巨球蛋白血症.pptx

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,巨球蛋白血症,巨球蛋白血症,第1页,定义,华氏巨球蛋白血症是一个源于能分化为成熟浆细胞,B,淋巴细胞恶性增生性疾病，有其独特临床病理特点，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆,lgM,。,巨球蛋白血症,第2页,巨球蛋白血症,第3页,巨球蛋白血症有原发和继发之分。,原发性巨球蛋白血症有遗传倾向，其是否与环境原因相关还不必定。感染、本身免疫病或特殊职业性暴露所引发慢性抗原刺激与原发性巨球蛋白血症没有明确联络，与病毒感染是否相关还有待确定。常见症状有乏力、虚弱、体重减轻、发作性出血及高粘滞综合症。,巨球蛋白血症,第4页,原发性巨球蛋白血症临床表现特征是老年发病、贫血、出血倾向及高黏滞综合征。血中出现大量单克隆,lgM,和骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。本病呈慢性过程，无临床症状时不宜化疗，对进展性疾病采取化疗。,巨球蛋白血症,第5页,原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。系分泌大量单克隆,IgM,（巨球蛋白）浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病，常累及,B,细胞发生部位包含骨髓、淋巴结和脾脏。主要临床表现为巨球蛋白所致高粘滞血症。本病病因不明。多发于,50,岁以上，男性约占,2/3,。,巨球蛋白血症,第6页,继发于其它疾病单克隆或多克隆,lgM,增多称之为继发性巨球蛋白血症。是指在其它类型淋巴瘤中伴发,lgM,升高，如,伴发,lgM,升高,粘膜相关,淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,CLL/SLL,套细胞淋巴瘤,边缘带淋巴瘤,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,巨球蛋白血症,第7页,流行病学,较为罕见惰性淋巴系统恶性肿瘤,;,占血液系统恶性肿瘤,1%-2%,发病年纪,23-92,岁，其中位发病年纪为,63-68,岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为,5-6,年。,巨球蛋白血症,第8页,发病原因,遗传,巨球蛋白血症约占全部血液系统肿瘤,2%,，为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后代只占全部巨球蛋白血症病人,5%,。有大量关于家族性疾病报道，包含巨球蛋白血症及其它,B,淋巴细胞增生性疾病多代系群发觉象，由此可见遗传原因很主要。,巨球蛋白血症,第9页,环境原因,研究观察,181,个巨球蛋白血症病人，其一级家眷中约,20%,患巨球蛋白血症或其它,B,细胞性疾病，而健康亲属中也易患其它免疫性疾病，有低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤其是多克隆,lgM,），产生本身抗体（尤其是针对甲状腺），活性,B,细胞增多。是否与环境原因相关还不必定。,巨球蛋白血症,第10页,感染,已确定,HCV,与,WM,血症之间无关联性。,本身免疫病或特殊职业性暴露所引发慢性抗刺激与巨球蛋白血症没有明确联络；,与病毒感染是否相关还有待确定；,而,HHV-8,与巨球蛋白相互关联证据仍有争论。,巨球蛋白血症,第11页,发病机制,遗传学多项研究虽病例数有限，但也证实了巨球蛋白血症病人多存在染色体数目或结构异常。常见数目异常有,17,、,18,、,19,、,20,、,21,、,22,、,X,及,Y,染色体缺失，另外,3,、,4,、,12,号染色体数目标增加也有报导。,40-90%,巨球蛋白血症病人存在,6q21-22,缺失，尤其有家族史病人出现率相对更高。