GMP知识培训讲义厂房.doc

GMP知识培训讲义厂房

GMP知识培训资料
（厂房、设施、设备）

江苏三联生物工程有限公司
2014.07

厂房、设施及设备
第一节 厂房、设施的基本要求
1 厂址选择
医疗器械生产企业的厂房及其他工业厂房的区别在于：一些医疗器械在生产过程中要求具有一定洁净度级别的生产环境，及药品、保健品生产厂房有相似的方面。为了有效地控制洁净厂房的净化空调系统的新风中的含尘量、含菌量和有害物质含量。因此，医疗器械生产企业的选址应选择在大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少和周围环境无严重污染源的地方。如农村、城市远郊等。应尽量避开有严重污染的工业区，远离铁路、码头、机场和交通要道等。
1 总平面布置
2.1 厂区内合理的总体布置
2.1.1 在厂址确定以后，合理地进行厂区内的总体布置和妥然处理洁净厂房及非
洁净厂房、洁净厂房及各种可能的污染源之间的相对位置。厂房应合理布局，厂房及设施不应对原料或产品造成污染或潜在污染，同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得相互干扰。其原则是：行政区、生活区、生产区、辅助区分开，生产、研发、检验等区域应相互分开，不得互相妨碍。有洁净级别的体外诊断试剂生产区在工厂最大风向的上风侧，无洁净要求的医疗器械生产区在有洁净要求的医疗器械生产区的下风侧，辅助车间在厂区的最下风侧。

仓贮区

↓ ↑
道
通
流
人

无洁净要求医疗器械
生产厂房
←物流通道
→
←物流通道
→

医疗器械研发
及试验区、QC

有洁净要求医疗器械
生产厂房
←人流通道
→

生活区

行政办公区
2.1.2 厂区、车间人流、物流要分开，走向合理。
2.1.3 为了减少厂区内部污染，厂区的道路应硬化，努力减少甚至不得有裸土地
面，厂区所有裸土地面应通过绿化来处理，绿化植物应选用不产生花粉、花絮、绒毛的植物。一般采用草坪和不开花的灌木来进行绿化。
2.1.4 洁净厂房通常分为洁净区（室）、洁净室辅助用房、动力房、办公管理用房等功能间。
2.1.5 厂房应有适宜的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存产品的质量以及相关设备不会受到影响。
2.1.6 厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫和其它小动物进入的措施。
2.1.7 人物流分开，应采取适当措施，防止未经批准的人员进入。
2.1.8 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的图纸。
3 洁净厂房的平面布置
3.1 洁净厂房平面布置的要求
3.1.1 应明确规定产品生产工艺的空气洁净度等级的要求，通常是按工艺流程进行布置，使达到人、物流短捷，设备布置紧凑，符合消防安全、卫生的规定。
3.1.2 洁净区内只布置产品生产所必要的工艺设备及有空气洁净度级别的工序和工作室，没有空气洁净度级别的工序、设备、工作室及公用动力设施均应设置在非洁净区内。
3.1.3 为减少污染，空气洁净度级别高的工序应布置在上风侧，易产生污染的设备应布置在靠近回风口或下风侧。
3.1.4 平面布置时要考虑便于设备的维修保养。
3.1.5 根据生产医疗器械的品种，压差要求要布置合理，有粉尘或有有毒有害气体产生的房间要保持相对负压。
3.1.6 多产品共用的洁净区要评估可行性，并有评估报告。
3.1.7 洁净区内表面要光滑、平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、避免积尘，便于清洁。
3.1.8 各种管道、照明设施、和其他公用设施的设计、安装应避免不易清洁的部位，维护应尽可能在生产区外部。
3.1.9 体外诊断试剂包装的厂房应合理设计和布局，在同一区域内有数条包装线的要有隔离措施。
3.1.10 生产区内的中间控制操作不得给医疗器械产品带来质量风险。
4 洁净厂房的洁净等级及标准
洁净度级别分类及标准见下表：

