阿帕替尼胃癌临床应用的经验与思考.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,阿帕替尼,胃癌临床应用的经验与思考,通用名称：,甲磺酸阿帕替尼片,商品名称：,艾坦,分子式：,C,25,H,27,N,5,O,4,S,分子量：,493.58,作用机制：,高度选择性竞争细胞内,VEGFR-2,的,ATP,结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼说明书,2014,年,10,月,17,日，,全球首个,治疗,晚期胃癌的,口服,抗血管生成药物,-,艾坦（阿帕替尼）正式上市,临床研究与应用,-,胃癌,二线后,二线 一线围手术,胃癌,III,、,期临床研究,胃癌非干预研究,阿帕替尼胃癌,III,期临床研究,疾病进展或,符合终止标准,二线治疗失败晚期胃癌患者,(N=273),阿帕替尼,850 mg po qd,；,q4w,(N=181),安慰剂,po qd,；,q4w,(N=92),随访至死亡,R,研究设计,：,随机、双盲、平行对照、多中心,研究，优效设计,主要终点：,总生存期（,OS,）,次要终点：无进展生存期（,PFS),，客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），生活质量评分（,QoL),；安全性,Jin Li,et al.,J Clin Oncol.2016;34(13):1448-1454.,全分析集,(FAS),胃癌,III,期研究疗效结论,符合方案集,(PPS),FAS,mOS,850mg,qd,6.5m,安慰剂,4.7m,PPS,mOS,850mg,qd,7.6m,安慰剂,5.0m,PPS,mPFS,850mg,qd,2.8m,安慰剂,1.9m,FAS,mPFS,850mg,qd,2.6m,安慰剂,1.8m,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌无进展生存期（,p,2,分,250mg,qd,起始,三线以上,/,不愿意接受放化疗的：,500mg,，,qd,一,/,二线联合治疗,500mg,，,qd,+,标准治疗方案,缓解,-,维持,500mg,，,qd,持续,-,间歇,500mg,下调至,250mg,上调至,500mg,，,qd,缓解,-,维持,250mg,qd,持续,-,间歇,250mg,1/2,级,AE,对症治疗,3/4,级,AE,对症治疗,无明显,AE,1/2,级,AE,对症治疗,给药剂量及调整策略,胃癌,阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应相类似,毒性类别,类别,1-4,级发生率,胃癌三期,全国四期,华北非干预,非血液毒性,蛋白尿,47.7%,23.4%,12.8%,高血压,35.3%,22.3%,33.7%,手足皮肤反应,27.8%,17.5%,17.5%,乏力,20.4%,18.68%,18.3%,阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应类似，主要为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、乏力；与说明书一致，未出现其他非预期的严重不良反应。,阿帕替尼,III,期临床研究显示：出现高血压的患者,疗效可能更好,AE,例数,CR,PR,SD,PD,CR+PR,（,%,）,CR+PR+S D,（,%,）,中位,PFS,（天）,P,中位,OS,（天）,P,高血压,有,62,0,2,29,31,3.23,50.00,86,0.912,1,255,0.003,7,无,114,0,3,40,71,2.63,37.72,77,142,255,142,0,1,0,0,2,0,0,3,0,0,有高血压,无高血压,m,O,S,试验组中出现高血压者与未出现高血压 者的,mOS,分别为,255,天与,142,天，二者相 差,113,天，差异具有统计学意义,（,P=0.0037,）,P,=0.0,0,37,高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者,疗效可能更好,。,阿帕替尼相关高血压的防治建议,分级,定义,防治建议,1,级,收缩压,120139,Hg,，,或舒张压,80,89,Hg,严密监测血压；限盐，戒烟酒；,继续服用阿帕替尼，无需剂量调整,2,级,收缩压,140,159,Hg,，,或舒张压,90,99,Hg,严密监测血压；,继续服用阿帕替尼,，一般无需剂量调整；应,采用降压药治疗,，且不得随意停药,3,级,收缩压,160,Hg,，,或舒张压,100,Hg,暂停服用阿帕替尼,；,单药控制不良的高血压，应考虑联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗,；严密监测血压；,如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕替尼,4,级,危及生命,（恶性高血压或持久性神经损伤，高血压危象）,立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊，积极处理高血压,，且严密监测血压和其他生命体征,5,级,死亡,高血压分级标准,(NCI-CTC AE 4.0),和防治建议,高血压,降压药的选择,遵循,中国高血压防治指南,2010,，并且参考患者的心血管事件风险,A,B,合并有蛋白尿的患者,，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）及血管紧张素受体拮抗剂（,ARB,）,C,阿帕替尼主要由肝脏,CYP3A4,酶进行代谢，,非二氢吡啶类钙通道阻滞剂,（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制,CYP3A4,系统，因此,不建议采用,该类药物控制血压,1.,中国高血压防治指南,2010 2.,老年高血压的诊断与治疗中国专家共识,(2011,版,),3.