糖尿病周围神经病变策划案.doc

目录
一、糖尿病周边神经病变定义、发病率及分型
（一） 定义
（二）发病率
（三）分型
二、糖尿病周边神经病变病因、发病机制及病理学
（一）病因和发病机制
（二）病理学改变
三、糖尿病周边神经病变诊断
（一）病史
（二）症状及体征
（三）糖尿病周边神经病变神经系统检查
（四）诊断标准
四、糖尿病周边神经病变解决
（一）防止
（二）治疗
五、糖尿病周边神经病变预后
六、糖尿病周边神经病变治疗现状
（一）DPN的病因治疗药物
1.2、α-硫辛酸的也许作用机制　
1.3、α-硫辛酸的循证医学研究　
1.4、α-硫辛酸的临床应用　
1.5α-硫辛酸的生产厂家（共计4家）
2、神经营养与修复药物甲钴胺(甲基维生素B12)
2.1、甲钴胺的作用机制　
2.2、甲钴胺的临床疗效　
2.3、甲钴胺的临床应用　
2.4、甲钴胺的生产公司共计（23家）
3、醛糖还原酶克制剂依帕司他
3.1、依帕司他的作用机制　
3.2依帕司他的临床应用　
3.3依帕司他的生产公司（共计4家）
4、改善微循环药物
4.1、前列腺素E及其类似物　
4.2、血管紧张素转换酶克制剂和钙拮抗剂　
4.3、抗血小板聚集及血管扩张药物　
5、其他病因治疗进展
5.1、C肽　
5.2、人重组神经生长因子(rhNGF) 　rhNGF
（二）DPN的对症治疗药物
1、三环类抗抑郁药
1.1、三环类抗抑郁药的作用机制　
1.2、常用药物　
2、新型抗抑郁药
2.1、作用机制　
2.2、常见的新型抗抑郁药　
3、细胞膜稳定药
3.1、细胞膜稳定药的作用机制　
3.2、常用的细胞膜稳定药　
4、罂粟碱类镇痛药
5、局部止痛治疗药物
七、糖尿病用药市场分析
八、糖尿病周边神经病变治疗药物发展前景

糖尿病周边神经病变调研报告
一、 糖尿病周边神经病变定义、发病率及分型
（一） 定义
糖尿病周边神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指在排除其他因素的情况下，糖尿病患者出现与周边神经功能障碍相关的症状和(或)体征。
（二）发病率
糖尿病患者在获得诊断后的 10 年内常发生明显的临床DPN，其发生率与疾病病程密切相关。神经功能检查发现，60%～90%的糖尿病患者存在不同限度的神经病变，并且其中 的30%～40%并无明显症状。吸烟、年龄≥40 岁以及血糖控制差是DPN发生的危险因素。
（三）分型
DPN根据不同的临床表现，常分为以下5种类型：
1.远端对称性多发性神经病变：最常见类型。典型症状为 “手套-袜套样”感觉异常，夜间加剧，下肢重于上肢。
2.局灶性单神经病变：或称为单神经病变，多累及单颅神经和周边神经。
3.非对称性的多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)。
4.多发神经根病变：最常见为腰段多发神经根病变，重要累及L2、L3和L4等神经根。
5.自主神经病变：糖尿病自主神经病变(diabetic autonomic neuropathy，DAN)是糖尿病常见的并发症，可累及心血管、消化、呼吸和泌尿生殖等系统。
二、糖尿病周边神经病变病因、发病机制及病理学
（一）病因和发病机制
DPN的病因和发病机制尚未明确，目前认为也许与氧化应激、血管性缺血缺氧、代谢紊乱和神经生长因子(NGF)缺少等相关。此外，自身免疫因素、维生素缺少、遗传和环境因素等也也许与其发生有关。
（二）病理学改变
DPN的重要病理变化是无髓鞘神经纤维轴突萎缩变性，甚至消失；有髓鞘神经纤维髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘，以及髓鞘再生引起的朗飞结结间长度改变。
三、糖尿病周边神经病变诊断
（一）病史
具体询问病史，涉及糖尿病类型及病程长短、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史和既往病史等。
（二）症状及体征
1.远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢。重要症状：四肢末端麻木、刺痛和感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多累及下肢，对称发生，夜间症状加剧。体格检查：足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低，痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。
