口服降糖药&新型药物(课堂PPT).ppt

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antidiabetes drugs,，,OAD,）,双胍类,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,a-,糖苷酶抑制剂,促泌剂：磺脲类、格列萘类,7,.,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,小肠,I,G,碳水化合物,胃,磺脲类和,格列奈类,双胍类,Ref:Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.,噻唑烷二酮类药物,口服降糖药的主要作用位点,-糖苷酶,抑制剂,8,.,双胍类药物,(Biguanides),9,.,双胍类药物,作用机制：,1,、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖,2,、增加外周组织对胰岛素的敏感性,3,、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖,4,、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化,主要作用部位：肝脏,代表药物,商品名,二甲双胍,格华止（上海施贵宝）,卜可（万辉双鹤）,美迪康（深圳中联）,君力达（北京圣永）,泰白（正大天晴）,苯乙双胍,降糖灵,10,.,苯乙双胍（,phenformin，,降糖灵）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。,每日剂量不超过100,mg，,易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75,mg,为宜。,11,.,二甲双胍,Metformin,作用特点：,1,、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显；,2,、轻度改善高甘油三脂血症，稍降低,LDL,胆固醇及 升高,HDL,胆固醇；,3,、不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。,适应症：,无肝、肾损害的,DM,患者。,用法用量：,餐中服用，起始每日,3,次，每次,250mg,，,最大剂量每日,3-4,次，每次,500-750mg,或遵医嘱。,12,.,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率,60ml/min,，或血肌酐男性,1.5mg/dl,和女性,1.5mg/dl,需要药物治疗的充血性心力衰竭患者,年龄,80,岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用,肝脏疾患,长期酗酒者,脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病,静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,13,.,双胍类药物不良反应,消化道反应,金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻,乳酸性酸中毒,多发于老年人,缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见,长期使用二甲双胍的糖尿病患者,30%,存在维生素,B,12,吸收 不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,14,.,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者,乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见,单独使用不会引起低血糖,15,.,肾功能不全,二甲双胍以原形,由肾脏排泄,二甲双胍,在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,血清肌酐水平,男性,1.5mg/dL(132.6umol/L),女性,1.4mg/dL(123.8umol/L),肌苷清除率,60ml/min,2,16,.,噻唑烷二酮类药物（,TZDs,）,17,.,噻唑烷二酮类药物（,TZDs,）,作用机制：,1,、增加组织细胞对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素作用,2,、主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加，使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用,3,、改善脂质代谢,主要作用部位：细胞,代表药物,商品名,罗格列酮,Rosiglitazone,(,由于存在引发心血管疾病风险，文迪雅,2010,年,10,月停止在中国推广,),文迪雅（葛兰素史克）,太罗（太极）,吡格列酮,Pioglitazone,（,201l,年,11,月,8,日国家食品药品监督管理局发布第,42,期药品不良反应信息通报，提醒医务人员和患者关注吡格列酮可能引起膀胱癌的风险）,艾汀（北京太洋）,瑞彤（江苏恒瑞）,卡司平（中美华东）,列洛（万辉双鹤）,安可妥（成都迪康）,顿灵（淄博新达）,贝唐宁,(,四川宝光,),18,.,噻唑烷二酮类,降低空腹及餐后血糖,主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出,适应症：,无肝肾损害的,T2DM,不良反应：,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖,部分患者的体重增加,可加重水钠瀦留,可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用,可引起贫血和红细胞减少,19,.,风险,文迪雅：增加患者心衰及骨折风险，在中国限用：,2010,年,10,月,16,日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的,12,种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者,65,岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。