糖皮质激素教案资料.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,常用糖皮质激素类药物,糖皮质激素的临床应用历史,1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。,1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。,1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone,1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。,1950年，Kendall获诺贝尔奖,1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。,1956年，合成糖皮质激素7000种之多。,人工合成糖皮质激素目的：,扩大糖皮质激素正常的代谢功能,抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用,糖皮质激素 glucocorticoids，GC,构效关系,皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。,活性基团：C,3,酮基、C,45,双键、C,20,羰基。生理性必须的结构,肾上腺皮质激素基本结构,糖皮质激素化学结构,C,17,上有-OH，C,11,上有=O或-OH；C,1-2,的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C,9,引入-F，C,16,引入-CH,3,或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素化学结构,构效关系,*C,12,双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；,*C,9,引入氟，C,16,甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);,内源性,可的松 Cortisone,氢化可的松Hydrocortisone,外源性,泼尼松 Prednisone,泼尼松龙 Prednisolone,甲泼尼龙 Methylprednisolone,倍他米松 Betamethasone,地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？,两者之间的关系是什么？,发生代谢转换的部位是？,氢化可的松,可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,药代动力学,吸收差异,生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，,因此同等疗效，用量小于可的松，,代谢差异：,氢化可的松适用于肝功能障碍患者,肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分,急性或严重应激状态下：,使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用,药效学,与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于,生理性替代治疗,。,用于,药理作用抗炎治疗,时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用,关联与差异,氢化可的松 vs 可的松,人工合成糖皮质激素,1929年,发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用,正作用,副作用,糖皮质激素活性,盐皮质激素活性,抑制类风关,所需剂量,正常代谢功能,扩大,内源性糖皮质激素,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强,略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键,环A几何形态改变,泼尼松龙,泼尼松,抗炎作用强弱和,作用时间长短的药物化学基础,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？,两者之间的关系？,发生代谢转换的部位是？,关联与差异,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药代动力学：,代谢差异：肝功能障碍患者,适于,直接使用活性成分,泼尼松龙（强的松龙）,，泼尼松不能有效代谢成为活性产物。,药效学：,作用完全相同，可等剂量交换使用,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用,更大幅度继续下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6位-甲基取代,C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙,（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期,延长,蛋白结合降低游离增加,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团,C16位-甲基取代,C1,2位双键,地塞米松,脂溶性,增加,抗炎活性,增加,受体亲和力,增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期,延长,甲强龙,的分子结构特点及优势,C1=C2双键,增加抗炎活性，,盐皮质激素活性减弱,C9,未氟化,HPA,轴抑制弱，,肌肉毒性少,C11羟基化,使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,C6,甲基化,亲脂性增加,起效迅速,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性 20,盐皮质活性 0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性0.5,药物名称,抗炎强度,水钠潴留强度,等效剂量(mg),短效糖皮质激素(t,1/2,36h),地塞米松,20-30,0,0.75,倍他米松,25-30,0,0.6,糖皮质激素糖盐代谢作用,激素名称,血浆半衰期(h),生物半衰期(h),HPA 轴,抑制时间(天),短效,可的松,0.5,8-1 2,1.25-1.50,氢化可的松,1.6,8-12,1.25-1.50,中效,泼尼松,2.6-3,18-36,1.25-1.50,泼尼松龙,2-4,18-36,1.25-1.50,甲泼尼龙,2-3,18-36,1.25-1.50,长效,地塞米松,3-6,36-54,2.75,倍他米松,3-6,36-54,3.25,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),糖皮质激素蛋白结合作用,药物名称,激素结合蛋白能力,白蛋白,可的松,90,激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合,氢化可的松,90,泼尼松,70,泼尼松龙,70-90,与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争，饱和后与白蛋白结合,甲泼尼龙,1,74,地塞米松,1,77,倍他米松,1,64,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对,HPA,轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效,平稳,肝功能不全是否适用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 4倍,可用于抗炎治疗,用量小于氢化可的松,5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙,泼尼松 ,有效性,安全性,水钠潴留作用小于,氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松,x,5倍,可用于抗炎治疗,用量小于泼尼松龙,4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙,x,1.25倍,甲泼尼龙(甲强龙),肝功能不全,可安全使用,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低,几乎为 0,长效激素，,生物半衰期最长,大于36小时,对HPA轴抑制作用,显著增加，,最强,氢化可的松,x,20-30倍,抗炎治疗指数高,等效剂量小,0.6mg，0.75mg,不能,长期使用,泼尼松龙,x,5-6,倍,甲泼尼龙,x,4-5,倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,总 结,中效激素,用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱,甲泼尼龙,：糖/盐作用比,较好,长期服用疗效稳定,，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。,泼尼松(龙),：糖/盐作用比,次之,，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素,生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用,抗炎治疗指数高，用药剂量小,适合短期使用,可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,药品名称,剂型,剂型,性状,醋酸可的松,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,醋酸氢化可的松,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,氢化可的松,片剂,注射液,无色澄清液体,，,灭菌稀乙醇溶液,氢化可的松琥珀酸钠,琥珀酸钠,注射用,白色疏松块状物,无菌冻干品,醋酸泼尼松,醋酸酯,片剂,泼尼松龙,片剂,醋酸泼尼松龙,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,甲基泼尼松龙,琥珀酸钠,注射液,白色疏松块状物,无菌冻干品,甲泼尼龙,片剂,倍他米松,片剂,倍他米松磷酸钠,磷酸钠,注射液,无色澄清液体,灭菌水溶液,地塞米松,片剂,地塞米松磷酸钠,磷酸钠,注射液,无色澄清液体,灭菌水溶液,醋酸地塞米松,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂,无色澄清液体，,可静脉或肌内注射,起效迅速,混悬型注射剂,适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。,乳白色微细颗粒混悬液，,一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。,注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。,注射用无菌粉末,白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射,(intravenous injection,),药效最快，常作急救,、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人,混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射,肌内注射,(,intramuscular injection),肌肉注射,溶液型,注射剂吸收特点同静脉注射,肌内注射,混悬液,的特点是，,延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗,关节内注射,(,intra-articular injection),不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,高效,速效,长效,给药途径,治疗效果,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,冻干粉针,关节内给药,药物剂型,药物剂型、给药途径、治疗效果,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒的选择,药物的性质(溶解度，稳定性),临床要求(速效，长效，减轻刺激，安全),乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可的松注射液,含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。