抗生素类专题知识讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抗生素类专题知识讲座,抗生素类专题知识讲座,第1页,抗生素类药品特点与质量分析方法。,-,内酰胺类抗生素：,青霉素类和头孢菌素类。,氨基糖苷类抗生素：,链霉素、巴龙霉素和庆大霉素。,基础内容,抗生素类专题知识讲座,第2页,四环素类抗生素,：四环素、金霉素、土霉素、多西四环素。,上述各类药品化学结构与性质、判别试验和含量测定。抗生素类药品质量考查研究。,基础内容,抗生素类专题知识讲座,第3页,掌握,：,-,内酰胺类抗生素在不一样条件下水解产物。,熟悉,:,氨基糖苷类抗生素结构特点和判别试验方法。,了解,:,氨基糖苷类和四环素类抗生素特殊杂质及其检验法；青霉素族抗生素中高分子杂质基础结构与质量控制方法。,基 本 要 求,抗生素类专题知识讲座,第4页,第一节概述,Section 1 Introduction,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第5页,一、抗生素类药品特点,概述,1.,定义：,抗生素是细菌、放线菌和真菌等微生物代谢产物，在低微浓度下对一些生物生命活动由特异抑制或杀灭作用化学物质总称。,抗生素类专题知识讲座,第6页,一、抗生素类药品特点,多数系由生物合成(微生物发酵),少数由化学合成,(,或半合成,),概述,抗生素类药品起源,抗生素类专题知识讲座,第7页,与化学合成药相比，化学组成复杂,详细表现为：,1.,化学纯度较低,2.,活性组分易发生变异,3.,稳定性差,同系物,庆大霉素,C,1,C,2,C,1a,异构体,巴龙霉素,降解物,-,四环素,脱水,-,差向,菌株改变,发酵条件改变,青霉素,-,内酰胺环,概述,抗生素类专题知识讲座,第8页,二、抗生素类药品质量分析,(,一,),判别试验,化学法,官能团,(,显色,),反应,光谱法,IR,UV,色谱法,TLC,HPLC,生物学法 应用少,理化方法,物理法,概述,抗生素类专题知识讲座,第9页,1.,影响产品稳定性杂质,水分,2.,常规杂质,相关物质,炽灼残渣,3.,临床安全性,热原,(,细菌内毒素,),4.,其它,庆大霉素,C,组分,-,内酰胺类聚合物,(,二,),检验,概述,抗生素类专题知识讲座,第10页,(,三,),定量测定,化学法,滴定法,*,光谱法,UV,色谱法,HPLC*,1.,效价测定,微生物检定法*,(,生物学法,),2.,含量测定,(,理化方法,),物理法,概述,抗生素类专题知识讲座,第11页,1.,微生物检定法,效价测定,基础方法,以抑制微生物生长能力作为衡量标准,灵敏度高,样品用量小,测定原理与临床要求一致,确定医疗价值,适用范围广,原料药,(,纯度高,),或制剂,(,纯度低,);,老药或新药,;,单组分或混合物,(,测定总效价,),概述,抗生素类专题知识讲座,第12页,缺 点,操作步骤多,测定误差大,测定周期长,概述,微生物检定法,效价测定,抗生素类专题知识讲座,第13页,优点,操作简单、省时,方法专属、准确,依据化学结构,理化特征,缺点,确定总量，不一定能代表总效价,要求,:,测定结果与生物效价一致,2.,理化测定法,含量测定,概述,抗生素类专题知识讲座,第14页,效价,:,每,ml,或,mg,中含有某种抗生素有效成份多少,.,用单位,(u),或微克,(,g,),表示,.,活性以,效价,单位表示。