恶性肿瘤与血栓.ppt

恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓 静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。日本日本ACCPACCP资料资料 10,2008 10,2008 恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等细胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO 中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。癌症对凝血的影响pp组织因子的表达pp凝血机制通路激活pp凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）pp血小板增多pp纤维蛋白溶解减弱pp增加内皮的致血栓性pp减少生理抑制物pp下调凝血酶调节蛋白“高危高危”的定义的定义VTE VTE 危险评分危险评分 4 Points:4 Points:癌症癌症 3 (ICD codes)3 (ICD codes)曾患曾患 VTE VTE 3 (ICD codes)3 (ICD codes)易栓症易栓症 3 (FV Leiden;ACLA)3 (FV Leiden;ACLA)大手术大手术 2 (60 minutes)2 (60 minutes)卧床卧床 1 (bed rest order)1 (bed rest order)高龄高龄 4 (70 years)4 (70 years)肥胖肥胖 1 (BMI29Kg/m1 (BMI29Kg/m2 2)HRT/OC HRT/OC 1 (order entry)1 (order entry)Kuche N,et al.N Engl J Med,2005;352癌细胞有关的止血调节因子癌细胞有关的止血调节因子蛋白水解酶蛋白水解酶蛋白水解酶蛋白水解酶膜蛋白膜蛋白膜蛋白膜蛋白/细胞细胞细胞细胞膜关连物质膜关连物质膜关连物质膜关连物质 成长因子成长因子成长因子成长因子 其他其他其他其他凝固系统凝固系统凝固系统凝固系统癌细胞来源癌细胞来源癌细胞来源癌细胞来源蛋白核酸蛋白核酸蛋白核酸蛋白核酸TFTF，PARPAR黏蛋白黏蛋白黏蛋白黏蛋白纤溶系统纤溶系统纤溶系统纤溶系统T-PAT-PA，PAPA-，MMPMMP血栓烷血栓烷血栓烷血栓烷uPARuPAR血小板系统血小板系统血小板系统血小板系统可识别凋亡细可识别凋亡细可识别凋亡细可识别凋亡细胞的物质胞的物质胞的物质胞的物质 TF TF促凝蛋白促凝蛋白促凝蛋白促凝蛋白血管新生系统血管新生系统血管新生系统血管新生系统MMPMMPTFTFVEGFVEGF其他其他其他其他黏蛋白黏蛋白黏蛋白黏蛋白癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞 (炎症性细胞因子TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管内皮细胞活化TNF-,IL-1白细胞堆积PARPAR纤维蛋白网凝血酶P-selectinIL-8vWF释放PAR凝血酶和PAR活化癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL-8白细胞活化堆积补体活化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN补体、活性酸素和微循环障碍游走血管内皮细胞活化活化活性酶iNOS破坏血栓红细胞破坏血红素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表达 血管生成素产生（内皮细胞）VEGF游离 （血小板）内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF，TGFb产生FibrinogenbFGF游离（内皮细胞）PA，PAI游离（内皮细胞）ProMMP2 活化 内皮细胞的增殖 基质、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocyte/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liver)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer cellTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN日本恶性肿瘤妇产外科手术和日本恶性肿瘤妇产外科手术和日本恶性肿瘤妇产外科手术和日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（术后发生肺栓塞（术后发生肺栓塞（术后发生肺栓塞（PE)PE)PE)PE)的频率的频率的频率的频率（日本20002004.4）病例数病例数病例数病例数 （NN）发生病例数发生病例数发生病例数发生病例数 (N)(N)频度频度频度频度 （%）子宫体癌子宫体癌子宫体癌子宫体癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌食道癌食道癌食道癌食道癌肺癌肺癌肺癌肺癌直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌胃癌胃癌胃癌胃癌大肠癌大肠癌大肠癌大肠癌 1,4211,421 78 78 745745 