,20,.,可能原因,TZD,的不良反应,水钠潴留,水肿患者慎用,心衰,NYHA,分级,和,级密切监测,有心衰危险的患者密切监测,心功能,NYHA,、,级心衰禁用,2,心衰及其他心血管疾病慎用,3,水钠潴留,水肿和体重增加,加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感,性钠运转通道,21,.,-,糖苷酶抑制剂,(,-,glycosidase inhibitors,，,AGI,),22,.,-,糖苷酶抑制剂,(AGI),作用机制：,在小肠粘膜竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖等的吸收,主要作用部位：肠道,代表药物,商品名,阿卡波糖,拜唐苹（拜耳医药）,卡博平（中美华东）,阿卡波糖胶囊（绿叶宝光）,伏格列波糖,倍欣（天津武田）,米格列醇,奥恬苹（四川维奥）,23,.,-,葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,24,.,a,糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收,餐时碳水化合物,降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%,餐前至Tid,胃肠胀气,肝酶升高（少见）,DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,25,.,阿卡波糖,特点：,抑制,-,糖苷酶，延缓单糖吸收；减轻餐后高血糖；单独应用不引起低血糖；不增加体重。,临床应用：,进餐时服药,；以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量。,起始每次,25-50mg,（阿卡波糖），最大剂量每次,100mg,（阿卡波糖）或遵医嘱。,主要不良反应,：,消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,26,.,-,糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）,肝、肾功能损害者,妊娠期和哺乳期,对此药呈过敏反应者,18岁以下糖尿病患者慎用,严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:200.,27,.,胰岛素促泌剂,（磺脲类、格列奈类）,28,.,胰岛素促泌剂发展历程,第一代,SU,第二代,SU,第三代,SU,20,世纪,50,年代开始用于临床,20,世纪,60,年代开始用于临床,20,世纪,90,年代初期用于临床,20,世纪,90,年代后期开始用于临床,甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列本脲、格列齐特,格列吡嗪、格列喹酮,格列美脲,非,SU,胰岛素,促泌剂,瑞格列奈,那格列奈,29,.,磺脲类,(sullfonylureas,，,SUs),作用机制：,促进胰岛,细胞分泌胰岛素,主要作用部位：胰腺,代表药物,商品名,第二代磺脲,格列苯脲,优降糖（太洋药业等,50,70,家）,格列赫素片（德国赫素）,格列齐特,达美康（法国施维雅）,格列吡嗪,美吡达（海南赞邦）,瑞易宁（辉瑞）,迪沙片（威海迪沙）,唐贝克（康恩贝）,格列喹酮,糖适平（万辉双鹤）,第三代磺脲,格列美脲,亚莫利（赛诺菲安万特）,佑苏（扬子江）,万苏平（江苏万邦）,佳和洛（山东新华）,30,.,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素,并储存在分泌小体中,ATP,ADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca,+,Ca,+,G,G,G,G,G,G,葡萄糖转运子,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,K,+,通道,K,+,N,X,K,+,通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K,+,31,.,磺脲类药物作用机理,作用机理：刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,与,细胞膜上的,SU,受体特异性结合,抑制,ATP,依赖性钾离子通道。钾离子外流，,细胞去极化，改变膜电位。,钙离子通道开启。钙离子内流增加，,细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,抑制磷酸二脂酶活性。,cAMP,水平增加，促进,B,细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:192-193,32,.,格列齐特（,Gliclazide，,达美康,）,为中效磺脲类降糖类药,在血中持续作用时间可达,10-15,小时,对大多数患者，一日服用,2,次即可,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:194.,33,.,格列吡嗪（,Glipizide，,美吡达,）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。,降糖效果等同于格列本脲。,应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,34,.,格列吡嗪控释片（,Glipizide XL,，瑞易宁,）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。,每日一次，剂量为,5,20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。,降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,35,.,格列喹酮（,Gliquidone，,糖适平,）,迅速吸收。,口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。,主要由肝脏代谢。,对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:194.,36,.,格列美脲（,Glimepiride，,亚莫利,）,对,细胞,K,ATP,通道的选择性更强。