2.局灶性单神经病变：重要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ颅神经。糖尿病患者的面瘫发生率高于非糖尿病患者。大多数患者可在数月后自愈。
3.非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，表现为肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数患者可在数月后自愈。
4.多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，重要受累于下肢近端肌群。通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的连续性钝痛，夜间为重，2～3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达成平台期。
5.自主神经病变
（1）心血管自主神经症状：直立性低血压、晕厥、冠状动脉缩舒功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死。
（2）消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。
（3）泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性功能障碍、月经紊乱等。
（4）其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或消失，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。此外，由于毛细血管自身张力缺少，导致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染，不能正常感知低血糖反映等。
（三）糖尿病周边神经病变神经系统检查
1.筛查方法
（1）痛觉：重要通过测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反映来初步评估末梢感觉神经的功能情况。
（2）温度觉：采用特定的仪器根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。
（3）压力觉：常采用Semmes-Weinstein尼龙丝(5.07/10 g尼龙丝)进行检测。以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将尼龙丝置于检查部位，连续压弯1～2 s，患者在闭眼的状况下回答是否感觉到尼龙丝的刺激，每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误判为压力觉缺失，3次中2次以上回答对的则判为压力觉存在。
（4）振动觉：常采用128 Hz音叉进行检测。将振动的128 Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处，各测试3次，患者在闭眼的状况下回答能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答对的则判为振动觉存在。
（5）踝反射：其反映下肢深感觉的功能情况。根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常。
2.神经电生理检查以及形态学检查
（1）神经电生理检查：神经传导功能(NCV)检查可评估周边有髓鞘的粗纤维神经传递电信号的能力，合用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊者。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经和腓肠神经等。若神经髓鞘、朗飞结和轴索存在病变，则检查结果为异常。