洁净度级别
悬浮粒子最大允许量/立方米
静态
动态
≥0.5ｕm
≥5ｕm
≥0.5ｕm
≥5ｕm
A级
3 520
20
3 520
20
B级
3 520
29
352 000
2 900
C级
352 000
2 900
3520 000
29 000
D级
3520 000
29 000
不作规定
不作规定

洁净区微生物检测动态标准见下表：

洁净度级别
浮游菌
沉降菌
表面微生物
Cfu/m3
Cfu/4小时
接触碟（65mm）
5指手套
Cfu/碟
Cfu/手套
A级
＜1
＜1
＜1
＜1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
-
D级
200
100
50
-
洁净厂房温、湿度要求：温度：18～26℃ 湿度45%～65%
洁净厂房压差要求：对外部环境 ≥10Pa 相对负压：≥5Pa
洁净厂房空气流动方式：层流（A级）、乱流（B、C、D级）。
洁净厂房空气流速：0.36—0.54m∕S（指导值）。
4 仓储要求
4.1 仓储区要及生产规模相适应，要清洁、干燥和通风，应有足够的空间，应设立待验区、合格品区、不合格品区，退货区，并有有效隔离措施；原料、辅料、包装材料、半成品、成品等各个区域必须划分清楚，所有物料的名称、批号、有效期和检验状态标识必须明确，台帐应当清晰明确，做到帐、卡、物一致。
4.2 仓库应有温、湿度监测仪表及照明、通风，控制温、湿度的设施；
4.3 对温、湿度有特殊要求的物料及危险品应有符合条件的专库；
4.4 仓库要设置收货区及领料区，应有外包清洁区，货物不得露天存放；
4.5 仓库应设置取样室，其空气洁净度级别应及生产要求一致；
4.6 毒性物料、高活性物料或产品、标签应分别设立专库（柜）。需低温保存的物料应设符合产能要求的冷藏库（柜），并定期监测设备运行状况、记录储藏温度。
4.7 仓库应设有防昆虫、其它动物及异物进入的措施，还应有防火、防盗、防水淹的措施，接受、发放、发运区域应能保护物料、产品免受外界天气的影响；
4.8 仓库应设置垫仓板或货架，贮存物料不得直接接触地面。
5 QC实验室
QC实验室应设置理化检验室、仪器室、微生物检测室、留样室、稳定性试验室、称量室、实验动物房（如有）、生物检定室、办公室和更衣室等。
5.1 理化检验室应有毒气柜及检验用设施；
5.2 仪器室应布局合理，具有干燥、防潮、防震、防静电及调温等有效措施；
5.3 微生物检测室应有准备间、缓冲室、微生物检测室、阳性对照室、无菌室或超净工作台等；
5.4 留样观察室宜保持适宜的温湿度、干燥、干净，有足够的留样柜并有温、湿度计；
5.5 各类实验室不得及医疗器械生产相互干扰，及医疗器械的生产相适应；
5.6 微生物检测室、生物检定室应分开设置；
5.7 实验动物房应按国家有关规定的要求进行设计、建造。
6 公用工程
6.1 锅炉房、变电所、污水处理站、消防设施应符合国家规定并验收合格；
6.2 厂房内外固定管线应有表明内容物及流向的醒目标志；
6.3 给排水
6.3.1 洁净厂房内的给排水管道应安装在技术夹层或埋设在地下，引入洁净室内的支管宜暗敷；
6.3.2 给水系统应根据生产需要分别设计直流、循环或重复利用；
6.3.3 饮用水管、冷却循环水管和回水管宜用镀锌钢管，配件也用相应材料；
6.3.4 排水系统根据废水性质采用废水处理或综合利用措施；
6.3.5 厂区下水道应通畅；
