器官移植术后糖尿病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,特殊类型的糖尿病与处理 （四）,第三军医大学西南医院,内分泌科,器官移植术后糖尿病,posttransplantation diabetes mellitus,，,PTDM,中国器官移植术后糖尿病诊疗指南,(2016,版,),解读,血糖异常,是实体器官移植后常见的并发症。器官移植受者接受,免疫抑制剂,与,移植后新发糖尿病,(new onset diabetes after transplantation,，,NODAT,或,PTDM,),直接相关。,现已明确,PTDM,能增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染，最终影响受者的长期生存。此外，,PTDM,也是导致移植后心血管并发症的主要原因,目 录,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,移植后糖尿病,定义,移植后糖尿病包括,各类器官移植,受者，其特征是由于胰岛素,缺乏,或,分泌不足,或其,敏感性降低,而引起的典型的症状和,/,或空腹血糖水平高于,7.0mmol/L,、随机血糖水平高于,11.1mmol/L,、或糖耐量异常。,肾,移植后糖尿病,肾移植后糖尿病是肾移植的,主要并发症,，对移植者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响,肾移植术后,2,个月内机体,糖耐量异常率,达,62.5,肾移植后糖代谢紊乱主要归因于,免疫抑制剂,应用,目 录,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,移植后糖尿病,糖尿病流行病学,美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植后床旁随机血糖,11.2 mmol/L,的发生率为,87%,。并非所有术后高血糖的移植受者最终都会转化为,PTDM,(,移植后新发糖尿病,NODAT),。目前文献报道的肾移植后,NODAT,发生率为,2%,50%,。,欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常人群的,3-4,倍。,本图引自,Chakkera HA,，,Weil EJ,，,Pham PT,，,et al.Can new-onset diabetes after,kidney transplant be prevented,J,Diabetes Care,，,2013,，,36(5):1406-1412,图,1 NODAT,发病的时间特点,Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT408,累计发生率（,%,）,移植后时间（月）,9.1%,16.0%,24.0%,美国移植后糖尿病在第,1,年和第,3,年的累计发生率分别为,16%,和,24%,移植后新发糖尿病的发生率,PTDM,在,肾移植,后,早期,即可发生，通常发生于术后,3,6,个月。有研究显示，,PTDM,的平均诊断时间为,4.3,个月,。,美国一项纳入,640,例肾移植受者的队列研究显示，,PTDM,的,1,年累积发生率为,31.4%,，而大部分发生于,6,个月内,(,总体发生率,26.4%),，,随访,5,年后累积发生率为,46.3%.,移植后时间（月）,患者数量,移植后新发糖尿病的患病率,移植后新发糖尿病的植移物生存率,150,移植物生存率（,%,）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,40,50,60,70,80,90,100,110,对照,新发糖尿病,移植后时间（月）,P,=0.04,移植后糖尿病显著降低移植物的功能和,生存率,移植后新发糖尿病的患者生存率,移植后新发糖尿病患者的,生存期,显著缩短,20,移植后时间（月）,0,5,10,15,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患者累积生存率,移植后无糖尿病（,11.0,年）,移植后新发糖尿病（,8.1,年）,目 录,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,PTDM,的近期危害性,术后感染,脓毒血症,移植物排斥反应,移植物失功能,PTDM,的远期并发症,微血管病变：视网膜损害,周围神经损害,肾小球损害,大血管病变：心血管疾病（,CVD),中风,周围血管疾病,Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the male renal transplant population,移植后缺血性心脏病的危险因素,(men),移植后,1,年,发生缺血性,心脏病的相,对危险度,Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the female renal transplant population,移植后,1,年,发生缺血性,心脏病的相,对危险度,5.40,糖尿病,吸烟,胆固醇,200-239mg/dL,BP 140/90-1159/99mmHg,2.07,1.63,1.82,移植后缺血性心脏病的危险因素,(women),Diabetes after transplantation is associated with a large andhighly significant increase in risk of graft loss or death,移植,后新发糖尿病可导致,:,移植,物失功的危险性增加,63%,患者死亡的危险性增加,87%,移植后糖尿病的危害,发生,PTDM,的危险因素,血糖水平和糖尿病,家族史和,HLA,种族因素,免疫抑制治疗,高龄和肥胖,Older patient are at lower immunological risk but have an elevated risk of new-onset diabetes after