（2）形态学检查：①皮肤活组织检查：重要评估细神经纤维病变。其为创伤性检查，常应用于临床研究。方法：取直径为3 mm的皮肤以观测表皮内神经纤维密度及平均神经分支长度。②神经活组织检查：外踝后方的腓肠神经是常用的活组织检查部位。此检查只能反映某一时刻、某一根神经的某一个位点上的信息，而不能反映完整的神经反映环的功能。因此，目前对这一检查方法能否在临床中应用仍有争议。
3.其他诊断和评估方法
（1）定量感觉检查(quantitative sensory testing, QST)：QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能。该检查主观性强，所以只可作为辅助诊断。
（2）振动觉阈值测定(vibration perception thresholds, VPT)：其简便、无创，反复性好和患者顺应性皆好。临床上常以VPT>25 V作为评判足溃疡风险的重要指标。
（3）神经功能评分：多应用于DPN的流行病学调查。如密歇根评分法，其中涉及一份让患者完毕的15个问题组成的症状问卷和一份简朴的由医生完毕的足部体格检查量表。
（4）脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（2～3 mm）扫描检查，这有助于鉴别诊断。
（四）诊断标准
1.DPN的诊断标准
（1）有明确的糖尿病病史；
（2）在确诊糖尿病时或之后出现神经病变；
（3）临床症状和体征与DPN的表现相符；
（4）以下5项检查中假如有2项或2项以上异常则可诊断为DPN：①温度觉异常；②
尼龙丝检查显示足部感觉减退或消失；③振动觉异常；④踝反射消失；⑤NCV检查显示有2项或2项以上减慢。
排除其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫，椎管狭窄和颈、腰椎退行性病变)、脑卒中、格林巴利综合征、严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等。此外，尚需与药物特别是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤进行鉴别诊断。
2.糖尿病自主神经病变的诊断标准
（1）糖尿病性心脏自主神经病变：目前尚无统一的诊断标准，检查项目涉及心率变异性、Valsalva实验(最长R-R间期与最短之比)、握拳实验(连续握拳3 min后测定血压)、体位性血压变化测定、24小时动态血压监测和频谱分析等。
（2）其他糖尿病自主神经病变：目前尚无统一的诊断标准，重要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。
四、糖尿病周边神经病变解决
（一）防止
1.代谢控制：良好控制血糖，纠正血脂异常，控制血压。
2.加强足部护理：①选择合适的鞋袜。软皮皮鞋、透气性良好的运动鞋是最抱负的鞋子，还要经常检查并取出鞋内也许存在的异物。②对的洗脚和护脚。建议糖尿病患者每日洗脚，洗脚水的温度要合适。患者可先用手试水温，然后再下脚。秋冬季节足部易干燥开裂，可将pH值为中性的润肤霜均匀涂擦在足的表面，汗脚可撒些滑石粉。
3.定期进行筛查及病情评价：①所有患者应当在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN。②糖尿病病程较长或合并眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应当每隔3～6个月检查双足感觉。③一旦诊断为糖尿病性多发性末梢神经病，应当特别保护好丧失感觉的双足，以延缓病情恶化，减少截肢风险。
（二）治疗
1.对因治疗：积极控制高血糖是治疗DPN最主线和最重要的手段，而初期积极有效地进行神经修复同样重要，两者皆是DPN必不可少的干预措施。
（1）血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是防止和治疗DPN的最重要措施。
（2）神经修复：DPN的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月。重要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生，促进神经修复。常用药物有甲钴胺等。
（3）抗氧化应激：通过克制脂质过氧化，增长神经营养血管的血流量，增长神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药物有α-硫辛酸(ALA)等。