6.3.6 一般厂房排水宜使用普通地漏，洁净级别为A、B级禁止使用地漏，其它洁净区内可使用卫生地漏，布局合理，易于清洁并有空气阻断功能；
6.3.7 生产厂房内应采用不易积存污染、易于清洁的卫生器具、管架及附件。
6.4 电气照明
6.4.1 主要工作室照明值宜为300Lx，照明均匀度为0.7；
6.4.2 照明灯具应选用吸顶式，接缝要密封；
6.4.3 洁净区应设置应急照明器具及通讯设施；
6.4.4 洁净区应设置报警装置；
6.4.5 洁净区配电设备、管线应暗装，管口密封，电源插座采用嵌入式，各类电气装置应可靠接地。
第二节 设备的基本要求
1 GMP对设备的选择原则
1.1 设备的设计和选型要及生产规模及批生产量相适应，主要设备的生产能力要及水、电、气、冷等公用工程系统相配套；
1.2 设备的结构简单、易于拆装。设备表面光滑、易清洁，及物料直接接触的设备表面应光洁、平整、耐腐蚀、易清洗、易消毒；
1.3 设备最好采用在线清洗的方式进行清洗；
1.4 及体外诊断试剂直接接触的设备表面均应不及体外诊断试剂发生化学反应、不吸附体外诊断试剂、不释放微粒的材料；
1.5 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对体外诊断试剂或容器造成污染，关键设备尽可能不用或少用润滑剂；
1.6 灭菌设备应及生产要求相适应；
1.7 工艺用水等输送管道的连接，采用内外都比较光洁的管道，自动焊接，阀门尽可能选用隔膜阀，不得选用球阀；
1.8 保温层应用不锈钢等材料紧密包裹，不外露；
1.9 选取设备时尽可能选用自动化程度高的设备，以降低偏差和污染；
1.10 输送管道应易于清洗、消毒或灭菌，防止滞留；
1.11 生产设备的设计必须易于验证，应有专门的验证接口，仪表应易于拆装校验。
2 设备的防尘和防污染措施
2.1 对生产过程中发尘量大的设备，宜加设吸尘和拣除异物的装置；
2.3 及体外诊断试剂直接接触的干燥空气、压缩空气、隋性气体等应设置净化装置，经净化处理后，应符合规定的洁净度要求；
2.4 设备的保温层必须平整、光洁，不得有颗粒物脱落，表面不得用石棉水泥抹面，宜采用金属外壳保护；
2.5 干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。
3 设备布局及安装要求
3.1 设备应按工艺流程合理布局，是物料按同一方向流动，避免重复往返；
3.2 设备安装跨越不同洁净度级别的房间或墙面时，除固定外，还应采用可隔断装置，除传送带能连续灭菌外，传送带不得在A/B级洁净区及低级别洁净区之间穿越；
3.3 设备安装应考虑易于清洁及生产过程中的清洁卫生；
3.4 一般设备应安装在净化送风的上气流侧，粉尘大的设备安装在除尘罩下方并远离净化送风口；
3.5 设备应按规定程序安装，调试合格后正式验收。
4 设备的维护保养和维修
4.1 应制订设备预防性维护保养计划和操作规程，并有计划表及维护保养记录，设备维护保养不得影响产品质量；
4.2 QA应跟踪检查设备维护保养情况，并有跟踪检查表记录；
4.3 经改造及重大维修的设备应进行再确认，符合要求后方可用于生产。
5 设备的使用和清洁
5.1 生产和检验使用设备均应制订操作规程，确保生产设备在确认的参数范围内使用；
5.2 生产设备应制订清洁操作规程，并按规程清洁设备。清洁操作规程应有清洁剂名称、配制方法、数量、操作方法及程序，已清洁设备在使用前的保护方法及时限规定。如设备需消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌方法、消毒剂名称及配制方法、数量。必要时还要规定生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间；