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.,高血压,AE,例数,CR,PR,SD,PD,CR+PR,（,%,）,CR+PR+S D,（,%,）,中位,PFS,（天）,P,中位,OS,（天）,P,手足皮 肤反应,有,49,0,3,29,17,6.12,59.18,112,0.030,6,304,0.000,3,无,127,0,2,40,85,1.57,31.50,60,142,试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手 足皮肤反应者的,mOS,分别为,304,天与,142,天，二者相差,162,天，差异具有统计学意,（,P=0.0003,）,P,=0.0,0,03,142,0,100,300,400,304,有手足皮肤反应,无手足皮肤反应,mOS,200,手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者,疗效可能更好,。,阿帕替尼,III,期临床研究显示：出现手足皮肤反应的患者,疗效可能更好,阿帕替尼相关,HFSR,防治建议,分级,定义,防治建议,1,级,轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），,但不影响日常生活,继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用药治疗,2,级,皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，,影响日常生活和活动,继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量；,局部用药；,口服族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物,3,级,重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），,疼痛明显，个人自理能力受限,暂停服用阿帕替尼；,镇痛处理和局部用药治疗；,联合抗炎症或抗感染用药；,如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼；如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼,HFSR,手足皮肤反应分级标准,(,CI-CTC AE 4.0),和防治建议,手足皮肤反应的预防与治疗,安徽专家经验,用冰袋贴附在手腕和踝关节部位；可能是通过诱导血管收缩,减少药物在四肢的释放而起作用的,01,局部冷却,地塞米松已经被许多研究者用于预防,HFS,，可能与减轻炎症性反应有关,02,皮质激素,塞 来 昔 布 对,1/,2,级,HFS,有预防和治疗作用，可能是抑制的环氧合酶参与皮疹部位的血管炎性反应,03,COX-2,抑制剂,维生素,B6,使得毒性进展变慢，且更不易使治疗延迟或中断。临床数据也支持维生素,B6,在预防,HFS,中的作用,04,维生素,B6,局部伤口的护理，使用镇痛药以减轻疼痛；避免接触热的东西；避免对皮肤产生不必要的压迫等,05,支持疗法、病人教育,肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测,分期,定义,GFR,指标,(ml/min;,1.73m,2,）,1,期,GFR,正常或升高，伴肾脏损害,GFR90,2,期,轻度,GFR,下降，伴肾脏损害,GFR:6089,3,期,中度,GFR,下降,GFR:3059,4,期,重度,GFR,下降,GFR:1529,5,期,肾衰竭,GFR15,或透析,蛋白尿,美国慢性肾功能不全（,CKD,）分期,肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测；,肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；,定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿,最初,2,个月内每,2,周检查,1,次尿常规和,/,或,24,小时尿蛋白定量,之后每,4,周检查,1,次；,发生蛋白尿时，要及时就医。