,不能恢复,1,相胰岛素分泌，可增加,2,相胰岛素分泌。,口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在,24,小时仍然存在。,在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。,每日一次给药，剂量范围,1,8mg,。,低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718,*Van der Wal PS,et al.Diabet Med 1997;14:556-563,37,.,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖,老年人慎用，个体差异较大,体重增加（高胰岛素血症）,5%,的胃肠道反应,皮肤瘙痒、斑丘疹,少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:195.,38,.,磺脲类药物的失效,原发性失效,在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制,(FPG 14mmol/L),，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近,2-3,个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖,7.8mmol/L,。,39,.,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在,B,细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因,补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,40,.,格列奈类,作用机制：,促进胰岛,细胞分泌胰岛素,主要作用部位：胰腺,代表药物,商品名,瑞格列奈,苯甲酸衍生物,诺和龙（诺和诺德）,孚来迪（江苏豪森）,那格列奈,苯甲氨酸衍生物,唐力（北京诺华）,唐瑞（江苏恒瑞）,贝加,(,正大天晴,),41,.,瑞格列奈,治疗方案：,单一疗法,联合其他口服药治疗,用法用量,：,药片规格：,0.5,、,1,、,2mg,餐前服用：,0.5-4mg,每日,2,、,3,次,起始剂量,：,未使用过口服药：每餐前,0.5mg,使用过口服药物：每餐前,30,分钟,1-2mg,1-2,周可见最大药效,42,.,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌。,口服后迅速吸收，,15min,起效，,45,50,分钟达峰值，半衰期,1,小时左右，,3,4,小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。,进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。,主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出。,老年及肾功能不全患者可以安全使用。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,43,.,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：,0,30,分钟,达峰时间：,1,小时,半衰期：约,1,小时,4-6,小时被清除,8,经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,参考,SFDA,批准的药品说明书,44,.,胰岛素促泌剂：,磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平,依靠,细胞功能,减少糖化血红蛋白1%-2%,用量,磺脲类：12次/天,格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天,体重增加、过敏、低血糖,45,.,磺脲类药物,禁忌症,已知对该药物有低血糖反应,DKA(酮症酸中毒),1型糖尿病,推荐的剂量范围,格列美脲：,1-4mg QD,格列吡嗪控释片：5-20mg QD,格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药,调整剂量,如有需要每周一次,(取决于作用机制),46,.,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物,刺激,细胞分泌胰岛素：迅速，持续时间短，依赖葡萄糖水平,餐时服用,控制餐后高血糖及改善血糖控制,减少低血糖风险,47,.,格列奈类,VS,磺脲类,与磺脲类相比,优点：,格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较磺脲类强，控制餐后血糖较磺脲类佳，低血糖发生率少，体重增加少。,缺点：,服药次数更频繁，价格高。,48,.,胰岛素促泌剂,降低空腹和餐后血糖（格列奈类主要降餐后）。,适应症：,胰岛尚具有一定的胰岛素分泌功能的,T2DM,患者。,用法用量：磺脲类餐前半小时服，起始常从,1,片开始，格列奈类餐前即时服，,1,日,3,次。,不良反应：,低血糖几率高于其它口服药，有体重增加倾向。,禁忌症：有严重肝、肾损害者,1,型糖尿病和分泌胰岛素功能很差的,2,型糖尿病患者。,49,.,干预措施,A1C,预期降低值（,%,）,优点,缺点,生活方式干预,1-2,费用低，多重益处,多数患者在第一年就失效,二甲双胍,1.5,体重影响不明显，价格经济，不引起低血糖,胃肠道副作用，乳酸性酸中毒罕见,噻唑烷二酮类,0.5-1.4,可改善血脂谱,体液潴留，增加体重，价格昂贵,-,糖苷酶抑制剂,0.5-0.8,体重影响不明显，无低血糖反映,胃肠道反应常见，每天给药,3,次，价格昂贵,磺脲类,1.5,价格经济,可引发低血糖，增加体重,格列奈类,1-1.5,+,药物作用持续时间短,每天给药,3,次，价格昂贵,胰岛素,1.5-2.5,无剂量限制，价格经济，可改善血脂谱,需注射，需监测血糖，可引发低血糖，增加体重,Ref:1Nathan DM,et al.Diabetes Care 2006;29:19631972,2Nathan DM,et al.Diabetologia 