5.3 已清洁的设备应在清洁、干燥的条件下存放；
5.4 设备应有设备编号、使用日志、明显的状态标识，主要管道应标明内容物和流向，没有内容物的应标明清洁状态；
5.5 不合格的设备或报废的设备应搬出生产或质量控制区，未搬出前应有醒目的状态标识，停用设备也应有状态标识。
6 校验
6.1 生产和检验设备、仪器应根据计划定期校验及检查，并保存相关记录。校验应涵盖实际生产和检验的使用范围；
6.2 应使用计量标准器具进行校验，所用计量标准器具应符合国家规定。校验记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校验有效期和记录合格证明编号，确保记录的追溯性；
6.3 使用自动或电子设备的，应按操作规程定期校验及检查，确保操作功能正常并保存相关记录。
第三节 空调净化系统的设计及管理
1 体外诊断试剂生产空调净化系统的控制对象
体外诊断试剂生产空调净化系统是以微粒和微生物为控制对象。
2 体外诊断试剂净化空调系统的特征
2.1 及一般空调系统比较：除控制室内温度、相对湿度外，还要控制室内洁净度和压差等要求，而且对温度、相对湿度控制精度较高，要控制在一定的范围内；
2.2 体外诊断试剂净化空调系统的空气要进行多级过滤净化处理；
2.3 洁净室的气流分布、气流组织要尽可能限制和减少尘粒的扩散，减少二次气流和涡流，使洁净的气流不受污染；
2.4 为确保洁净室不受室外污染或邻室（有粉尘产生的或有有机溶剂）的污染，洁净室及室外或邻室（有粉尘产生的或有有机溶剂）保持压差（正压或负压），及室外≥10 Pa，有粉尘产生的或有有机溶剂应保持相对负压≥5 Pa；
2.5 洁净室有换气次数和气流流速的要求；
2.6 对风管材质和密封材料根据洁净度级别不同有不同的要求；
2.7 对安装质量有规定要求(如高效空气过滤器检漏、验证等)。
3 空气净化系统简明流程
空调系统 （制冷、加热、除湿） → 送风机 → 初效过滤器 → 中效过滤器 → 高效过滤器（亚高效过滤器） → 净化空气 → 回风（或直排风）
过滤器类型及材质
初效过滤器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、油浸式等，常用材质为无纺布。
中效过滤器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、分隔板式、静电式等，常用材质为无纺布。
高效过滤器（亚高效过滤器）：有隔板式和无隔板式，材质为超细玻璃纤维滤纸。
4 HVAC系统的安装要点
4.1 风管的制作
材料检验 → 板材初清洁 → 制作 → 密封胶密封 → 初检 →首次洗涤剂洗涤 → 清水清洗 → 二次洗涤剂洗涤 → 清水清洗 → 揩擦 → 编号 → 塑料薄膜密封。
4.2 风管的安装
风管吊装 → 检漏（灯光） → 保温→ 空调机拼装 → 清洁 → 安装初效、中效过滤器 → 风洗12小时以上 → 安装高效空气过滤器。
5 医疗器械生产用空气净化(HVAC)系统的管理
HVAC系统的管理是指HVAC系统经过设计、安装后，通过验证确认系统的实际能力，并依据这个能力制订合适的管理标准（内控标准）以及围绕和维护这个标准进行管理活动。
HVAC系统建造流程如下图：