（4）改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药物有前列腺素E2 (PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑和活血化瘀类中药等。
（5）改善代谢紊乱：通过可逆性克制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶克制剂(ARI)涉及依帕司他等。
（6）其他：如神经营养，药物涉及神经营养因子、C 肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。
2.对症治疗
在实行甲钴胺和α-硫辛酸等常用治疗措施后，通常可应用传统抗惊厥药、新一代抗惊厥药、度洛西汀、三环类抗抑郁药和阿片类止痛药等药物治疗DPN患者的疼痛症状。
（1）传统抗惊厥药物：重要有丙戊酸钠和卡马西平。
（2）新一代抗惊厥药：重要有普瑞巴林和加巴喷丁。
（3）三环类抗抑郁药(TCA)：最常用的药物有阿米替林、丙米嗪、新型抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取克制剂(SSRIs)西肽普兰等。
（4）阿片类止痛药：重要有羟考酮和曲马多等。
（5）局部止痛治疗：重要用于疼痛部位相对比较局限的情况。如硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可缓解DPN患者的局部疼痛及烧灼感；辣椒素可减少疼痛物质的释放，故用于局部敷料贴片可缓解开放伤口疼痛，也可缓解DPN患者的疼痛感；局部应用5％的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状。
五、 糖尿病周边神经病变预后
DPN患者由于丧失痛温觉，发生烫伤、冻伤以及疼痛伤害而不自知，加上自身存在微循环障碍，易发生糖尿病足，最终也许导致截肢，是糖尿病致残的重要因素。
糖尿病心脏自主神经病变让患者不能正常感知心肌缺血，缺失保护性反映(如休息、服药等，以减少心肌耗氧量或增长心肌供血)，易发展为无痛性心肌梗死，甚至猝死。
许多大型的临床实验都证实，积极有效的初期干预可以显著减少微血管并发症的发生。对于初期DPN患者，积极的治疗干预可有效改善症状并延缓DPN的进一步发展，改善预后。
六、糖尿病周边神经病变治疗现状
（一）DPN的病因治疗药物
1.1、抗氧化应激治疗药物α2硫辛酸高血糖与氧化应激关系密切, 氧化应激导致神经损伤是糖尿病神经病变发病机制之一。α2硫辛酸为抗氧化应激治疗药物, 可通过减少循环中氧化应激的产物, 改善神经组织的缺血缺氧等机制而起到病因治疗的作用。
1.2、α-硫辛酸的也许作用机制　
①α-硫辛酸通过克制脂质过氧化, 增长神经组织内GSH水平,阻止高血糖诱导的糖尿病动物模型GSH过氧化物酶水平的下降。
②α-硫辛酸可通过纠正高血糖引起的内皮衍生性超极化因子和NO的异常,调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张等途径来增长神经营养血管的血流量, 同时通过阻止神经外膜细动脉超氧化物的形成, 恢复内皮依赖性的血管舒张功能。
③研究发现α-硫辛酸可以使STZ诱导的糖尿病大鼠坐骨神经、大隐静脉感觉神经已下降的传导速度增快。
④α-硫辛酸通过增长DPN周边神经组织已下降的Na+2K+2ATP酶活性, 使得周边神经能量消耗的重要通路恢复, 有助于小神经纤维的神经传导的恢复。
⑤α-硫辛酸可克制晚期糖基化终末产物(AGEs) 所诱导的氧化应激损伤, 保护血管内皮细胞, 还可使细胞间黏附分子- 1 ( ICAM- 1)、血管细胞黏附分子- 1 (VCAM- 1) 的表达下调, 减少内皮细胞因子和内皮素的表达, 缓解内皮功能紊乱。
1.3、α-硫辛酸的循证医学研究　