2006;49:17111721,不同降糖药物单一治疗时的作用特点,50,.,分类,主要,作用方式,药物,剂量,*,mg/,片,最大剂量,(mg),最大效果,剂量,(mg),降低,HbA,1,c,幅度,磺脲类,增加胰岛素分泌,格列本脲,2.5,10bid,10qd,1.5-2.0,格列吡嗪,5,20bid,10qd-bid,格列吡嗪控释片,5,20qd,5-20qd,格列美脲,1,，,2,8qd,4qd,非磺脲类,胰岛素,促泌剂,增加胰岛素分泌,瑞格列奈（诺和龙）,1,，,2,4tid,2tid,1.5-2.0,那格列奈,60,120,120tid,120tid,0.5-1.0,双胍类,抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗,二甲双胍,250,500,850tid,1000bid,1.5-2.0,格华止,（缓释片）,500,2000qd,2000qd,噻唑烷,二酮类,减轻胰岛素抵抗,罗格列酮,4,8qd,4bid,4bid,1.5,吡格列酮,15,45qd,45qd,糖苷酶,抑制剂,延缓葡萄糖吸收,阿卡波糖,50,100tid,50tid,0.5-1.0,Michael T.Sheehan,et al.Clinical Medicine 1(3):189-200,*,中国市场现有剂量,不同降糖药物总结,51,.,联合用药中口服药选择,按不同血糖控制要求选药的参考：,同时改善空腹及餐后高血糖：磺脲类、双胍类、格列酮类,主要改善餐后高血糖：,-,糖苷酶抑制剂，格列奈类,52,.,控制良好,7.5%,Ref:1ISIS Therapy Monitor Phase VI,2002(ex-Avandia),2Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatments.2002.,平均,HbA,1C,(%),n=2729,目前的口服降糖药无法达到,HbA1C,的良好控制,53,.,胰岛素的优点,控制血糖能力最强,毒副作用最少,医疗花费不高于口服药物,54,.,重点小结,双胍类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？,噻唑烷二酮类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？,a糖苷酶抑制剂的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？,磺脲类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？,格列萘类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？,胰岛素优点？,55,.,目 录,一,、治疗指南,二、,口服降糖药分类,三,、新型药物,56,.,德谷胰岛素,57,.,德谷胰岛素,Degludec,分类：超长效胰岛素类似物,性状：无色澄清,生产企业：诺和诺德,商品名：,Tresiba,上市时间：欧盟、墨西哥和日本获准上市,美国和中国未上市,结构：,去掉其,B,链第,30,位氨基酸，通过,1,个谷氨酸连接子，将,1,个,16,碳脂肪二酸侧链连接在,B29,位上。,此外，德谷胰岛素制剂中添加了锌、苯酚，与其脂肪酸和连接子形式共同发挥作用，从而达到延长作用时间的效果。,58,.,长效作用机制：,经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体。,其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。,多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放单体进入入毛细血管，以上是主要长效机制。,进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会与白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。,德谷胰岛素,Degludec,59,.,作用时间：,单次注射后，血浆浓度约,24h,达平台，每日注射,1,次,.,可达到平稳的血浆胰岛素浓度曲线；,作用持续时间可达,48h,。,用法：,1,天,1,次注射或每周,3,次注射（周一、三、五注射，周六日停用）。,德谷胰岛素,Degludec,60,.,优势：,每周注射,3,次，注射次数更少；,德谷胰岛素能与门冬胰岛素形成复方制剂,Ryzodeg,已在日本获批上市。,劣势：,每周三次注射，患者更容易忘记；,新型药物，缺乏大规模临床使用安全性数据；,多项临床研究证实德谷胰岛素,1,天,1,次注射或者,1,周,3,次注射降糖疗效和甘精胰岛素相似。,德谷胰岛素,Degludec,61,.,上市被延迟：,FDA,在一份完整答复信中要求其“开展专门的心血管结局试验以提交额外的心血管数据”，之后才能完成对德谷胰岛素,(IDeg),及其与门冬胰岛素,(,速效胰岛素类似物,),联用的审查，使得该药的上市时间至少推迟,1,年。,德谷胰岛素,Degludec,62,.,胰高血糖素样肽,-1(GLP-1),受体激动剂,63,.,一种由31个氨基酸组成的肽链,1,由,胃肠道,L-,细胞分泌的胰高糖素原剪切而成,1,由进食刺激分泌,(,直接腔内刺激和间接神经刺激,),2,肠促胰素家族成员,肠促胰素是天然血糖调节肽,GIP(,葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素,2,1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker 368:16961705,胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素,64,.,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio&Drucker,.Gastroenterol,2007;132;2131,57,肠,心血管保护功能,饱腹感,学习能力和保护神经系统,(,动物实验,),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素,分泌,GLP-1,的控糖机制,GLP-1,L,细胞分泌,GLP-1,被,DPP-4,分解,65,.,肠促胰岛激素:GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠),以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放,以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出,抑制胃的排空,在动物模型及离体人类胰岛中增强,细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）,以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放,在胰岛细胞系中增强,细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=,胰高糖素样肽,1;GIP=,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽,Adapted