设计 → 施工 → 调试 → 验证 → 维护
↗ ↓ ↘ ↓ ↘ ↗ ↓ ↘ ↗ ↓↘ ↗↓
URS ↓ 设计 变更控制 URS ↓调试报告 URS ↓ 验证 管理 ↓
设计文件控制 施工文件 峻工 验证 报告 标准 维护
资料 方案 记录
URS ：用户需求标准
5.1 HVAC系统的日常管理
5.1.1 建立HVAC系统的管理规程文件；
5.1.2 建立HVAC系统的管理标准文件，管理标准的内容由三个关键控制参数
标准组成：法定标准、日常运行标准和验证标准，在日常运行标准中应规定警戒限度和纠偏限度，警戒限度和纠偏限度应在法定标准之内；
5.1.3 洁净区人员管理
管理人员应具有能力、资格和经验，并且人员数量充分；
组织机构完善，关键岗位人员配备合理；
所有人员经过培训（包括微生物和卫生学知识的培训）；
制订人员健康规定、行为规范、服装规则；
控制人员进出量到最小量，对出入行为进行规范和控制。
5.1.4 HVAC系统日常监控管理
HVAC系统日常监控管理应制定管理规程，管理工作内容如下：
系统概述
温、湿度控制；
洁净度控制
风平衡的控制
维护及校验管理
运行操作管理
文件管理
5.1.5 HVAC系统日常监控
温、湿度
空气流速
微生物取样检测（浮游菌、沉降菌）
空气悬浮粒子
高效空气过滤器检漏（完整性试验）
压差监控
设备表面、墙壁、地面（A、B级每天、C级每周）
5.1.6 洁净区消毒方法
紫外线、臭氧、气体（如环氧乙烷等）、熏蒸等方法。
第四节 工艺用水系统设计及管理
1 概述
1.1 体外诊断试剂工艺用水的种类
饮用水、纯化水二种。
1.1.1 饮用水
为天然水经净化处理所得的水。质量应符合国家生活饮用水质量标准。
1.1.2 纯化水
为饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透或其他方法制得的水。其质量应符合药典质量标准。
2 制药工艺用水的选择及使用
2.1 饮用水
制备纯化水的水源、非无菌药品内包装的初洗、设备容器的初洗、原料药合成工序用水。
2.2 纯化水
制备的注射用水水源、非无菌药品的配制溶剂或试验用水、非无菌药品直接接触药品设备、器具、包装材料最后一次清洗用水、注射剂、无菌药品包材初洗、非无菌原料药精制用水。用于制备注射剂的非无菌原料药要控制细菌内毒素。
3 纯化水制备流程（反渗透法）
饮用水水源 → 贮水罐 → 石英砂过滤器 → 活性炭过滤器 → 一级反渗透 → 一级淡水贮罐 → 二级反渗透 → 二级淡水贮罐 → EDI →纯化水贮罐 → 卫生泵 → 紫外灭菌器 → 微孔过滤器 → 各用水点
4 纯化水质量标准
质量项目
Chp2010版
美国USP
欧盟EP
来源