迄今为止, 已有15项有关α-硫辛酸的临床实验研究。早在1980年德国Sachse等初次将其应用于临床, 结果表白α-硫辛酸可以改善DPN的临床症状。随后的一系列临床研究证实了α-硫辛酸治疗DPN的有效性: 1995年德国Zeigler等进行的α-硫辛酸治疗DPN的研究(ALADINⅠ), 初次评估了α-硫辛酸的疗效, 结果表白α-硫辛酸600mg·d- 1, 静脉滴注, 共3周, 可明显缓解DPN患者的麻木、疼痛、烧灼感等症状。1999年德国有关α-硫辛酸治疗DPN研究(ALADINⅢ), 该研究共有509个患者参与, 先予α-硫辛酸600mg·d- 1, 静脉滴注3周后, 再继续口服α-硫辛酸600mg天天3次, 6月后, 结果显示, 与安慰剂组相比神经系统受损评分下降, 并观测到可以改善临床神经症状。2023年俄国的症状性糖尿病神经病变研究(SYDNEY) 表白, α-硫辛酸600mg·d- 1静滴3周, 可明显减轻糖尿病患者如麻木、疼痛等感觉性症状, α-硫辛酸组患者的症状总评分 (TSS)与基线相比, 平均改善517分, 明显加快其神经传导速度。SYDNEY研究在2023年进行的2期临床研究表白, 口服α-硫辛酸600mg·d- 1连续5周, 同样显著改善患者的临床症状, 且与对照组相比, 不良反映的发生率无显著性差异。Ziegler等对ALADINⅠ、ALADINⅢ、SYDNEY及α-硫辛酸对糖尿病神经病变的神经系统功能改善评估(NATHANⅡ) 等4个随机、双盲、安慰剂对照临床实验共1258名受试者进行荟萃分析, 结果表白, α-硫辛酸600mg·d- 1, 静脉滴注3周,可明显改善DPN的临床症状, 增长神经传导速度, 不良反映事件的发生率与安慰剂相比无显著差异。
1.4、α-硫辛酸的临床应用　α2硫辛酸600mg·d- 1静脉滴注, 2～3周为一疗程, 可改善DPN的临床症状; 口服α-硫辛酸600mg·d- 1, 5周为一疗程。不良反映重要为剂量依赖性的恶心, 治疗期间需密切监测糖尿病患者血糖的变化。
1.5α-硫辛酸的生产厂家（共计4家）
四川海思科制药有限公司、珠海联邦制药股份有限公司、重庆药友制药有限责任公司、山东罗欣药业股份有限公司。
2、神经营养与修复药物甲钴胺(甲基维生素B12)
2.1、甲钴胺的作用机制　
甲钴胺较非活性维生素B12更易进入神经细胞内, 甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶, 该酶促进髓鞘的重要成分卵磷脂的合成, 与髓鞘、核糖核体膜、线粒体膜、突触及受体等的功能有关, 可促进神经元内核酸和蛋白质的合成, 改善神经元和施旺氏细胞的代谢合成,促进神经元轴突的生长, 使轴突分叉增多。神经髓鞘再生有助于恢复朗飞氏结结间长度, 促进轴浆的传递速度, 改善神经传导速度。甲钴胺还可增长乙酰胆碱等神经递质的代谢活性, 恢复被减少的神经传递物质。
2.2、甲钴胺的临床疗效　
甲钴胺治疗后观测到可缓解肢体麻木、凉冷、乏力、痛觉过敏等症状,平均治疗12周后, 肢体自发性疼痛和麻木可改善73%和75%, 患肢的感觉减退, 灼热, 冰冷, 干燥以及排尿困难等自主神经症状的改善率分别为55%, 52%, 59%, 53%, 63%。
2.3、甲钴胺的临床应用　
可采用静滴、肌注、口服序贯治疗。静脉滴注, 500～1000μg·d- 1,14d为1疗程; 肌肉注射, 500μg·d- 1, 14d或更长为1疗程; 最后改为口服500μg, 天天3次;每3个月至半年反复1次。未见严重不良反映的报道。注意静滴、肌注应用时需要避光。
2.4、甲钴胺的生产公司共计（23家）
华北制药威可达有限公司、河北玉星生物工程有限公司、苏州唐氏药业有限公司、苏州工业园区药科大新药开发中心有限公司、涿州东乐制药有限公司、河北华荣制药有限公司、山东海山药业有限公司、沈阳澳华制药有限公司、华北制药康欣有限公司、南京瑞尔医药有限公司、江西青峰药业有限公司、北京星昊医药股份有限公司、福建金山生物制药股份有限公司、福建省力菲克药业有限公司、天津金耀氨基酸有限公司、江苏四环生物股份有限公司、海南斯达制药有限公司、广东星昊药业有限公司、山东科源制药有限公司、重庆莱美药业股份有限公司、哈尔滨三联药业有限公司、重庆药友制药有限责任公司、辰欣药业股份有限公司。
3、醛糖还原酶克制剂依帕司他
既往研究和应用的醛糖还原酶克制剂较多,如菲达瑞斯(fidarestat)、依贝司他(epalrestat)、Tolrestate, Zenarestat等, 但大多由于疗效和安全性受到质疑, 临床应用受到一定的限制, 部分已停止使用。现阶段我国仍在应用的醛糖还原酶克制剂是依贝司他。
3.1、依帕司他的作用机制　