from Drucker DJ,Diabetes,Care,2003;26:29292940;Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372;Drucker DJ,Gastroenterology,2002;122:531544;Farilla L et al,Endocrinology,2003;144:51495158;Trmper A et al,Mol Endocrinol,2001;15:15591570;Trmper A et al,J Endocrinol,2002;174:233246.,66,.,GLP-1,受体激动剂,作用机制：,以葡萄糖浓度依赖性方式，与胰腺,细胞上,GLP,1,受体结合，促进胰岛素分泌,抑制胰岛,细胞分泌胰高血糖素,降低胃动力,特点：,仅在高血糖条件下才选择性地增进胰岛素分泌，减少低血糖发生；恢复胰岛功能、降低体重。,副作用：,胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。,67,.,艾赛那肽,商品名：,百泌达（,BYETTA,）,通用名：,艾赛那肽（,Exenatide,）,厂家：,礼来,性质：,人工合成的多肽，由,39,个氨基酸组成。,上市时间：,2009,年,8,月在中国上市，,2004,年获批，,2005,在美国上市，,2007,在英国上市，被批准上市的第一个GLP-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。,规格：,5ug,、,10ug,两种，第,1,月使用,5ug/,次，第,2,月改用,10ug/,次。,价格：,5ug,（,900,元,/,支），,10ug,（,1800,元,/,支）（患者用量：每月,1,支）,给药方式：,皮下注射，,2,次,/,天，分别在早晚餐前,1,个小时内注射（或每日,2,次正餐前，大约间隔,6h,或更长时间）。,（新申请剂型,Byetta LAR,，每周仅用药一次）,68,.,风险,风险：美国,FDA,对百泌达可能的致胰腺炎风险进行警告。曾致患者死亡。,该药上市后，,FDA,共接收,30,份其不良反应报告，报告本品与急性胰腺炎相关,2007,年,10,月，,FDA,曾发布医生用药处方信息，其后又有,6,例服用本品发生出血性、坏死性胰腺炎报告。,69,.,GLP-1,药物研发进展,英文名,中文名,处于阶段,开发公司,Exenatide,艾塞那肽,上市,礼来,/安米林,Exenatide LAR,III期临床,礼来,/安米林,Liraglutide,利拉鲁肽,2010年美国上市,诺和诺德,Semaglutide,进入,III期临床,诺和诺德,Taspoglutide,他司鲁泰,III期临床中，暂停研发,（胃肠道耐受问题）,罗氏,/益普生,Albiglutide,阿必鲁泰,III期临床,葛兰素史克,CJC-1134-PC,II期临床,康久化学,Lixisenatide,利西拉来,III期临床结束,赛诺菲安万特,70,.,GLP-1,类似物,作用机制,葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌；,抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放,增强胰岛素的敏感性；,减慢胃的排空；,抑制食欲。,此外，,GLP-1,的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，,GLP-1,的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源性,GLP-1,治疗，不会引起低血糖的发生。,71,.,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,72,.,活性肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,释放,餐前及,餐后,葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素,(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4,酶,失活的,GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素,(GLP-1&GIP),葡萄糖依赖性的,葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的,GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor,可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells,Alpha cells,外周组织对,葡萄的摄取,DPP-4,抑制剂作用机制,73,.,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗,内源性的GLP-1水平随进食短暂增加,DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用,胰岛素释放具有血糖依耐性,减少肝糖生成,提高外周组织葡萄糖利用,饱腹感,细胞的保护/再生/恢复,74,.,DPP-4,抑制剂,适应症：,T2DM,口服治疗,作用机制：,抑制,DPP-4,作用，延长人体内源性,GLP-1,的稳定性及作用时间，增强胰岛素分泌、延缓胃排空、降低胰高糖素分泌、抑制,细胞凋亡。,风险：,美国,FDA,通知医务工作者及患者关注西格列汀服药后可能导致急性胰腺炎，北京市药监局网站,9,月也有相关风险报道。