,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis,2002,39(2,Suppl,1):1-266.,阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议,分级,定义,防治建议,1,级,尿蛋白（,+,）或,24,小时尿蛋白定量,3.4g,暂停服用阿帕替尼,；,请肾脏内科专科医师会诊；,进行药物干预,；,蛋白尿恢复至,2,级后，可降低剂量服用阿帕替尼,；,如果,2,次减量后仍发生,3,级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗,蛋白尿分级标准,(,CI-CTC AE 4.0),和防治建议,基于,ACEI,及,ARB,类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用,蛋白尿,延缓CKD进展,严格控制血压（ACEI/ARB）,降低蛋白尿,控制血糖,保护残存肾功能,饮食及其他（吸附剂等）,蛋白尿的治疗,安徽专家经验,12,雷公藤总甙,祖国医学,黄葵胶囊,保护足细胞：,减轻足突损伤，改善足突融合程度和范围,抑制免疫反应：,降低循环免疫复合物的含量,抗炎，减轻炎症反应：,升高NO的含量；,降低ET-1、IL-6、TNF-a等炎症因子水平,抗氧化，清除氧自由基：,增强SOD活性；降低MDA含量,抗纤维化，减轻ECM沉积：,减少TGF-1的表达；增强其受体下游的信,号转导因子smad7蛋白的表达,黄葵,胶囊,国际之路,美国肾脏病杂志,乏力,乏力概况：,阿帕替尼,II/,期临床研究中，乏力的发生率为,17.94,，其中,34,级乏力的发生率为,2.69,*。,对于,12,级乏力，无需剂量调整；,34,级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。,可能引起乏力的可能原因：,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,合并药物治疗（,H2,受体拮抗剂、利尿药、,受体阻断剂、,ACE,抑制剂等）,甲状腺功能减退,合并症（糖尿病、贫血、抑郁症）,心力衰竭,疼痛,疾病进展,其他炎症方面的原因（感染等）,中枢或周围神经肌肉病变,自主神经病变,其他病因,乏力的处理,Wood LS,et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.,Larkin JMG,et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.,药物处理,中枢兴奋剂：如哌醋甲酯；,糖皮质激素：如地塞米松、甲基强的松龙；,检查患者甲状腺功能，如,TSH,升高，使用甲状腺激素替代治疗,中药扶正培本,其它药物：如维生素,D3,、促红细胞生成素,患者教育,告知患者根据自身体力状况，安排休息与活动,鼓励乏力患者根据自己的喜好选择娱乐活动,少量多次进餐，保证足够热量摄入,告知患者治疗相关性疲劳,并不一定提示疾病进展,乏力,乏力的治疗,安徽专家经验,1,3,5,2,4,辨别甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等原因引起的乏力,若无黄疸、血栓及妊娠等情况，可以使用孕酮类药物(如甲地孕酮)以及多种维生素。,饮食注意营养补充，多休息,如果是甲减，可以适量使用优甲乐，对症治疗,也可推荐使用稀牌胶囊，可改善增强体质，补气养血，提高机体免疫力。,抗血管生成相关不良事件的早期发生可作为阿帕替尼抗肿瘤活性的潜在生物标记,出处,研究名称：,抗血管生成相关不良事件的早期发生可作为阿帕替尼抗肿瘤活性的潜在生物标记,研究性质：,回顾性研究,研究目的：,观察早期发生的常见不良事件（AE）与转移性GC患者的临床结局之间的关系,研究单位：,上海同济大学附属东方医院,研究者：,李 进,研究设计：,来自,2,项临床研究的,269,例,GC,患者：,18-70,岁,组织学确诊晚期,GC,或转移性,GC,（包括胃食管结合部腺癌）,既往接受至少二线化疗,至少有一处可测量病灶（,RECIST,）,ECOG PS,：,0/1,足够的血液学、肝肾功能,阿帕替尼,850mg/d,或,425mg,bid,（,n=93,）,阿帕替尼,850mg/d,（,n=176,）,RECIST v1.0,评估,RECIST v1.1,评估,疗效,OS,PFS,ORR,DCR,不良事件,AEs的发生与较长的患者生存时间相关,AE,发生,(n=150),AE,未发生,(n=119),未校正分析,校正分析,a,HR(95%CI),P-value,HR(95%CI),P-value,中位,OS,(IQR),天,169(96-255),103(58-201),0.67(0.51,0.88),0.0039,0.64(0.48,0.84),0.001,中位,PFS(IQR),天,87(57-150),62(41-121),0.75(0.58,0.98),0.0309,0.79(0.53,0.91),0.007,阿帕替尼治疗最初,4,周内，相比未发生,AEs,的患者，发生,AEs,的患者的,mOS,和,mPFS,均显著延长,a,校正年龄、性别、转移灶数目、,ECOG PS,后分析,AEs,与疾病控制率有关,阿帕替尼治疗最初,4,周内,AEs,发生与较高的疾病控制率相关,p0.001,不良反应小结,阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应相,类似,，主要为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、乏力。,Key Message 1,阿帕替尼的不良反应可通过相应措施,控制,，不良反应可以,逆转,。,Key Message 2,阿帕替尼不良反应的产生与,疗效正相关,。出现高血压，手足皮肤反应患者，疗效可能更好。,Key Message 3,可耐受,可预期,可管理,特定应答,疗效相关性,可逆转,可控制,关键词：,不良反应关键信息：,谢 谢！,