transplantation,Relative risk for diabetes(odds ratio),0-17,45-59,18-44*,60,p0001,p0001,p0001,Recipient age(years,),PTDM,的危险因素,-,受者年龄,PTDM,危险因素,年龄,移植后糖尿病的发生率在,老年患者,中更高,移植后新发糖尿病的发病率（,%,）,Significantly higher risk of new-onset diabetes after transplantation in African-American and Hispanic patients,p0.0001,p,60 years,Relative risk for diabetes(odds ratio,),PTDM,的危险因素,受者种族,PTDM,危险因素,肥胖,肥胖可增加,4,倍以上的移植后糖尿病的发病风险,PTDM,的发病率（,%,）,PTDM,危险因素,丙型肝炎病毒,糖尿病患病率（,%,）,P,=0.001,免疫抑制剂对,PTDM,的影响,现在使用的主要免疫抑制剂,皮质激素,和,钙神经蛋白抑制剂,都被认为是,PTDM,的危险因素，实验研究和有限的临床资料已经初步明确糖尿病发生的可能机制。,皮质激素,皮质激素诱发,PTDM,的主要原因是增加,胰岛素抵抗,。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达,25%-50%,。,同时，可通过刺激胰,高血糖素,分泌，导致肝脏产糖增加，这一效应具有剂量相关性,。,钙调素抑制剂,-,CNI,主要包括,他克莫司,(tacrolimus,，,FK506),和环孢素,(cyclosporin A,，,CsA);,由于钙调磷酸酶,/,活化,T,细胞核因子,(NFAT),通路能调节胰岛,细胞的生长和功能，因此使用,CNI,会不可避免地引起血糖升高,.,钙调素抑制剂的使用,与,PTDM,发生有相关性，并可因大剂量激素的应用而加重。主要机理,减少胰岛素分泌,。停用后这些改变可以逆转。,注,:HCV,为丙型肝炎病毒,;CMV,为巨细胞病毒,;CNI,为钙神经蛋白抑制剂。,本图引自,Chakkera HA,，,Weil EJ,，,Pham,PT,，,et al.Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented?,J,.Diabetes Care,，,2013,，,36(5):1406-1412,图,2 NODAT,发病机制示意图,Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT,对葡萄糖反应的敏感性受损,糖尿病,胰腺,细胞,外周组织,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,产生,影响,发生糖尿病的两条途径,钙调素抑制剂和皮质激素,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,钙调素抑制剂,-,皮质激素,-,PTDM,的危险因素（系统性回顾）,危险因素,几率,(OR),或相对危险,(RR),移植后第一年内发生排斥反应,RR 3-4,OR 7.5,患者年龄,45,岁和体重,70kg,OR 6.4,高剂量普乐可复,(,他克莫司,0.2mg/kg/,天,),与环孢素相比,RR 5,尸体移植物受者,OR 3.9,非白人人种,RR 3.3,普乐可复的血药浓度升高,RR 2-6,使用低剂量普乐可复,(0.15-0.2mg/kg/,天,),与环孢素相比,NS,12,个月内发生,PTDM,的趋势,30,20,10,0,累计发生率(%),1970197519801985199019952000,开始入组时间,糖皮质激素+,Aza,环孢素三联,普乐可复三联,早期撤除,糖皮质,激素,可以使,PTDM,的,发生 明显减少,并推迟发生时间,*均为中位数,逐渐减量,(n=34),术后,7,天停用,(n=28),P,值,PTDM,10,2,胰岛素,7,0,0.01,起病时间,(,移植后的天数,),31*,547-714,0.001,普乐可复剂量减低可以使,PTDM,的发生和环孢素的比较,随访时间,(,年,),普乐可复,(,n=205),CsA,(n=207),1,19.9%,（,10-15ng/ml,）,4.0%*,3,11.3%,4.0%*,5,6.8%,(8.5ng/ml),4.0%,*,P 0.001,*P,30天,;,移植后,24,个月时使用胰岛素;,需要胰岛素治疗或口服降糖药,1,月,研究,随访时间,(,月,),PTDM(%),普乐可复,环孢素,Margreiter R,6,4.5*,2.0*,Ahsan N,24,7.8,6.5,Romagnoli J,71,51,6.4,6.4,Trompeter R,6,3.0*,2.2*,p=0.453,p=0.999,PTDM,=,既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗,高血糖,=,新的需要口服降糖药物治疗的患者,肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率,普乐可复,n=14(5.7%),环孢素,n=4(3.3%),普乐可复,n=15(6.1%),环孢素,n=8(6.6%),高血糖,n=23(6.2%),PTDM,n=18(4.9%),患者既往无糖尿病病史普乐可复(,n=245),环孢素(,n=121),目 录,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,PTDM,的防治策略,在器官移植手术前后应对潜在的致,PTDM,的,危险因素,进行筛选，包括,快速血糖检测,口服糖耐量试验,必要时查抗自身胰岛细胞抗体,降低发生,PTDM,的危险因素,PTDM,的不可调节性危险因素,种族,家族史,术前糖尿病,高龄,肥胖,PTDM,的可调节性危险因素,皮质激素,Tacrolimus-,他克莫司,环孢素,尽量降低可调节性危险因素,皮质激素减量和撤除,有,PTDM,倾向者慎用,Tacrolimus,合理减少环孢素用量,普乐可复,（,他克莫司）,目标血药浓度的研究,Pirsch,et al.1997,移植后3个月内：,10,25 ng/mL,，其后浓度为5,15,ng/mL,Johnson,et al.2000,移植后3个月内：,8,16 ng/mL,以后浓度为5,15,ng/mL,Cantarovich,et al.2003(,不用激素),移植后3周内,10,20 ng/mL,移植后3-6周内,10,15 ng/mL,移植后第6周以后,5,10 ng/mL,PTDM,的处理方案,1.,运动,+,饮食控制,2.,口服降糖药,3.,注射,胰岛素,NODAT,的治疗策略,NODAT,出现后患者应该常规接受,FPG,和,HbA1c,复查。