依帕司他为醛糖还原酶克制剂, 通过可逆性克制醛糖还原酶而发挥作用。依帕司他通过克制醛糖还原酶的活性而减少山梨醇和果糖在神经细胞内的堆积, 恢复肌醇及钠2钾ATP酶活性, 克制蛋白激酶C信号通路、增长内皮细胞一氧化氮的生成, 克制高糖介导的中性粒细胞。内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达, 减少糖尿病患者羧甲基赖氨酸产物及其前体物质水平。依帕司他还可改善DPN动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿及神经的形态学异常, 促进神经再生。
3.2依帕司他的临床应用　依帕司他口服50mg, 天天3次, 对减轻疼痛及改善神经电生理指标均有一定效果, 耐受性好。
3.3依帕司他的生产公司（共计4家）
开封明仁药业有限公司、山东达因海洋生物制药股份有限公司、北京优你特药业有限公司、扬子江药业集团有限公司。
4改善微循环药物
通过改善微循环, 提高神经细胞的供血供氧。常用药物及各自的作用机制、用法及副作用分述如下, 可酌情选用。
4.1、前列腺素E及其类似物　
如前列地尔注射液, 可增长神经内膜血流, 用法10μg稀释后静滴或静注, 天天1次, 14d为1疗程。
4.2、血管紧张素转换酶克制剂和钙拮抗剂　扩张血管, 增长神经血流量及神经内毛细血管密度,改善神经缺血、缺氧而缓解DPN症状。
4.3、抗血小板聚集及血管扩张药物　如阿司匹林、塞氯匹定、西洛他唑, 通过抗血小板聚集改善微循环; 胰激肽释放酶、己酮可可碱、山莨菪碱、活血化瘀等药物可改善微循环。
5其他病因治疗进展
5.1、C肽　既往认为C肽没有生物活性, 但近期发现在1型糖尿病患者中C肽有许多生理作用。1型糖尿病患者体内Na+2k+2ATP酶和eNOS有缺陷。C肽作用机制也许是通过激活G蛋白耦联膜受体, 兴奋钙依赖信号通路从而激活Na+2k+2ATP酶和内皮细胞源性一氧化氮合成酶(eNOS); 应用C肽治疗可减轻1型糖尿病周边神经病变的初期症状; 目前发现只有C肽缺少的糖尿病患者对C肽替代治疗有一定效果。
5.2、人重组神经生长因子(rhNGF) 　rhNGF
是惟一进行临床研究的神经营养因子, 未发现对治疗糖尿病神经病变有明显疗效, 但其临床应用相对安全; 肌醇可增长神经细胞内肌醇水平和钠2钾ATP酶的活性, 改善神经传导速度, 初期应用肌醇可有一定的疗效, 但疗效起效慢; 神经节苷脂(GS) 是神经系统糖脂的重要成分, 参与细胞膜的构成。GS可以改善运动神经传导速度, 使再生神经纤维直径增大, 并且GS能进入神经细胞膜, 激活离子泵酶的活性; 牛磺酸可以改善运动神经传导速度, 部分增长混合神经血流量。对糖尿病周边神经病变也许有一定防治作用; 亚麻酸能明显改善神经的生理功能和神经病变的临床症状。亚麻酸需与其他药物如醛糖还原酶克制剂相结合综合治疗。
（二）DPN的对症治疗药物
　　糖尿病周边神经病变的患者经常受痛觉过敏,麻木, 针刺痛、烧灼感等症状所侵扰, 及时和恰当的应用对症治疗药物非常重要, 可有效地改善患者的生活质量, 常用的对症治疗药物有抗抑郁药、抗惊厥药、罂粟碱类镇痛药、局麻药等。
1、三环类抗抑郁药
1.1、三环类抗抑郁药的作用机制　通过克制神经突触前膜对去甲肾上腺素和 (或) 52羟色胺52HT) 的再摄取, 使突触后受体部位有效神经递质的浓度增长以及对N2甲基2D2天冬氨酸(NM2DA) 受体的拮抗作用, 影响内啡肽介导的疼痛调节通路, 激活内源性止痛系统, 提高疼痛的阈值,从而缓解疼痛。这类药物除缓解疼痛外, 还改善糖尿病痛性神经病变患者的抑郁情绪。
1.2、常用药物　阿米替林、丙咪嗪等, 常需2～3周起效, 有效药物剂量因人而异, 有效剂量多为25～150mg·d- 1。为避免不良反映发生, 通常从小剂量1215mg·d- 1, 睡前服用开始, 逐渐加量至有效剂量后再分次服用。有些国家和地区仍把三环类抗抑郁药作为DPN对症治疗的一线药物。较合用于夜间痛觉过敏、失眠的DPN患者。重要副作用为抗胆碱能和抗组胺副作用, 如嗜睡、口干、视力模糊、便秘、体位性低血压、心律不齐等。需强调的是, 三环类抗抑郁药并不作为首选, 须个体化, 小剂量开始, 需要权衡副作用与治疗获益间的关系。禁忌证有心脏疾病或心律不齐, 青光眼, 前列腺增生, 惊厥和自杀倾向等。
2、新型抗抑郁药