,只能静脉滴注,长期使用糖皮质激素的主要不良 反应,医源性肾上腺皮质功能亢进,表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。,医源性肾上腺皮质功能不全,大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。,连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。,表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、低血压等。,反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。,从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。,短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。,例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天者，则需要先减药后撤药；,泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量，,泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。,诱发和加重感染,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。,一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。,激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险愈高,诱发和加重溃疡,消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。,由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。,肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。,但是每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。,骨质疏松与自发性骨折,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。,特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。,因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。,无菌性骨坏死,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。,骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。,骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振对股骨头坏死的早期诊断比较敏感，但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。,对生殖功能的影响,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。,妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响。,对儿童生长发育的影响,糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。,多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。,因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。,行为与精神异常,过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。,即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。,其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素,肝功能状态,可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重,肝病时,宜用,氢化可的松,或,泼尼松龙,口服。,甲泼尼龙,疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。,氢化可的松为脂溶性，溶于 50乙醇中(100毫克20毫升)，静脉滴注使用时用生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。,肝病时,不宜选用氢化可的松注射液,氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在,肝病者,宜选用,氢化可的松琥珀酸钠注射液。,全身用糖皮质激素类药物体内相互作用,参见说明书和药学参考书,主要考虑以下相关因素：,如,不良反应的叠加,致溃疡药物：非甾体解热镇痛药,致感染药物：免疫抑制剂，疫苗,致高血糖药物：噻嗪类利尿药：,致精神症状药物：三环类抗抑郁药,致水肿药物：蛋白质同化激素,酶代谢影响,苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量,其他,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。,如果只需要很短疗程的激素，例如不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多顾及激素的远期副作用。,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为：,短效激素：可的松、氢化可的松,中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙,长效激素：地塞米松、倍他米松,改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等,复方制剂：泰必治,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。,治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松）,对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但抗炎效力弱，作用时间短，不适宜治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素,中效激素：,泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松龙（美卓乐）。,其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。,因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙,（美卓乐）,。,对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，应选用甲基泼尼松龙。,激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。,每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。,有人戏称：,“,早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”,。,口服中效激素,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。,Qd：如果计划较长时间使用激素，应每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。,Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。,Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,康宁克通A、,曲安奈德,等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不易迅速溶解吸收，而在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。,由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多医生具有吸引力。然而在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，其危害可想而知。,糖皮质激素类药物儿童用药,全身用药,，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加,采用,短效,或,中效,制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松),口服中效制剂,隔日疗法,可减轻对生长的抑制作用。,须密切观察不良反应,。,对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量,应根据体表面积,而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。,局部用药,吸入型糖皮质激素,布地奈德批准用于儿童,正确使用吸入装置，保证剂量准确,吸入后漱口并吐出,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,药物名称,人类数据,FDA,危险分级,澳大利亚,危险分级,氢化(可的松),有致畸危险,可使用,D,(1-3月),C,轻微致畸和毒性作用，但用药的益处远大于危险性，应权衡利弊,A,泼尼松(龙),有致畸危险,可使用,D,(1-3月),C,广泛使用,有轻微致畸作用,A,地塞米松,有致畸危险,可使用,D,(1-3月),C,孕妇益处远大于胎儿危险，目前尚无资料证明存在危险性,A,甲泼尼龙,无资料,A,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论，临床研究结果有矛盾,有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生,虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药,正常人群口腔裂的发生率低：1/1000，,发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小,妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,氢化可的松,透过胎盘比例小：10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松),治疗孕妇疾患,泼尼松龙,经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患,地塞米松,透过胎盘比例大：46%(54%经胎盘代谢失活),治疗胎儿疾患,全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药,糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌，乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%，经乳汁摄入的药量0.1%的母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量的10%。,有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊，尽量避免使用。,短效激素：,内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。,中效激素：,在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。,长效激素：,未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。,局部用糖皮质激素类药物妊娠期用药,吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性。,