102102 305 305 1,251 1,251 1,2431,243 6868 3 3 2424 3 3 5 5 1616 6 6 4.79 4.79 3.853.85 3.223.22 2.942.94 1.64 1.64 1.28 1.28 0.48 0.48 最高最高最高最高 高高高高 高高高高 高高高高 中中中中 中中中中 中中中中消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）文献循证（文献循证（文献循证（文献循证（%）循证（循证（循证（循证（%）子宫体癌子宫体癌子宫体癌子宫体癌 食道癌食道癌食道癌食道癌 胃癌胃癌胃癌胃癌 4.62 4.62 3.223.22 1.111.11 6.2 6.2 0.160.16 胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌 直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌 肝囊癌肝囊癌肝囊癌肝囊癌 肝脏癌肝脏癌肝脏癌肝脏癌 3.853.85 0.570.57 1.551.55 5.85.8 1.631.63 2.782.78 2.52.5 0.910.91 合计合计合计合计 1.501.50 1.531.53消化系统癌消化系统癌V VTETE主要病因主要病因血流滞留血流滞留血流滞留血流滞留 长期卧床（术后、再发时）长期卧床（术后、再发时）长期卧床（术后、再发时）长期卧床（术后、再发时）腹水所致血管压迫腹水所致血管压迫腹水所致血管压迫腹水所致血管压迫血管内皮细胞障血管内皮细胞障血管内皮细胞障血管内皮细胞障碍碍碍碍 抗癌剂治疗、放射线治疗抗癌剂治疗、放射线治疗抗癌剂治疗、放射线治疗抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂血管新生抑制剂血管新生抑制剂血管新生抑制剂 手术、廓清操作手术、廓清操作手术、廓清操作手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下凝凝凝凝血系统亢进血系统亢进血系统亢进血系统亢进 术后的高凝状态术后的高凝状态术后的高凝状态术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活癌细胞使血小板的激活癌细胞使血小板的激活癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant(tissue factor Tumor procoagulant(tissue factor 等）等）等）等）细胞因子（细胞因子（细胞因子（细胞因子（-1-1，TNFTNF，VEGFVEGF）各种恶性肿瘤患者各种恶性肿瘤患者VTEVTE比例比例 患者特点患者特点患者特点患者特点 危险评分危险评分危险评分危险评分子宫体癌子宫体癌子宫体癌子宫体癌 卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌 胃癌胃癌胃癌胃癌 胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 2 2肺淋巴瘤肺淋巴瘤肺淋巴瘤肺淋巴瘤 1 1睾丸癌睾丸癌睾丸癌睾丸癌 1 1血小板计数血小板计数血小板计数血小板计数 35010350109 9/L /L 1 1血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白100g/L 111011109 9/L /L 1 1体重指数体重指数体重指数体重指数 35Kg/m35Kg/m2 2 1 1Adapted from Khorana,et al.Blood 2008,111:4902-4907急性静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓(DVT)肺 栓 塞 (PE)VTE治疗指南（AHS 2008年12月）起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。低分子量肝素未级分肝素磺达肝癸钠（安卓）抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在60多年前便已引入。肝素为快速起效的肠外抗凝药，而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药。然而，基于这两种药物的局限性，需要抗凝患者的数目大且不断增长，以及凝血系统生物化学的进展，都促使药品工业不断努力开发新的药物。新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素、磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂。新的抗凝血药的药代动力学特性新的抗凝血药的药代动力学特性 药药 物物 代代 谢谢 半衰期半衰期 剂剂 量量 监监 测测 阿加曲班阿加曲班 100%肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定比伐卢定 75%蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠磺达肝癸钠 100%肾肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 最常见的血栓及其诊断的实验室研究最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血血 栓栓 实实 验验一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a）酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA）使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法二线检查*纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括预测因素预测因素 预后预后 成人文献成人文献 儿童文献儿童文献 急起病后36月D二聚体升高 VTE复发，PTS 56-58 5缩略词：VTE，静脉血栓栓塞；PTS，血栓综合征；内在抗凝缺陷 VTE复发 20-23 63纯合子莱顿因子 VTE复发 32，37 63纯合子凝血酶原G20210A VTE复发 凝血酶原G20210A VTE复发 64因子升高 VTE复发，PTS 44 5高半胱氨酸症 VTE复发 48 抗磷脂抗体综合征 VTE复发 50-53 66，69，70各种血栓形成倾向 VTE复发 35，54，55 63 急性D二聚体升高 VTE复发，PTS 5 癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。妇科领域静脉血栓症预防指南妇科领域静脉血栓症预防指南 妇产科领域妇产科领域妇产科领域妇产科领域 预防法预防法预防法预防法低危险度低危险度低危险度低危险度3030分以内的小手术分以内的小手术分以内的小手术分以内的小手术早期离床、积极活动早期离床、积极活动早期离床、积极活动早期离床、积极活动中危险度中危险度中危险度中危险度激素疗法中患者良性疾患手术激素疗法中患者良性疾患手术激素疗法中患者良性疾患手术激素疗法中患者良性疾患手术（开腹，腹腔镜）（开腹，腹腔镜）（开腹，腹腔镜）（开腹，腹腔镜）弹力袜（弹力袜（弹力袜（弹力袜（ES)ES)间歇性空气压迫法间歇性空气压迫法间歇性空气压迫法间歇性空气压迫法 （IPCIPC）高危险度高危险度高危险度高危险度骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血栓塞栓症或者既往有血栓性因栓塞栓症或者既往有血栓性因栓塞栓症或者既往有血栓性因栓塞栓症或者既往有血栓性因素的良性疾患手术素的良性疾患手术素的良性疾患手术素的良性疾患手术肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素 （LDH)LDH)最高危险度最高危险度最高危险度最高危险度静脉血栓栓塞症血栓性因素的静脉血栓栓塞症血栓性因素的静脉血栓栓塞症血栓性因素的静脉血栓栓塞症血栓性因素的恶性肿瘤手术恶性肿瘤手术恶性肿瘤手术恶性肿瘤手术IPC+LDHIPC+LDH或或或或ES+LDHES+LDH关于日本症状性肺塞栓症关于日本症状性肺塞栓症关于日本症状性肺塞栓症关于日本症状性肺塞栓症 致死性肺塞栓症的频度致死性肺塞栓症的频度致死性肺塞栓症的频度致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）（未预防治疗）（未预防治疗）（未预防治疗）症状性肺塞栓症症状性肺塞栓症症状性肺塞栓症症状性肺塞栓症 （%）致死性肺塞栓症致死性肺塞栓症致死性肺塞栓症致死性肺塞栓症 （%）妇产科领域妇产科领域妇产科领域妇产科领域胸部外科领域胸部外科领域胸部外科领域胸部外科领域腹部外科领域腹部外科领域腹部外科领域腹部外科领域胸胸胸胸 腹部外科领域腹部外科领域腹部外科领域腹部外科领域 3.723.72 1.15 1.15 0.32 0.32 0.18 0.18 1.11.1 0.34 0.34 0.03 0.03 0.07 0.07肝脏肝脏乳房乳房 甲状腺甲状腺 血液肿瘤血液肿瘤 脑脑 肺肺 子宫子宫 消化管消化管 卵巢卵巢 肾脏肾脏 前列腺前列腺 胆囊胆囊 膀胱膀胱 肾上腺肾上腺95%confidence interval PE的频度（的频度（%）恶性肿瘤恶性肿瘤PE合并频度合并频度024680.773.035.39恶性肿瘤化疗后预防VTE指南脑、脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少（50109/L）血小板功能低下近期大手术（有出血可能）凝血障碍硬膜外麻醉NOYES肝素 5000IU SC 3次/日低分子肝素 5000IU SC/日IPC ES术后、化疗后VTE初次治疗指南术后出血脑出血血小板（2-3倍低分子肝素 4000IU/日 一日二次 皮下预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南低危险度低危险度 早期活动早期活动 早期离床早期离床 中危险度中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC 高危险度高危险度极高危险度极高危险度IPC、LDH or LMWH IPC or LDHLMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH治疗DVT的新抗凝药物凝血酶抑制剂非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药 DabigatranXa抑制剂 非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008.10 谢谢 谢！谢！