该区域可能包含了几个抑癌基因，其中,BLIMP-1,是包括淋巴浆细胞分化一个主要调整基因。,巨球蛋白血症,第12页,而巨球蛋白血症并不存在,lgH,开关基因重组，该发觉可用于判别巨球蛋白血症和以,lgH,开关重组为主要特征,lgM,骨髓瘤。,巨球蛋白血症骨髓克隆性,B,细胞是一个从表面含有大量免疫球蛋白灶沉积小淋巴细胞到淋巴浆细胞，再到胞浆内含有免疫球蛋白成熟浆细胞克隆内部分化而来。,巨球蛋白血症,第13页,临床表现,男性略多于女性，平均年纪,63,岁。,常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发作性出血及高粘滞综合症。,体格检验可发觉淋巴结肿大，肝脾肿大，紫癜及粘膜出血，周围感觉神经病变，雷诺现象。,巨球蛋白血症,第14页,贫血是最常见临床表现，,80%,患者在诊疗时已经有贫血。引发贫血原因是多方面，包含造血功效抑制、红细胞破坏加速、失血等。,出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、晚期可发生内脏或脑出血。出血是因为单克隆,lgM,与各种凝血因子形成复合体或覆盖血小板表面，影响凝血因子和血小板功效。,临床表现,巨球蛋白血症,第15页,临床表现,高黏滞综合症是当血清粘滞度高于,4,倍正常水平时才出现。常见症状有头痛，视力损害，精神状态异常如意识含糊或痴呆，意识改变可发展至昏迷，共济失调或眼震。充血性心力衰竭。,眼底镜检验视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出血和视乳头水肿。,巨球蛋白血症,第16页,神经系统改变可有周围神经病，又可有不足中枢神经系统损害。以周围神经病最为常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。,本病肾功效不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，本,-,周蛋白尿也较少见。淀粉样变性见于部分患者。,临床表现,巨球蛋白血症,第17页,试验室检验,试验室发觉血清,lgM,升高（常,30g/L),，,75%,病例单克隆,lgM,有,轻链，血清中其它免疫球蛋白正常或降低，大多数患者血清粘滞度升高，但仅,20%,有高粘滞综合症，,80%,患者确诊时有正常细胞正常色素性贫血，大多数患者确诊时白细胞及血小板计数无显著降低。,巨球蛋白血症,第18页,试验室检验,肿瘤性,B,细胞为单克隆性且表示,B,细胞表面抗原（如,CD19,CD20,CD24,），肿瘤性,B,细胞也常表示,CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9,。骨髓活检常见：淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细胞浸润。凝血酶时间延长，凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间可延长。即使本周蛋白尿常见，但仅有,3%,病人超出,1g/24h,意义不大。约,60%,巨球蛋白血症病人,2-,微球蛋白升高（,3mg/l,）。,巨球蛋白血症,第19页,诊疗依据,IgM,单克隆免疫球蛋白血症,淋巴样浆细胞浸润骨髓组织学证据。,细胞免疫表型（流式细胞检测或免疫组化）：,sIgM+CD19+CD20+CD22+CD79+.,高达,20%,病例可能会表示,CD5,、,CD10,、,CD23.,细胞遗传学：高达二分之一患者包含,6q21-25,缺失在内,6q,缺失，但不推荐做常规染色体检验。,需提出，,IgM,并不是诊疗唯一标准，全部,B,细胞疾病患者均能够有,IgM,升高。,巨球蛋白血症,第20页,判别诊疗,主要是与,lgM,多发性骨髓瘤判别，巨球蛋白血症主要是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而,lgM,多发性骨髓瘤是浆细胞，可见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞）。