2.1、作用机制　这类新型抗抑郁药, 可选择性克制突触前膜对52羟色胺的再摄取, 使神经细胞突触间隙中可供生物运用的52羟色胺增多而缓解疼痛, 这类新型的抗抑郁药对于除52羟色胺以外的其它受体几乎没有影响, 因而避免了很多不良反映, 副作用较三环类抗抑郁药少, 无心脏毒性和抗胆碱效应。
2.2、常见的新型抗抑郁药　有帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀、西肽普兰、氟西汀等, 均能不同限度地缓解DPN疼痛, 但起效慢, 需3～4周, 适应于伴有焦急症的糖尿病神经病变慢性疼痛, 疗效有待评价, 尚需要更多的循证医学证据以验证。
3细胞膜稳定药
神经病理性疼痛重要是部分受损神经膜的自发性去极化作用所致, 此类疼痛的治疗多联合使用细胞膜稳定剂。对神经源性疼痛的治疗效果优于阿片类药物。
3.1、细胞膜稳定药的作用机制　此类药物通过阻断钠离子通道而稳定神经细胞膜, 减少损伤细胞的异常放电, 减弱痛觉受体的敏感性, 减少中枢神经系统的兴奋性。
3.2、常用的细胞膜稳定药　利多卡因、美西律、苯妥英钠、卡马西平、加巴喷丁等, 新药普瑞巴林(pregabalin), lamotrigine, topiramate。对痛超敏的锐痛、灼痛、触电样痛的治疗有效。对神经源性疼痛的镇痛效果优于阿片类药物。
上述药物均有明显的副作用, 临床应用前和治疗过程中需加注意监测肝肾功、血常规及心电图等。加巴喷丁的应用目前临床报道较多, 其结构与神经递质γ2氨基丁酸类似, 其有效缓解疼痛及减少睡眠障碍的有效剂量为1800～3600mg·d- 1, 副作用重要是头晕、嗜睡、头痛、腹泻、恶心等。
‚新药普瑞巴林是一种与哺乳类神经递质γ2氨基丁酸(GABA) 类似化合物, 可以强有力地与α22δ蛋白结合。α22δ蛋白是一种与电压-闸控钙离子通道相关的辅助蛋白。Pregabalin与α22δ蛋白强力结合后可以使钙离子在神经末梢处的内流减少, 从而使一些神经递质如: 谷氨酸, 去甲肾上腺素(NE), 52HT, 多巴胺, P物质等的释放减少。Pregabalin通过这些活性和效应可起到止痛、抗焦急及抗惊厥的作用, 目前正逐步应用于临床。
ƒ利多卡因与美西律可适应于小纤维疼痛,痛觉过敏如表浅、呈烧灼样、刀割样剧疼者。利多卡因50～100mg·h- 1静脉连续泵入或静滴(5～10mg·Kg- 1·h- 1, 血药浓度1～3ng·L- 1, 可获得显著镇痛效果), 4～6h缓解后可改结构和作用类似的美西律(慢心律) 口服, 150mg·d- 1起始,最大剂量450mg·d- 1, 分3次口服, 但需要心电图连续监护和血浆药物浓度监测以减少药物毒性,P2R间期和QRS延长为首要毒性体征, 有心电传导异常者禁用。
4、罂粟碱类镇痛药
常见的有曲马多、可待因、羟考酮、美沙酮等, 最常见的副作用是镇静、便秘、恶心和呕吐及药物成瘾。一般在非鸦片类药物治疗失败后才考虑应用鸦片类药物或临时应用于间断性剧烈疼痛的DPN者, 须个体化。
5、局部止痛治疗药物
重要用于疼痛部位相对比较局限时, 如小纤维受损表现为局部表浅、呈烧灼样、刀割样剧疼。常用外用局部止痛药物有硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂、5%的利多卡因贴片可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻; 辣椒素可高度选择性地作用于感觉神经元无髓鞘细胞纤维及具有极薄髓鞘的神经纤维, 缓解从周边神经传向中枢神经的疼痛刺激, 减少疼痛物质的释放, 用法是取1～3茶匙辣椒粉与一罐冷奶油混合后涂在疼痛皮肤表面(或01075%辣椒素), 开始时症状也许加重, 但2～3周后即可缓解, 治疗时应带手套避免与口、眼、外生殖道黏膜接触。
七、糖尿病用药市场分析
目前，中国是糖尿病患者最多的三个国家(印度、中国、美国)之一，糖尿病患者数量已经超过4,000万人。此外，尚有数千万的糖调节功能受损者(IGR)，此类人群成为糖尿病的庞大“后备军团”。
临床治疗糖尿病的药物也许分为口服降糖药、胰岛素、免疫克制剂及其他药物，其中口服降糖药和胰岛素是最重要的类别。临床常用的口服降糖药(下文简称OAD)重要有磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶克制剂、胰岛素增敏剂和膳食调节剂五类。其中，磺脲类、双胍类药属于老一代产品，α-葡萄糖苷酶克制剂、胰岛素增敏剂属于中生代产品，膳食调节剂为新生代产品。