本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得
由符合美国环境保护协会或欧盟或日本法定要求的饮用水制得
由符合法定标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得
性状
无色澄明液体，无臭无味
——
无色澄明液体，无臭无味

酸碱度

甲基红 不得显红色
溴麝香草酚蓝 不得显蓝色
——
——
硝酸盐
不得更深
＜0.000，006﹪

＜0.000，002﹪

——
亚硝酸盐

不得更深
＜0.000，002﹪

——
——
氨
不得更深
＜0.00003﹪

——
——
电导率
≤4.3ｕS.cm-1，20℃

≤4.3ｕS.cm-1，20℃

≤4.3ｕS.cm-1，20℃

总有机碳
≤0.5㎎/L

≤0.5㎎/L

≤0.5㎎/L

易氧化物

加高锰酸钾滴定液粉红色不得完全消失。
总有机碳和易氧化物
可选做一项
——
——
重金属
＜0.000,01﹪
——
＜0.000,01﹪
微生物限度
细、霉菌和酵母菌总数

≤100个/ml

≤100个/ml

≤100个/ml
5 水系统贮存、分配系统关键注意点
5.1 工艺用水输送及循环流动采用连续湍流方式，防止系统内生物膜的生成；
5.2 主管道的安装应有3‰的坡度，泵口最低，管路中的水能在泵口处完全排出；
5.3 接触工艺用水的材料应符合规定，一般采用不锈钢316L材料；连接应用法兰连接，不准用螺口连接，管道焊接要有记录；
5.4 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生，纯化水可采用循环输送方式，注射用水可采用70℃保温循环输送方式；
5.5 工艺用水在使用中应保持在正压状态；
5.6 工艺用水管路的设计和安装中应封闭，经常清洁、冲洗和消毒；
5.7 管道和部件不允许有裂缝；
5.8 采用臭氧消毒的系统，臭氧浓度应在0.02～0.2ppm；
5.9 系统关键参数应符合现行标准（ChP、USP、EP）要求。
6 制药工艺用水系统材料及安装
6.1及工艺用水系统直接接触的材料，包括贮罐、管道、配件、密封件、隔膜阀和仪器等。
6.1.1 兼容性。能够耐受使用温度及化学消毒物质；
6.1.2 无浸出物。在使用温度范围内不应有浸出物；
6.1.3 耐腐蚀。应使用316L不锈钢、聚丙烯、聚四氟乙烯等材料；
6.1.4 内表面抛光。内表面粗糙度的算术平均值应＜0.8ｕｍ。
6.1.5 阀门 应使用316L不锈钢隔膜阀，
6.2 工艺用水系统的安装
6.2.1. 管道连接方式
6.2.1.1 一般采用焊接连接的方式，焊接采用亚弧焊的焊接方式。焊工资质确认，
建立焊工档案、焊接检测部件，确认焊接参数，做好焊接记录，并按20﹪～100﹪检查。必要时作X光检查。
6.2.1.2 管道连接方式Ⅱ：快装法兰连接，应注意法兰垫片的适用性。
6.2.1.3 支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍，支管阀门中心到
主管表面的距离小于支管直径的3倍。
6.2.2 水系统的清洁及钝化
流程：
纯化水循环预冲洗 → 碱液清洗 → 冲洗 → 钝化 → 初始冲洗 → 最后冲洗 → 消毒 → 纯化水冲洗
参数：
纯化水循环预冲洗：循环15 min，排放；
碱液清洗: 1﹪碱溶液，循环30 min，排放；
冲洗：不少于30 min ，排放；各出水口电导率及贮水罐电导率一致；
钝化：8﹪硝酸溶液，温度49～52℃，循环60 min，排放；
初始冲洗：常温纯化水，不少于5 min ，排放；
最后冲洗：再次冲洗，检测，直至进、出口电导率一致；
消毒：纯蒸汽，每个使用点至少15 min；
冲洗：检测，符合质量标准，投入使用。
6.3 水系统的消毒方法
6.3.1 巴氏消毒法：水加温至80℃，循环冲刷水处理设备和管道；
6.3.2 臭氧消毒法：臭氧浓度及循环时间应通过验证过程中确定；
6.3.3 紫外线灭菌法：波长为254 nｍ的紫外线能透过水层时能杀死水中的细菌；
6.3.4 纯蒸汽灭菌法：118～121℃ 30 min灭菌。
6.4 纯化水系统的清洁和消毒频率
一般每周一次或通过验证决定频率。
6.5 纯化水系统的日常监测
6.5.1 制水操作人员：开始制水、以后每2小时，监测项目：性状、酸碱度、离线电导率。取样地点：总回水口。在线电导率和总有机碳记录一般为0.5小时或1小时。
6.5.2 QC：总送水口、总回水口、纯化水贮罐、最远处用水点 理化指标、微生物限度每周检测一次，各用水点理化指标、微生物限度每月检测一次。
6.5.3 警戒限和纠偏限
纯化水系统警戒限度和纠偏限度的项目有电导率、总有机碳、微生物总菌落数，警戒限度和纠偏限度必须在法定质量标准限度内，考虑到微生物的特殊性，因此微生物的警戒限度和纠偏限度应在统计日常监测数据的基础来制定。
微生物：警戒限：＞30cfu/ml 纠偏限: ＞50cfu/ml

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