,MM,主要表示浆细胞标志,CD38+CD138+,而,lgM MM,主要表示,CD19+CD20+CD22+,。多发性溶骨性病变常见于,MM,而巨球蛋白血症普通无溶骨性病变。,高钙血症、肾功效不全多见于,MM,而少见于巨球蛋白血症,伴随细胞生物学及分子生物学进展，经过,G,带及,FISH,检测分析,MM,常有,t,（,4,14),，（,11,14,）,(14,16),，,13q-,等染色体异常，而巨球蛋白血症较少有染色体异,常。,巨球蛋白血症,第21页,治疗指征,患者需要考虑给予治疗情况：,疾病引发出现血细胞降低（,Hb,低于,100g/L,，,PLT,小于,100 x 10,9,/L,巨块型淋巴结肿大和脏器肿大,有症状高粘滞血症,疾病所致中重度或进行性加重周围神经病变,有症状淀粉样变性,冷球蛋白血症,冷凝集素综合征。,无症状患者只需给予亲密观察随访,。,巨球蛋白血症,第22页,治疗标准,1.,降低高粘滞血症，包含血浆置换术。,2.,化疗。,3.,对症治疗、支持治疗。,4.,严重贫血者可输血和人体白蛋白。,巨球蛋白血症,第23页,治疗,巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂（如苯丁酸氮芥），核苷类似物及单克隆抗体美罗华作为巨球蛋白血症初治理想选择。,尤其强调在选择一线治疗时要依据是否存在血细胞降低、是否需要尽快地控制疾病，年纪及是否要自体移植个体化选择药品，若需自体移植，就要慎用烷化剂或核苷类似物。,巨球蛋白血症,第24页,烷化剂为主治疗,服苯丁酸氮芥（连续给药方案是天天服用瘤可宁,0.1mg/kg,，间断给药方案是,0.7mg/kg,联用,7,天，,6,周一次）。通常依据血小板、白细胞数量调整剂量。主要剂量限制毒性为骨髓抑制。各种烷化剂治疗较单一药品治疗无优越性。,巨球蛋白血症,第25页,核苷类似物,每,28,天给予克拉屈滨（,0.1mg/kg7d,）或氟达拉宾（,25mg/m25d,）可作为姑息治疗或使用烷化剂治疗病情进展后补救治疗。核苷类似物治疗反应率较烷化剂高。主要毒性为骨髓抑制，感染风险增高。,巨球蛋白血症,第26页,单克隆抗体,多项回顾性和前瞻性研究均显示，用标准计量美罗华（即,375mg/m2,注射，每七天一次，共,4,周）治疗初治及经治病人，约,27%-35%,患者取得主要缓解。另外，对那些疗效甚微病人，使用美罗华治疗后血红蛋白，血小板升高及肿大淋巴结和脾缩小。,主要副反应为发烧，寒战，头痛，极少出现骨髓抑制，所以对那些适合干细胞移植及大剂量化疗，美罗华就成为了理想之物。美罗华起效时间慢，平均超出,3,周。美罗华是一个有效又无骨髓抑制药品，所以可与化疗联合。,巨球蛋白血症,第27页,联合化疗,RCD(,美罗华,+CTX+DXM),BDR(,硼替佐米,+DXM+,美罗华,),FR(,氟达拉滨,+,美罗华,),VR(,硼替佐米,+,美罗华,),在选择适当一线治疗药品时必须考虑到详细患者情况，包含是否有血细胞降低、是否需要更加快控制疾病、年纪以及是否适合行,AST.,巨球蛋白血症,第28页,WM,治疗方法,需要尽快控制病情患者治疗办法,:,有症状性高粘滞血症,冷球蛋白血症,冷凝素血症所致中重度血细胞降低,免疫性血小板降低症,疾病需要尽快得到控制患者,重点治疗办法应在于怎样能够,快速去除异常蛋白,巨球蛋白血症,第29页,WM,治疗方法,需要尽快控制病情患者治疗办法,-,血浆置换,正常情况下需要行,2-3,次血浆置换将血清,IgM,水平降低,30%-60%,。,每次血浆置换中都置换掉全部血浆而且用,白蛋白作为替换物,。,给有高粘滞血症症状患者输红细胞过程中应该亲密观察，最好在血浆置换之后进行，以免使血液粘滞度增加。,血浆置换之后应马上开始治疗，因为假如不深入治疗则,IgM,会稳步上升并在,4-5,周内升到原来水平。