 此外，尚有中药降糖药如消渴丸、玉泉丸、金芪降糖片等，一些新型降糖药物也在研制中。目前临床常用的降糖药物仍以西药为主，OAD西药品种占73.68%的市场份额，中药品种占据剩余26.32%的份额。中成药重要在药店零售，年销售额过亿元的品种只有广州中糖尿病用药市场分析调研报告分析五类西药的市场趋势是：磺脲类和双胍类药物仍然是现阶段临床处方的一线用药，前者市场表现比较稳定，后者则由于仿制品过多引发了恶性价格战，其销售金额和销售量呈现背离态势;拜糖平的成功运作使得整个α-糖苷酶克制剂市场份额迅速扩大;增敏剂和餐时血糖调节剂的销售金额和数量都呈明显的上升趋势，增长幅度也很接近。
格列美脲、阿卡波糖、罗格列酮、吡格列酮和瑞格列奈进入市场较晚，但它们由于具有良好的临床疗效和巨大的市场潜力而被称为“五朵金花”，其相应产品的代表品牌分别是亚莫利、拜糖平、文迪雅、艾汀、诺和龙。
胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，近几年来已占全球降血糖药物市场的10%以上，且有扩大的趋势。对于1型糖尿病(约占所有糖尿病的10%)患者而言，胰岛素是惟一的治疗药物。此外，尚有30%～40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。胰岛素是我国基本社会医疗保险用药目录甲类品种。
 目前全国胰岛素生产公司共有一百多家，绝大多数是只能生产动物胰岛素的小型生物制药公司，而动物胰岛素在国际市场上只剩下2%的市场份额。比起人胰岛素天天7元多钱的昂贵费用，国产动物胰岛素无疑是广大并不富裕的中国糖尿病患者的首选药物。基因重组人胰岛素成本低、定价高，专业化推广是该类产品市场发展的一个非常重要的因素。
 胰岛素的市场需求以中效制剂为主，占整个胰岛素市场的70%以上，另一方面是短效胰岛素。胰岛素最重要的给药途径是注射，目前通过其他途径使用的胰岛素也由一些公司研制出来，如口服、鼻腔或直肠给药等。从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型。
 我国胰岛素市场尚有很大的发展空间。糖尿病用药市场调研表白，随着人们生活水平的提高以及对动物胰岛素副作用认知限度的加深，基因重组人胰岛素无疑将成为绝对主流，价格优势几乎是我国动物胰岛素公司与国外品牌对抗的惟一法宝。因此，国内公司应在人胰岛素生产方面早做准备，以提高在国际市场上的抗风险能力。此外，将动物胰岛素出口第三世界国家也也许是一条出路。药一厂生产的消渴丸。
八、糖尿病周边神经病变治疗药物发展前景
据预测，全球糖尿病患者将从2023年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的II型糖尿病患者数也许占全球的76%，此种发展趋势重要是发展中国家城市化进程迅速，许多人的生活方式逐渐接近发达国家，他们罹患糖尿病与生活方式的改变密切相关。
表1：发展中国家糖尿病患病率人数（万例）
国家
2023年
2030年
中国
2080
4230
印度
3160
8090
巴基斯坦
520
1490
孟加拉国
320
1180
巴西
460
1130
近年，国外批准上市治疗糖尿病的二肽基肽酶-4克制药类新药有磷酸西他利停和维达利停等，开发的新剂型重要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。2023年5月，美国FDA批准原催乳激素克制药、多巴胺拮抗药溴隐亭用于治疗II型糖尿病。
综合以上信息，糖尿病治疗药物有其非常广阔的市场，但市场竞争也非常惨烈，目前，大多数公司把重要的精力都投入到了治疗糖尿病用药剂型的改变及新药的研发上面，市面上的药物，治疗糖尿病的近期效果较好，远期效果较差，这是由于他们忽略了糖尿病并发症的危害性，其实糖尿病自身并不可怕，可怕的是血糖控制不好，而引发的并发症的危害是极大的。然而，在糖尿病并发症中致残率最高的就是糖尿病周边神经病变，再加上其发病率之高，随之而来的危害也是极大的，在这个鱼龙混杂的市场当中，针对糖尿病的任何并发症，降糖治疗主线。所以我们可以考虑往这个方面做一下研发，是既能有效的控制血糖，又可以营养神经的药物，促进神经再生的药物。