,Rifampin,相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为,Rifampin,的,1/3,时，可获得近似于或高于,Rifampin,的疗效，而且与,Rifampin,相比口服吸收好，毒性低。,Rifapentine,为,Rifampin,哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与,Rifampin,相似，但其抗结核杆菌作用比,Rifampin,强,2-10,倍。,（,1,）作用机制,利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖,(,于,)DNA,的,RNA,聚合酶,(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP),的,-,亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断,RNA,合成中的链起始,导致,RNA,合成的抑制。，利福霉素萘核,-,键合到,DDRP,蛋白的芳香氨基酸的芳核上。,DDRP,是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素,C-1,和,C-8,上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对,DDRP,的结合力，在利福霉素分子中的,C-21,和,C-23,上的氧和,DDRP,形成较强的氢键，也增加了利福霉素对,DDRP,的结合。这种结合导致了,RNA,合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，,RNA,多聚酶,-,亚单位,rpoB,基因发生突变后，利福霉素不能与,RNA,聚合酶结合，是产生耐药性的原因。,（,2,）构效关系,1.,在,Rifamycins,的,1,，,8,，,21,和,23,位应存在游离羟基。,2.,这些游离羟基在一个平面上，并且对与,DDRP,结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。,3.,Rifamycins,的,C-21,和,C-23,羟基乙酰化物无活性。,4.,大环上的双键被还原后，其活性降低。,5 .,将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与,DDRP,结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。,6.,在,C-3,上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。,利福平,Rifampin,理化性质,本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，,1-,型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。,Rifampin,分子中含,1,，,4-,萘二酚结构，其酚羟基的酸性在,pKa1.7,，而哌嗪部分的碱性,pKa7.9,。,Rifampin,在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在,C=N,处分解，成为缩合前的,3-,甲酰基利福霉素,SV,和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在,pH46.5,范围内。,体内代谢,Rifampin,体内主要代谢为,C-25,的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为,Rifampin,的,1,81,10,。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。,Rifampin,的另一个代谢物为其水解物,3-,甲酰基利福霉素,SV,。它虽然有抗菌活性，但比,Rifampin,低。,3.,其它抗结核抗生素,其它抗结核的抗生素为环丝氨酸,(,Cycloserine,),和紫霉素,(,Viomycin,),及卷曲,(,卷须,),霉素,(,Capreomycin,),。,Cycloserine,为从链霉菌,(,stretomyces,orchidaceus,),中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为,D-(+)-,异构体，它的作用机理为抑制,D-,丙氨酸消旋酶,(D-,alanine,racemase,),和,D-,丙氨酸连接酶,(D-,alanine,ligase,),，,D-,丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖的重要成分，分支杆菌能够利用天然的存在,L-,丙氨酸并且经,D-,丙氨酸消旋酶将,L-,丙氨酸转为,D-,丙氨酸，生成的,D-,丙氨酸两分子在,D-,丙氨酸连接酶作用下偶联形成,D-,丙氨酸,-D-,丙氨酸复合物，此复合物为构成分支杆菌细胞壁的肽聚糖的重要成分。,Cycloserine,是,D-,丙氨酸的刚性类似物，因此可竞争性抑制,D-,丙氨酸与,D-,丙氨酸消旋酶及,D-,丙氨酸连接酶结合，从而干扰肽聚糖的合成，,Cycloserine,耐受性的产生原因是因为,D-,丙氨酸消旋酶的超量表达。,第四节抗真菌药物,(,Antifugal,Drugs),抗真菌药物按结构分类为,作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,麦角甾醇生物合成抑制剂,-,唑类抗真菌药物,麦角甾醇生物合成抑制剂,-,烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂,不影响膜上麦角甾醇的药物。,一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖,多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。,其主要代表药物有制霉菌素,A1(Nystatin A1),、匹马霉素,(,Pimaricin,),、两性霉素,B(Amphotericin,B),、哈霉素,(,Hamycin,),和曲古霉素,(,Trichomycin,),。,两性霉素,B,Amphotericin,B,Amphotericin,B,结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。,哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，经常使用,Amphotericin,等多烯类抗生素，可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆甾醇囊亲和力的十倍。多年来临床使用的静脉注射用,Amphotericin,，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性。,二、麦角甾醇生物合成抑制剂,-,唑类抗真菌药物,唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，,咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑,(,Tioconazole,),、益康唑,(,Econazole,),、酮康唑,(,Ketoconazole,),、奥昔康唑,(,Oxiconazole,),、噻康唑,(,Tioconazole,),、硫康唑,(,Sulconazole,),。,三氮唑的代表药物有特康唑,(,Terconazole,),、氟康唑,(,Fluconazole,),和伊曲康唑,(,Itracinazole,),。,克霉唑,咪康唑,Econazole,Tioconazole,唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素,P-450,，,P-450,能催化羊毛甾醇,14,位脱,-,甲基成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇,14-,脱甲基酶，导致,14-,甲基化甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上,3,位氮原子与血红素辅基中,3,价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可以通过,1,位氧原子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定。鉴于人体内普遍存在,P-450,酶系，该类药物也可以与人体内其他的,P-450,酶系的血红蛋白辅基,Fe,原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。