中药滴丸制剂工艺.doc

中药滴丸剂工艺质量及发展现状
中药滴丸剂以其基本能符合现代制剂
“三效”（高效、速效、长效）、
“三小”（毒性小、反应小、用量小）、
“五方便”（生产、运输、使用、携带、保管）的发展方向，故发展非常迅速并在医药及食品等行业得到广泛应用。本文就近年来中药滴丸剂的研究进展作一综述。
1. 概 述
滴丸剂系指药材提取物与基质用适宜方法混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂的制备具有设备简单，易操作，生产周期短，生产过程简单,成本低，无粉尘污染,节约原材料和辅料等许多优点；其质量稳定，均一一致；含量准确；溶出快，高效速效；生物利用度高，局部给药有长效作用；可减少药物的挥发，增加药物稳定性；便于携带，贮存，服用。
滴丸的研究始于20世纪50年代，1956年有用聚乙二醇4000为基质，以植物油为冷凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸[1]，1968年我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸的序幕[2]。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。滴丸剂是采用滴制法制成的丸剂，过程实际上是将固体分散体制成滴丸。上海医药工研院等单位对苏和香丸进行研究，其利用非离子表面活性剂PEG与药物形成固体分散体系，药物主要呈胶体、分子、或微晶状态分散于基质中，使药物总表面积增大，从而溶出速率加快，吸收完全，提高了生物利用度。因剂量小，起效快，可发挥高效、速效作用。主药在基质中分散均匀，剂量准确，药物稳定性高，不易水解、氧化。又因滴丸剂既可口服给药又可舌下含服，这就克服了一些同类口服剂型，如片剂、冲剂、胶囊等起效慢，肝首过效应和胃肠反应等缺点，也避免了注射剂在使用中可能出现的急性中毒反应、过敏反应，使其成为稳定性好、易于储藏携带、服用方便、不良反应少、安全、高效、速效为一体的现代新制剂。
中药滴丸可用于全身用药也可用于局部治疗。可分为两种：一是油性成分分散于基质中，滴制法制备，如芸香滴丸；一是将不溶于水，溶出速度慢，吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸，后者一直是研究热点。如孙载明等[3]将黄芪夹竹桃仁提得的混合物制备成强心灵滴丸；王海波等[4]以PEG4000，硬脂酸，石蜡为基质，将雷公藤乙酸乙酯提取物制备成肠溶滴丸，可减少胃肠刺激。口服和用于舌下者较多见，耳用滴丸是90年代发表的新剂型，它与液体制剂相比有局部浓度高，便于携带，作用持久等特点，如乔艳等用聚乙二醇6000为基质制成的复方黄芩耳用滴丸[5]。此外，滴丸用于眼部和牙科的报道也有。
2. 发展现状
近年来已上市和已批准临床研究的中药滴丸品种中，多数为心脑血管系统、呼吸系统和各种痛症等方面的用药。已上市的中药滴丸剂有20多种，已批准临床研究的中药滴丸有十余种。滴丸剂是一种具有发展前途的药物新剂型，由于该剂型具有能够提高某些难溶药物的生物利用度的突出特点，几年来有较大发展。以下介绍有关滴丸的辅料，工艺及质量研究等方面进展。
（1）滴丸的辅料
滴丸的基质和冷凝剂均可分为脂溶性和水溶性两大类。
常用基质：脂溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油及植物油等；水溶性基质：PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、水等。
新型基质：聚氧乙烯单硬脂酸酯类是一种优良的水溶性基质（熔点为46-51℃）S-40改变了PEG本身不具有亲脂性结构和表面活性的性质，有报道S-40可改善某些在PEG中难溶药物的溶解度，但其具有引湿性，故应密封保存；聚醚类具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药物形成固溶体。以泊洛沙姆为例它可减化滴丸制备工艺，制备时的温度控制比PEG简单，但溶出和透皮释放均比后者慢。