,75,.,西格列汀,商品名：,捷诺维（,Januvia,）,通用名：,磷酸西格列汀片（,sitagliptin,）,厂家：,默沙东,规格及价格：,100mg/,片，每盒,14,片，,140,元,/,盒（患者用量：每月,2,盒）。,给药方式：,100mg,一天一次，口服。,于2006年10月被美国FDA批准上市，2007年第三季度磷酸西他列汀销售收入就达到 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物，于2010年在我国上市。,76,.,沙格列汀,商品名：,安立泽（,Onglyza,）,通用名：,沙格列汀片（,saxagliptin,）,厂家：,百时美施贵宝,&,阿斯利康,规格及价格：,5mg/,片、,2.5mg/,片；,铝,/,铝泡罩包装，,7,片,/,盒，,10,片,/,盒，,14,片,/,盒；,5mg*7,片价格：,75,元,/,盒。,给药方式：,口服，推荐剂量,5mg,每日,1,次，服药时间不受进餐影响。,副作用：,上呼吸道感染、泌尿道感染、头痛。,77,.,维格列汀,商品名：,佳维乐（,Galvus,）,通用名,：,维格列汀片,（,Vildagliptin,）,厂家：,瑞士诺华,规格及价格：,50mg/,片，每盒,14,片，,73,元,/,盒（患者用量：每月,2-4,盒）,给药方式：,成人,:,佳维乐与二甲双胍或噻唑烷二酮类合用：,50 mg,早晚给药一次。,与磺脲类合用：,50 mg,，每天一次早晨服。每日剂量不超过,100 mg/,天。,副作用：,鼻塞、头痛、眩晕和上呼吸道感染。,78,.,阿格列汀,商品名：,尼欣那,通用名,：,阿,格列汀片,（,Alogliptin,）,厂家：,日本武田,规格：,25mg*10,片,/,盒,给药方式：,推荐剂量为,25 mg,每日,1,次,，,肾功能受损患者需调整剂量。,79,.,目前中国上市的,DPP-4,抑制剂,捷诺维,（西格列汀）,安立泽,（沙格列汀）,佳维乐,（维格列汀）,中国批准时间,2009,2011.5,2011.8,国外批准情况,FDA,、,EMEA,FDA,、,EMEA,EMEA,用法用量,100mg.qd.,5mg.qd.,50mg.bid.,达峰时间,1-4h,2h,1.7h,（空腹）,2.5h,（餐后）,半衰期,12.4h,2.5h,2-3h,安全性,24h,24h,24h,风险,FDA,急性胰腺炎,皮肤毒性、肝酶升高,80,.,目前国内市场,DPP-4,抑制剂进展情况,通用名,分类,厂家,国内进展,上市情况,维格列汀,新药,1.1,北京诺华制药,2008,年批准生产,2011,年中国上市,新药,3.1,江苏豪森医药,2013,年申报生产,西格列汀,进口,默沙东,2010,年批准生产,2009,年中国上市,沙格列汀,进口,百时美施贵宝,2008,年批准临床,2011,年中国上市,瑞格列汀,新药,1.1,江苏恒瑞医药,2009,年批准临床,贝格列汀,新药,1.1,江苏豪森药业,2010,年批准临床,依格列汀,新药,1.1,山东轩竹医药,2013,年批准临床,利格列汀,进口,勃林格殷格翰,2012,年批准临床,2013,年中国上市,阿格列汀,新药,3.1,合肥立方制药,2011,年申报临床,进口,武田药品,2013,年批准临床,2013,年中国上市,新药,3.1,连云港润众,2012,年申报临床,新药,3.1,江苏正大天晴,2012,年申报临床,新药,3.1,山东罗欣药业,2012,年申报临床,新药,3.1,江苏豪森药业,2013,年申报临床,新药,3.1,成都菀东药业,2013,年申报临床,新药,3.1,天津汉康医药,2013,年申报临床,新药,3.1,合肥拓锐生物,2013,年申报临床,复格列汀,新药,1.1,重庆复创医药,2013,年批准临床,吉格列汀,进口,LG,生命科学,2013,年申报临床,2013,年韩国上市,替格列汀,进口,田边三菱制药,2013,年申报临床,2012,年日本上市,新药,3.1,四川科伦,2013,年申报临床,艾格列汀,新药,1.1,山东绿叶制药,2013,年申报临床,81,.,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,82,.,SGLT2,抑制剂,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2)作用机制：,特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。,SGLT2,抑制剂作用机制：,1,、选择SGLT2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。,2,、选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。,83,.,天然产物根皮苷(Phlorizin)是第一个被研究的SGLT抑制剂，它是根皮素的 2-D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。,SGLT2抑制剂：根皮苷（Phlorizin）,导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病药物的原因：,第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高；,第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基；,第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有选择性。,84,.,SGLT2抑制剂:Sergliflozin、Remogliflozin,为了克服根皮苷口服利用率低和选择性差的缺点，将葡萄糖部分做成碳酸酯前药的形式，并且对芳香性苷配基做了重新调整，得到了活性很好的抑制剂依碳酸舍格列净Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列净 Remogliflozin etabonate。,85,.,SGLT2,抑制剂：,Dapagliflozin,目前该领域的领先者是Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝公司和AstraZeneca阿斯利康公司开发的,达格列净Dapagliflozin（BMS-512148）,，,目前这一化合物在III期临床实验中已经取得满意的结果,。,86,.,目前,SGLT2,抑制剂进展情况,通用名,商品名,开发公司,所处状态,Canagliflozin,卡格列净,INVOKANA,强生，三菱制药,美国批准（,2013.3,）,欧洲批准（,