,结构与活性关系,1.,分子中的氮唑环,(,咪唑或三氮唑,),是必须的，咪唑环的,3,位或三氮唑的,4,位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。,2.,氮唑上的取代基必须与氮杂环的,1,位上的氮原子相连。,3.Ar,基团上取代基中苯环的,4,位取代基有一定的体积和电负性，苯环的,2,位有电负性取,代基对抗真菌活性有利。,4.R1,、,R2,上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类；,R1,、,R2,形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有,Ketoconazole,、,Itracinazole,。,该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；,R1,为醇羟基，代表性药物为,Fluconazole,，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。,5.,该类化合物的立体化学；氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在,3-,三唑基,-2-,芳基,-1-,甲基,-2-,丙醇类化合物中，,(1R,2R),立体异构与抗真菌活性有关。,氟康唑,Fluconazole,a,-(2,4-,二氟苯基,)-,a,-(1,H,-1,2,4-,三氮唑,-1-,基甲基,)-1,H,-1,2,4-,三氮唑,-1-,基乙醇,(,a,-(2,4-Difluorophenyl)-,a,-(1,H-,1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,H-,1,2,4-triazole-1-ethanol),。,Fluconazole,是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。,Fluconazole,对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用,Fluconazole,对真菌的细胞色素,P-450,有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使,14-,甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用,Fluconazole,的合成,三、麦角甾醇生物合成抑制剂,-,烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂,1981,年发现了萘替芬,(,Naftifine,),为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于,Clotrimazole,和,Econazole,，治疗白色念珠菌病效果同,Clotrimazole,。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬,(,Terbinafine,),和布替萘芬,(,Butenafine,),。,Terbinafine,与,Naftifine,相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。,Butenafine,则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透迅速，潴留时间长，,24,小时仍可保留高浓度。,四、不影响膜上麦角甾醇的药物,第五节抗病毒药物,Antiviral Agents,抗病毒药物分类：,三环胺类（金刚烷胺）,核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）,其它类（膦甲酸钠）,金刚烷胺类,Amantadine,为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入,利巴韦林,R,ibavirin,化学名为,1-,b,-D-,呋喃核糖基,-1,H,-1,，,2,，,4-,三氮唑,-3-,羧酰胺,（,1-,b,-D-ribofuranosyl-1,H,-1,2,4-triazole-3-carboxamide,）,。又称为三氮唑核苷，病毒唑（,Virazole,）,利巴韦林（,R,ibavirin,）于,1972,年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所,J.T.Witkowski,等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（,Pyrazomycin,）、间型霉素（,Formycin,）和焦土霉素（,Showdomycin,）除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄,在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的,b-D-,呋喃核糖的咪唑和,1,，,2,，,4-,三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中,R,ibavirin,对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种,RNA,和,DNA,病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin,进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、,DNA,多聚酶、流感病毒,RNA,聚合酶和,m RNA,鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒,RNA,和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。,X-,射线晶体衍射也表明，,Ribavirin,的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,Ribavirin,的构效关系,Ribavirin,的合成,齐多夫定,Zidovudine,化学名,3-,叠氮,-3-,脱氧胸腺嘧啶（,3-Azido-3-deoxythymidine,）,又名叠氮胸苷（,Azidethymidine,）缩写,AZT,，商品名：克度；立妥威（,Retrovir,）,齐多夫定（,Zidovudine,）,1964,年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。,1972,年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。,1984,年发现其对人免疫缺陷病毒（,Human,Immuno,-Deficiency Virus,，,HIV,）有抑制作用。,1987,年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（,AIDS,），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（,HIV,）感染所引起的。当,HIV,进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的,RNA,合成,DNA,，所合成的,DNA,模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。,HIV,病毒基因通过,gag,，,pol,，,env,基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组,55,位,gag,基因和,160,位,pol,基因的作用下合成。这种,gag,和,pol,的产物在一种被病毒自身编码片段（,P17,，,P24,，,P7,和,P6,）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的所有抗,HIV,药物都是与作用于这三个酶中某一个酶有关,核苷类逆转录酶抑制剂（,Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,，,NRTIs,）是合成,HIV,的,DNA,逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与,HIV,逆转录酶（,RT,）结合，抑制,RT,的作用。阻碍前病毒的合成,。,Zidovudine,在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（,AZTTP,）才能发挥