,如,:,1mg,青霉素钠,=1670u,1mg,庆大霉素,=590u,3.,抗生素活性表示方法,概述,抗生素类专题知识讲座,第15页,-内酰胺类:青霉素族、头孢菌素族,氨基糖苷类:链霉素、庆大霉素,四环素类:四环素、金霉素、土霉素,大环内酯类,:,红霉素、阿奇霉素,多烯大环类,:,制菌霉素、两性霉素,B,多肽类,:,多黏菌素、放线菌素,苯烃胺类,:,氯霉素,蒽环类,:,阿霉素、紫红霉素,三、抗生素类药品分类,概述,抗生素类专题知识讲座,第16页,第二节,-内酰胺类抗生素分析,Section 2 The Analysis of,-lactam Antibiotics,抗生素类专题知识讲座,第17页,1928,年,Fleming,（英国细菌学家）发觉青霉素,。,抗生素类专题知识讲座,第18页,1935,年，英国病理学家弗洛里和侨居英国德国生物化学家钱恩合作，重新研究青霉素性质、化学结构，分离和纯化青霉素，处理了青霉素提纯问题；,1940,年应用于临床,。,抗生素类专题知识讲座,第19页,一、化学结构与性质,侧链:,RCO-,青霉素族,1.,化学结构,-内酰胺类,抗生素类专题知识讲座,第20页,青霉素类,:,母核,:,由,-,内酰胺环和氢化噻唑环,组成双杂环。,6-APA,6-Aminopenicillanic Acid,侧链,:RCO-,抗生素类专题知识讲座,第21页,苄青霉素,(,青霉素,G),R,C,H,2,抗生素类专题知识讲座,第22页,氨苄青霉素,R,N,H,2,C,H,抗生素类专题知识讲座,第23页,阿莫西林（羟氨苄青霉素）,R,抗生素类专题知识讲座,第24页,普鲁卡因青霉素,抗生素类专题知识讲座,第25页,头孢菌素类结构,母核,:,-,内酰胺环和二氢噻嗪环组成,双杂环。（,7-ACA,）,7-Aminocephalospoanic Acid,侧链,RCO-,抗生素类专题知识讲座,第26页,头孢氨苄,N,O,N,H,S,C,H,3,C,O,O,H,O,C,抗生素类专题知识讲座,第27页,头孢拉定,C,O,N,O,N,H,S,C,H,3,C,O,O,H,抗生素类专题知识讲座,第28页,头孢羟氨苄,N,O,N,H,S,C,H,3,C,O,O,H,O,C,抗生素类专题知识讲座,第29页,(1),游离羧基,强酸性,(pKa=,2.5,2.8),与碱成盐：青霉素钠、普鲁卡因青霉素,-内酰胺类,2.,理化性质,抗生素类专题知识讲座,第30页,Na,K,如：青霉素,G,钠、青霉素,G,钾等,与有机碱,(,普鲁卡因,),成盐,难溶于水,抗生素类专题知识讲座,第31页,(2),手性碳原子,旋光性,3个,2个,-内酰胺类,如,5%,头孢唑啉钠溶液,18,24,抗生素类专题知识讲座,第32页,(3),紫外吸收特征,青霉素母,核无,UV,弱酸性,水解,青霉烯酸有,UV,侧链有,UV,-内酰胺类,抗生素类专题知识讲座,第33页,头孢菌素类分子中有共轭体系,（,O,C,C,C,）,在,260nm,处有最大吸收。,抗生素类专题知识讲座,第34页,(4),-,内酰胺环不稳定性,干燥、纯净青霉素类抗生素稳定，其水溶液很不稳定,.,不稳定个别是,-,内酰胺环,-,内酰胺环在,酸、碱、青霉素酶、一些金属离子作用,下，可使,-,内酰胺环开环或发生分子重排，而失去抗菌作用。,抗生素类专题知识讲座,第35页,抗生素类专题知识讲座,第36页,抗生素类专题知识讲座,第37页,小结,青霉素降解反应,青霉素,青霉噻唑酸,H,2,O/OH,青霉素酶,青霉二酸,pH2,or H,+,青霉噻唑酰基羟胺酸,NH,2,OH,青霉烯酸,pH4,青霉胺,CO,2,青霉醛,or H,+,脱羧青霉噻唑酸,or H,+,or HgCl,2,H,+,-CO,2,抗生素类专题知识讲座,第38页,二、判别试验,TLC R,f,HPLC t,R,-内酰胺类,(,一,),色谱法,UV ,max,或,A,max,IR,(,二,),光谱法,头孢氨苄,max=262nm,抗生素类专题知识讲座,第39页,-,内酰胺环,酰胺,抗生素类专题知识讲座,第40页,1,.,羟肟酸铁反应,-内酰胺类,(,三,),呈色反应,抗生素类专题知识讲座,第41页,（红、棕、褐）,S,O,N,C,H,N,H,O,H,N,S,C,H,N,H,O,F,e,3,+,3,O,H,+,Fe,3+,/3,抗生素类专题知识讲座,第42页,茚三酮反应,(,取代基,-,氨基酸结构,),-内酰胺类,2,.,类似肽键反应,-,氨基或伯胺,抗生素类专题知识讲座,第43页,双缩脲反应,-,内酰胺类,（开环分解）,似肽键,抗生素类专题知识讲座,第44页,3.,与重氮苯磺酸反应,（偶合）,酚羟基,如：头孢羟氨苄,头孢哌酮,抗生素类专题知识讲座,第45页,-内酰胺类,4,、,青霉素各种盐判别,焰色,鲜黄色,+,醋酸氧铀锌,黄,Na,+,焰色,紫色,+0.1%,四苯硼钠,+Ac,白,K,+,抗生素类专题知识讲座,第46页,第三节,氨基糖苷类,抗生素分析,Section 3 The Analysis of Aminoglycoside Antibiotics,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第47页,抗生素类专题知识讲座,第48页,抗生素类专题知识讲座,第49页,一、化学结构与性质,(,一,),化学结构,氨基糖苷,类,链,霉,胍,N-,甲基,-L-,葡萄糖胺,链,霉,糖,链,霉双,糖,胺,链霉素,抗生素类专题知识讲座,第50页,氨基糖苷,类,庆大霉素,绛红糖胺,三个结构类似庆大霉素,C,1,C,2,C,1a,组成混合物,C,1,R,1,=R,2,=CH,3,;C,2,R,1,=CH,3,R,2,=H;,C,1a,R,1,=R,2,=H,脱氧链霉胺,加洛糖胺,抗生素类专题知识讲座,第51页,1.,氨基糖,氨基环醇,碱性,链霉素,2,个胍基,1,个氨基,庆大霉素,5,个氨基,可与矿酸或有机酸成盐,(,临床使用硫酸盐,),2.,氨基糖,氨基环醇,旋光性,(,二,),性质,氨基糖苷,类,抗生素类专题知识讲座,第52页,3.,苷键,水解,(,不稳定性,),链霉素、巴龙霉素、新霉素等,(,双糖胺,),苷元与双糖胺之间苷键在酸性或碱性条件下可水解变为苷元与双糖胺,如,链霉素,链霉胍和链霉双糖胺,氨基糖苷,类,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第53页,4.UV,吸收,链霉素链霉胍在,230nm,有,UV,吸收,庆大霉素、奈替米星等无,UV,吸收,氨基糖苷,类,抗生素类专题知识讲座,第54页,二、判别试验,(,一,),共同反应,(,类别试验,),1.,茚三酮反应,氨基糖苷,类,氨基糖苷结构,具羟基胺类和,-,氨基酸性质,可与茚三酮缩合成蓝紫色缩合物。,抗生素类专题知识讲座,第55页,2.,Molisch,试验,氨基糖苷,类,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第56页,3.N-,甲基葡萄糖胺反应,:,水解产物,N-,甲基葡萄糖胺特有反应,（,Elson-Morgan,反应）,吡咯,衍生物,Ehrlich,试剂,抗生素类专题知识讲座,第57页,(,二,),链霉素特征反应,1.,麦芽酚,(Maltol),反应,氨基糖苷,类,链霉素在碱性溶液中，链酶糖经分子重排，消除,N,甲基葡萄糖胺及链酶胍，生成麦芽酚，麦芽酚可与铁离子在微酸性溶液中形成紫红色配位化合物。