常用冷凝剂：脂溶性冷凝剂：液体石蜡、植物油、煤油以及它们的混合物等；水溶性冷凝剂：水、乙醇或者两者的混合液。
新型冷凝剂：二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为0.965-0.970，与药液的比重差小，可减少黏滞力，有利于滴丸的成形，黏度较大，可显著改善滴丸的圆整度；玉米油作为冷凝剂其表面张力近似于二甲基硅油，但黏度较小，故作为冷凝剂时常与二甲基硅油和用。
其它成分：在滴丸中加入其它成分，如崩解剂或增（助）溶剂等，有助于增加药物与载体在熔融 状态时的互溶度，以提高药物的溶出度。
① CMC-Na与CMS-Na作为崩解剂可促进滴丸在溶出介质中迅速分散，增加与溶出介质的接触面积，有利于溶出度的改善。
② 增溶剂：少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主药的溶出度。
③ 其他：适量加入甘草浸膏作为矫味剂对圆整度似有所提高。加入适量水可使基质与提取物充分混匀，稠度适当，并能相对减少基质的用量，增加载药量。此外，添加适量丙二醇、硬脂酸钠和淀粉等成分可改善滴丸的性能。
2）工艺及质量研究
滴丸的制备工艺对滴丸的影响因素较多，如配方、滴制温度、及滴制速度、冷凝剂的选择等，甚至滴距，滴头口径，冷凝柱高度等都影响到滴丸的质量。
滴丸的圆整度受以下因素影响：
1.滴在冷凝液中的移动速度 液滴在冷凝液中下降或上升，是受重力或浮力的影响。这种力作用于液滴使之不能成正球形而成扁形。移动的速度愈快，受的力愈大，就愈扁；液滴与冷凝液的比重相差大或冷凝液的粘滞度小都能增加移动速度。速度的调整可使滴丸从球形变为扁平的片形。调整冷凝液，保证丸粒圆整。亦可用其它物质来调节粘滞度与比重，据文献介绍，有用石油醚、玉米油等、可使液滴移动速度达到理想效果。
2.冷凝液的温度 离开滴头的液滴带着空气进入冷凝液中，在下降的同时逐渐收缩成丸并逸出所带入的气泡。液滴冷凝得快的品种在未完全收缩成丸前就凝固了，致不圆整；气泡尚未退出致产生空洞；有的在逸出气泡时，带出少量药液，导致尚未缩回而带有尾巴。
3.液滴的大小与圆度的关系，液滴的大小不同，所产生的单位重量面积也不同。一般的单位重量所产生的面积是小丸大于大丸。面积大的收缩成球的力量强，小丸的圆整度比大丸好。所以在主药含量不变的情况下，辅料基质尽量少，使丸尽量小．滴出的丸圆整度相对就好。
与滴丸丸重有关的几个因素：
1.实际丸重比理论丸重轻，滴丸为自然滴定，液滴的重量即是丸重。丸重与滴管的口径和药液的表面张力有关。实际丸重比理论丸重轻，这可由液滴的形成过程看出，当液滴充满管口即为理论丸重。滴下时，总是有部分剩余，故实际丸重轻。
2．药液粘滞度与丸重的关系，药液的粘滞度随温度升高与降低而变化，温度高时，粘滞度小；滴的速度快时，丸重减小。药液粘滞度大时能充满较大的管口，而滴丸时温度低也会使粘滞度增大，这有利于选用较大的滴出口以增大丸重，滴管口半径小的丸重小，半径大的丸重大，这是一般道理，但半径不能过大，过大时药液不能充满管口，易造成大小粒不均匀，丸重差异大。
3．表面张力与丸重的关系，表面张力随温度的上升几乎是直线下降，当温度高时，表面张力减小，丸重也减小，温度低时，表面张力增大，丸重也增大。为保持丸重大小一致，操作中要保持恒温。
4．多滴头及滴头管壁与丸重的关系，丸重与半径有关，在多滴头机上各滴出口的边缘缺损及半径很难一致，因此丸重有差异。为此，在选用滴头时，尽量做到精密，减少误差。滴出口管壁厚的，初滴出的部分因药液未湿润到滴出口外壁．丸重轻些，因此起始滴出丸不能要。药液逐渐湿润到外壁时，圆周也逐渐增长，丸重也逐渐变重，并增加丸重差异，所以管壁越薄越好。多滴头机上各个滴头的滴速应基本一致，快慢不一，易造成重丸差异。
5．滴出口与冷凝液面的距离一般不宜太大，以4—6cm为宜。距离太大，药液液滴易被跌散产生细粒。太近，液滴在冷凝掖中冷缩不够，成形欠佳，圆整度不够，易出现不规则的异形丸，增加丸重差异。
因此，滴丸的质量不能用一个指标来衡量。目前工艺研究中多用正交实验法和均匀设计法，采用成形性，丸重变异系数，外观质量（圆整度）和硬度等几项指标来评定工艺的优劣，进行工艺优选。如冯伟华等用正交实验法优选蓝盆花总黄酮滴丸的制备工艺[6]。各滴丸工艺研究的实例见表一。