可将,HbA1c7.0%,7.5%,作为治疗目标，每,3,个月复查,1,次。为避免低血糖反应，,HbA1c,治疗目标不宜,6.0%,。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读,HbA1c,值。,接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓励进行自我血糖监测。,理想的,FPG,为,5.0,7.2mmol/L,，而睡前血糖为,6.1,8.3mmol/L,。,免疫抑制剂方案调整,以减少,NODAT,发生为目的的免疫抑制剂调整，,必须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应,的前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反应风险和,NODAT,风险。,推荐：,调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫反应风险，保证移植器官安全，如,他克莫司,减量或停用。,早期,糖皮质激素,减量或停药可能会降低,NODAT,的发生率。,胰岛素治疗,胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间,胰岛素作为预防性治疗策略时，以,FPG,、,4pm,毛细血管血糖,11.1 mmol/L,为,启动阈值,、术后第,1,周控制平均血糖,10 mmol/L,且,HbA1c,8%,是安全的。,NODAT,确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高血糖,(,血糖,13.9 mmol/L),的快速降糖治疗，也可以作为日常单药或联合治疗手段。,推荐：,移植后,早期,积极,启动基础胰岛素预防性治疗策略,可能降低,NODAT,的发生率。以,FPG,、,4 pm,毛细血管血糖,11.1mmol/L,为启动阈值、术后第,1,周控制平均血糖,10 mmol/L,且,HbA1c,8%,可能是安全的控制目标。,口服降糖药的注意事项,肾功能不全,时需要调整剂量的药物，包括,磺脲类、双胍类、格列奈类、胰高血糖素样肽,(GLP)-1,受体激动剂,或,二肽基肽酶,(dipeptidyl peptidase,，,DDP,)-4,抑制剂,。,需监测,肝功能,者包括,磺脲类,和,噻唑烷二酮,(TZD),类。应用,TZD,类药物时还需关注心血管疾病特别是,心力衰竭,的风险。,-,糖苷酶抑制剂,相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患者的依从性。,二甲双胍,是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应予以关注，一般认为估算肾小球滤过率,60 ml/min,时可安全使用。,推荐,:,口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选择。,二甲双胍和,DDP-4,抑制剂,可能是理想的首选药物。,避免,磺脲类促泌剂,的应用可能对保护胰腺分泌功能有益。,保护胰腺分泌功能是,NODAT,治疗的重要策略。移植后早期治疗可以,胰岛素,为主，稳定后逐步采用联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合治疗,控制高血糖,目标,英国糖尿病前瞻性研究小组,UKPDS,的研究结果，,HbA,1C,每降低,1%,，,心肌梗死发生率降低,14%,，,微血管并发症发生率降低,37%,，,糖尿病相关性死亡率降低,21%,。,欧洲推荐血糖控制目标为,FPG,6.0mmol/L,，,HbA,1C,6.5%,美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为,FPG,6.7mmol/L,，,HbA,1C,7%,控制高血压,UKPDS,的研究证明平稳控制血压对于降低导致,PTDM,并发症的重要性与控制血糖同等重要。研究表明患者,收缩压每降低,10mmHg,，,心肌梗死发生率降低,11%,。,微血管并发症发生率降低,13%,，,糖尿病相关性死亡率降低,15%,控制高血压,推荐血压控制水平在,PTDM,患者比非,PTDM,患者要低，在,PTDM,患者出现终末器官损害时应该进行更稳定的血压控制,例如在英国：,非糖尿病患者血压应控制低于,140/85mmHg,，,糖尿病患者血压应控制低于,130/80,mmHg,，,出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于,125/75,mmHg,。,控制高血脂,PTDM,导致微血管及大血管并发症均与高甘油三酯血症和高胆固醇血症有关。,所有,PTDM,病人均应坚持,低脂饮食,，并在必要时接受降血脂治疗。,小 结,1.PTDM,是器官移植术后值得重视的并发症，移植受者糖尿病的发病率是正常人群的,3-4,倍。,2.PTDM,是影响受者和移植物长期生存的重要危险因素。,3.PTDM,发病包括可,调节性危险因素,和不可调节性危险因素。,小 结,4.,可调节性危险因素中，,免疫抑制剂,致糖尿病作用更为突出。,5.,对所有移植受者均应在手术前后施行,有关糖尿病检测,，常规包括空腹血糖和糖耐量试验。,6.,严格有效地,控制高血糖、高血压和高血脂,具有十分重要的意义。,谢 谢,!,