,抗生素类专题知识讲座,第58页,(,二,),链霉素特征反应,氨基糖苷,类,抗生素类专题知识讲座,第59页,2.,坂口,(Sakaguchi),反应,本品水溶液，加氢氧化钠试液，水解为链酶胍，与,8,羟基喹啉作用，再加次溴酸钠试液，生成橙红色化合物。,氨基糖苷,类,(,二,),链霉素特征反应,抗生素类专题知识讲座,第60页,第四节,四环素类,抗生素分析,Section 4The Analysis of Tetracycline Antibiotics,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第61页,包装精美“梅花,K,”,产品和广告,抗生素类专题知识讲座,第62页,一、化学结构与性质,(,一,),化学结构,四环素,类,四骈苯或萘骈萘衍生物,氢化骈四苯环,1,2,4,3,5,6,5a,7,8,9,10,11,12,抗生素类专题知识讲座,第63页,四个取代基,R,R,1,R,2,R,3,四环素,(TC),H,OH,CH,3,H,金霉素,(CTC),Cl,OH,CH,3,H,土霉素,(OTC),H,OH,CH,3,OH,多西环素,H,H,CH,3,OH,抗生素类专题知识讲座,第64页,A,环,B,环,C,环,D,环,二甲氨基,N(CH,3,),2,酚羟基,酰胺基,CONH,2,酮基与烯醇共共轭,酮基与烯醇基共轭,双键系统,双键系统,抗生素类专题知识讲座,第65页,二、性质,1,、呈两性：,弱酸性,酚羟基、烯醇型羟基,弱碱性,二甲胺基,所以遇酸或碱均可成盐,A,B,C,D,抗生素类专题知识讲座,第66页,2,、,吸湿性：,含结晶水,四环素,：,6,个结晶水占,19.6%,土霉素,：,2,个结晶水占,7.5%,加热时可失去结晶水,当含水量,低于,19.6%,四环素和低于,7.5%,土霉素,置于空气中要吸收水分。,抗生素类专题知识讲座,第67页,3,溶解度：,游离体在水中溶解度很小，溶解度与,pH,相关。,pH4.57.2,难溶于水,pH,低于,4,或高于,8,时,能够得到高浓度水溶液,.,含多个手性碳,定性、定量,4.,旋光性,抗生素类专题知识讲座,第68页,5,UV,荧光反应：,四环素类在紫外灯下产生荧光，其降解产物也含有荧光，可供判别。,UV,绿色荧光,H,+,UV,抗生素类专题知识讲座,第69页,6,对氧化剂不稳定：,对各种氧化剂都不稳定，且碱性水溶液尤其易氧化，颜色很快变深形成色素，干燥品较稳定，但贮存时遇光可使颜色变深（因空气氧化）。,抗生素类专题知识讲座,第70页,1),差向异构化反应，,ETC,弱酸性,（,pH2.06.0,）,溶液中,，,A,环上手性,C4,构型改变，发生差向异构化，形成差向四环素。,抗生素类专题知识讲座,第71页,差向化速度影响原因,：,pH9,时，差向化速度很小。高价无机酸或有机酸根存在或阴离子浓度增加，差向化速度增大。,抗生素类专题知识讲座,第72页,抗生素类专题知识讲座,第73页,四环素和金霉素很易差向异构化，形成,4-,差向四环素、,4-,差向金霉素，他们抗菌性极弱或完全消失。,抗生素类专题知识讲座,第74页,差向四环素,pH2.06.0,抗生素类专题知识讲座,第75页,土霉素、多西环素,因为,C5,上羟基和二甲胺基形成氢键，不易发生差向异构化。,抗生素类专题知识讲座,第76页,（土霉素不易差向异构化）,抗生素类专题知识讲座,第77页,2,）,.,酸性下降解反应，,ATC,（脱水四环素类）,在酸性（,pH2,）时，,C,环上,C6,上羟基易脱落与,C5a,上氢生成水，在,C6-C5a,间形成双键。经重排使,C,环芳构化，生成脱水四环素类,脱水四环素类亦可形成差向脱水四环素类,抗生素类专题知识讲座,第78页,四环素、土霉素和金霉素可发生脱水；,多西环素（,C6,无,OH,）。