对于质量研究方面，由于复方制剂成分复杂，互相干扰，同时又存在基质干扰，含量测定方法很难找到，但广大药学工作者进行了大量研究，如王凤有[7]等用HPLC测定复方黄芩耳用滴丸中黄芩苷的含量。李茂星等用紫外法测定芦丁滴丸中芦丁的含量[8]。
（3）固体分散技术 固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，在固体分散体中，水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物的载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服的生物利用度。固体分散体的常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等，还可以用共熔原理，用研磨法制成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料（如二氧化硅）形成粉状溶液。
（4）研究中存在的问题
中药制剂工艺的特点使得制成载药量小的滴丸需药材精制，富集有效成分或有效部位，这虽然使滴丸成分明确，质量易于控制，但由于目前中药有效成分研究不够深入全面，使得滴丸的研究和生产难度加大，目前只应用于剂量小药物或处方组成少于4味的药物，不利于该剂型扩大应用范围。同时由于中药复方制剂的要求的，滴丸在服用量上仍然较多，带来不便，同时存在的脂溶性、水溶性和挥发性成分也给生产带来不便。由于基质和冷凝剂的品种有限，发展缓慢，也限制了滴丸剂的研究和发展。
2 发展前景
随着制药工业和新药开发的不断进展，我国中药制剂已从传统经验的工艺水平逐步上升到科学制药水平。
中药滴丸剂的研制常以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过粉碎、提取、浓缩、干燥等过程。近年来，在多学科互相渗透，有机结合的基础上，这些方面的技术研究已有新的进展[9]，如：药物粉碎中的超微细粉化技术；半仿生提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等浸提新方法、新技术；超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等分离和精制的新方法等等，这些新的研究结果若用于中药制剂生产，将大大改善中药加工的技术水平，提高生产效率，提高中药制剂的质量，也必将促进滴丸剂的发展。
中药滴丸作为一种新型制剂，它的产生与发展是和当代科学技术的进步分不开的。固体分散技术、包衣技术、包合技术、乳化技术、纳米技术等最新技术的发展与应用，必将为滴丸剂的发展提供了更为广阔的空间。
新辅料、新聚合物、新技术的应用，将进一步拓宽滴丸剂的应用范围。可以设法将多剂型联合制剂或将不同性质的有效成分采用包合技术或乳化技术进行分别包合后与基质混合进行滴制。采用现代制剂技术，加强缓释、速效、控释制剂、长效滴丸制剂的研究，可以将滴丸中的速释与缓释共存、或微囊型滴丸、脂质体滴丸等等。此外，异型滴丸机的出现提示我们，可以通过设备工艺研究，避免采用冷凝剂，从而扩大复方中药滴丸的适用范围，解决目前困扰中药滴丸剂研究和发展的基质与冷凝剂问题。
中药滴丸剂应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据的“标准化制剂”，利用与国际水平同步的现代测试手段，建立定性和定量方法，建立客观的质量检测指标，对有效成分进行准确定量控制。使制剂生产研究与世界研制工作接轨，我想这应该是我们今后的研究中心。
复方丹参滴丸于1997年底通过了美国FDA临床用药申请，成为我国第一例通过该项认证的复方中药制剂，进人美国医药市场。这证明，复方中药制剂采用现代化科学研究方法，完全可以与国际标准接轨，成为高科技、国际化的现代中药，造福全人类。
[参考文献]
[1] 沈阳药学院.药剂学.北京人民卫生出版社，1980.416.