,脱水四环素,抗生素类专题知识讲座,第79页,3,）,.,碱性下降解反应,:,(,异四环素类,),在碱性下，,C,环打开，生成无活性含有内酯结构异四环素；若强碱性下加热，可定量地转化为异四环素，后者含有强烈荧光，可荧光法测定。,多西环素,不发生反应，因,C6,无,OH,。,抗生素类专题知识讲座,第80页,抗生素类专题知识讲座,第81页,7.,与金属离子络合：,能与许多金属离子（锆,Zr,4+,铀,U,6+,锌,Zn,2+,铜,Cu,2+,铝,Al,3+,镁,Mg,2+,，铈,Ce,4+,钴,Co,2+,）形成有色络合物。,抗生素类专题知识讲座,第82页,与,FeCl,3,反应,：,四环素类酚羟基,+FeCl,3,红棕色（四环素）,深褐色（金霉素）,橙褐色（土霉素）,抗生素类专题知识讲座,第83页,8.,与浓硫酸反应,：,四环素类,+,浓,H,2,SO,4,深紫色（四环素）,蓝色,快速转变为绿（金霉素）,朱红色（土霉素）,抗生素类专题知识讲座,第84页,杂质起源,异构体及降解产物,(ETC,、,ATC,、,EATC),检验方法,HPLC,四环素,类,三、特殊杂质检验,(,一,),相关物质,降解产物及异构杂质,会造成药品质量下降。可引发恶心、呕吐、糖尿、蛋白尿及酸中毒，称为,Fanconi,症侯群。,抗生素类专题知识讲座,第85页,杂质起源,主要碱性下降解、氧化生成有色产物,检验方法,2025;0.8%NaOH,溶液,10mg/ml;L=4cm;A,530nm,0.12(5min),四环素,类,(,二,),杂质吸光度,(,三,),残留有机溶剂,抗生素类专题知识讲座,第86页,四、含量测定,UV,固体制剂溶出度,HPLC,原料、制剂含量,四环素,类,抗生素类药品分析,抗生素类专题知识讲座,第87页,掌握,：,-,内酰胺类抗生素在不一样条件下水解产物。,熟悉,氨基糖苷类抗生素结构特点和判别试验方法。,了解,氨基糖苷类和四环素类抗生素特殊杂质及其检验法；青霉素族抗生素中高分子杂质基础结构与质量控制方法。,基础要求,抗生素类专题知识讲座,第88页,1,以下哪个药品会发生羟肟酸 铁反应,A.,青霉素,B.,庆大霉素,C.,红霉素,D.,链霉素,E.,维生素,C,抗生素类专题知识讲座,第89页,2,中国药典测定头孢菌素类药品含量时，多数采取方法是,A.,微生物法,B.,碘量法,C.,汞量法,D.,正相高效液相色谱法,E.,反相高效液相色谱法,抗生素类专题知识讲座,第90页,3,属于,-,内酰胺类抗生素药品有,A.,青霉素,B.,红霉素,C.,头孢菌素,D.,庆大霉素,E.,四环素,抗生素类专题知识讲座,第91页,4,能和茚三酮发生呈色反应物质有,A,链霉素,B,庆大霉素,C,土霉素,D,氨基酸,E,苯巴比妥,抗生素类专题知识讲座,第92页,5,能发生重氮化一偶合反应抗 生素类药品是,A.,青霉素,B.,庆大霉素,C.,苄星青霉素,D.,盐酸四环素,E.,普鲁卡因青霉素,抗生素类专题知识讲座,第93页,6,：以下反应可适用药品,A.,青霉素,B.,链霉素,C.,二者均能,D.,二者均不能,1,）,Kober,反应,2).,羟肟酸铁反应,3).,坂口反应,4).N,甲基葡萄糖胺反应,5,）,.,在酸性溶液中水解,D,A,B,B,C,抗生素类专题知识讲座,第94页,7,：能够判别药品是,A.,链霉素,B.,庆大霉素,C.,二者均可,D.,二者均不可,1,）,.,用,Kober,反应,2,）,.,用坂口反应,3,）,.,用麦芽酚反应,4,）,.,用三氯化铁反应,5,）,.,用茚三酮反应,D,A,A,D,C,抗生素类专题知识讲座,第95页,