[2] 黄体忠。中药滴丸的制备与发展.中药通报，1985，10（4）：26.
[3] 孙载明，包如才.强心灵滴丸的试制及体外溶出速率[J]。中草药，1991，22（10）：478.
[4] 王海波，杨敏华，钱金粉，等.雷公藤肠溶滴丸药剂学研究[J].基层中药杂志，1994，8（3）：15~1
[5] 乔 艳，房德敏，：王凤有.复方黄芩耳刚滴丸的制备及质量标准研究。天津药学，1998，10(2)：88.
[6] 冯伟华，任常胜，王继东.正交实验法优选蓝盆花总黄铜滴丸的制备工艺.内蒙古中医药，2001，4：41.
[7] 王凤有，乔艳.HPLC测定复方黄芩耳用滴丸中黄芩苷的含量[J].天津医科大学学报，1999，5（1）：79~80.
[8] 李茂星，谢景文，葛欣，等.芦丁滴丸的生产工艺和质量标准研究.华西药学杂志，2001，16（5）：363.
[9] 郭胜民，范晓雯.高新技术在中药制剂生产中的应用[J].中国药房，2000，11（6）：241.
[10] 王艳萍，孟庆彪，王伟东，等.一清滴丸的工艺及质量研究.中医药杂志，2002，27（12）：906.
[11] 饶淑华，杨光华，黄爱璐.利福平眼用滴丸工艺研究.中国药业，2002，11（12）：42.
[12] 马云淑，阮志国，余 华．黄连解毒汤提取工艺及其滴丸制
备的研究．中国实验方剂学杂志，1999，5(4)：1.
[13] 张师愚，李 锦.牙痛滴丸的研制及其有效成分的含量测定.天津药学，2001，13（6）：47.
[14] 张纪兴，周玉平，程国华，等.山腊梅滴丸的制备工艺研究.中国药师，2003，6（2）：74.
[15] 葛月宾，陈大为，李智博，等.银杏叶提取物速释滴丸的研制.中国中药杂志，2003，28（5）：410.
[16] 黄莹娟．正交试验法优选失笑滴丸的滴制工艺．中国药学杂志，1997，32(5):303．
[17] 罗晓健，郭世江．香连滴丸制备方法的实验研究．中成药，1992，14(9)：4．
[18] 林亚平，李向东，刘国兰，等．用均匀没计法优选咽立爽滴丸的滴制工条件．中成药，1995，17(1)：9．
[19] 马云淑，宁朝香．小青龙滴丸的制备工艺及质量标准．云南中医学院学报，1999，22(3)：14．
[20] 石林平，姚立娟.复方桔梗止咳滴丸的制备和质量标准研究．中草药，1999，30(12)：907.
[21] 弥 宏,董方言，陈 颖，等，冠心丹参滴丸的成形工艺设计研究，中成药，2000，22(3)：190.
[22] 王玉玺，李汉保．雷公藤制剂的研究进展．中草药，1997，28(1)：52．
[23] 魏玉平，刘 俊，姚 欣，等．头痛舒滴丸的成形工艺研究．中国实验方剂学杂志，2000，6(4)：17．
[24] 孙 昕，魏 强，吕泰省，等．复方麝香草脑滴丸剂的研制．中国药房，1997，8 ：262．
世界500强中 制药企业
77          Pfizer                辉瑞        美国        
92          Johnson & Johnson        强生        美国      
114        GlaxoSmithKline         葛兰素史克         英国        
193        Novartis         诺华        瑞士        
205        Roche Group         罗氏        瑞士      
222        Merck         默克        美国        
239        Bristol-Myers Squibb         百时美施贵宝         美国      
248        Aventis         安万特      法国        
254        Abbott Laboratories         雅培        美国        
269        AstraZeneca         阿斯利康        英国        
330        Wyeth         惠氏         美国        
433        Eli Lilly          礼来大药厂      美国      
100        BASF         巴斯夫        德国        
125        Dow Chemical          道化学         美国         
129        Bayer          拜耳         德国        
365        Akzo Nobel          阿克苏诺贝尔         荷兰