,巨球蛋白血症,第30页,WM,治疗方法,需要尽快控制病情患者治疗办法,-BDR,方案,最短起效（微小缓解）时间为,1.1,个月而总体反应率为,96%,，完全缓解率为,22%,。试验中位随访时间为,2,年，,80%,病例无疾病进展,全程使用口服抗病毒药如阿昔洛韦、泛昔洛韦预防带状疱疹，并最少用到,6,个月后。,观察有没有万珂引发,神经病变,9%,病例会出现,美罗华相关性,IgM,反弹,万珂剂量调整,：,每七天一次用高剂量,(ie,1.6 mg/m2),用与美罗华联用代替,BDR,方案中每七天二次,巨球蛋白血症,第31页,WM,治疗方法,需要尽快控制病情患者治疗办法,替换方案,年纪小于,70,患者,-,CTX,为基础含美罗华方案,年纪大于等于,70,岁患者和不考虑用以万珂或,CTX,为基础方案小于,70,岁患者,-,核苷类似物联合美罗华方案,CTX,或核苷类似物为基础化疗方案时应按照美国临床肿瘤学会制订指南,给予细胞因子,支持。,CP-R,或,R-CD,优于,CVP-R,或,CHOP-R-,并发症少,R-CD,方案与用,CHOP-R,方案治疗初治,WM,患者数据相同。,巨球蛋白血症,第32页,WM,治疗方法,需要尽快控制病情患者治疗办法,-,美罗华使用,WM,患者在用美罗华后发生,IgM,升高现象比较常见单药治疗约为,40%-50%,-,加重高粘滞症状,能够在第一个或头两个疗程中不用美罗华,.,高水平,IgM,患者应最好防止使用美罗华单药治疗,发生率与何种方案以及美罗华给药次序都相关,巨球蛋白血症,第33页,WM,治疗方法,不需要尽快控制病情患者治疗办法,兼顾各自疾病控制目标。,适当做移植年轻患者用,CP-R,或,R-CD,方案,大于,70,岁患者也能够考虑用核苷类似物为基础方案，对于病程愈加惰性患者而言减量,4,疗程氟达拉滨（,25 mg/m2*4d,）可能愈加适当,TR,方案,该尽可能防止用雷利度胺治疗,WM,。,巨球蛋白血症,第34页,WM,治疗方法,周围神经病变治疗,症状轻以及症状缓解中神经病变患者,-,美罗华单药治疗,中重度,IgM,相关性神经病变患者,-,CP-R,或,R-CD,方案,作为对,CP-R,或,R-CD,方案无效患者补救方案,-,万珂和反应停,巨球蛋白血症,第35页,WM,治疗方法,有症状患者治疗办法,Guide to the primary therapy of WM.,巨球蛋白血症,第36页,复发难治患者可重新使用一线药品，也能够使用新靶向治疗药品阿仑单抗，沙利度胺、苯达莫司汀，自体干细胞移植、减低剂量异基因干细胞移植。,巨球蛋白血症,第37页,其它治疗方法,一线治疗中,BR(,苯达莫司汀,+,美罗华,),方案比,CHOP-R,方案更适合。,依维莫司（免疫抑制药）,(RAD001),是口服,mTOR,路径抑制剂。抑制该路径会使早期,WM,细胞和,WM,细胞株凋亡。,必要时应考虑入组加入临床试验。几项新近包含用美罗华、万珂、苯达莫司汀组成新化疗方案和新信号通路抑制剂、蛋白酶体抑制剂。,epigenetic modifiers,基因调整修饰剂以及免疫调整剂临床试验。,巨球蛋白血症,第38页,疗效判定,完全缓解,(CR),免疫固定电泳未发觉单克隆免疫球蛋白；,没有骨髓累及组织学依据，经过,CT,扫描发觉肿大淋巴结消退、肿大器官复原，而且没有,WM,引发临床症状和体征,;,最少间隔,6,周后经过免疫固定电泳再次确认处于,CR,状态。,巨球蛋白血症,第39页,疗效判定,部分缓解,(PR),蛋白电泳发觉血清单克隆,IgM,下降,50%,；,经过体检或,CT,扫描发觉肿大淋巴结和器官缩小,50%,，而且没有,WM,疾病活动引发新临床症状和体征。,巨球蛋白血症,第40页,疗效判定,微小缓解,(MR),蛋白电泳发觉血清单克隆,IgM,下降,25%,但,50%,，,而且没有,WM,疾病活动引发新临床症状和体征。,巨球蛋白血症,第41页,疗效判定,疾病稳定,(SD),蛋白电泳发觉血清单克隆,IgM,下降和上升均,25%,并经过另一个检测伎俩确认；,或者疾病所致临床主要指标进展,(,如贫血、血小板降低、白细胞降低、淋巴结,/,脏器肿大,),；,或,WM,造成症状,(,无法解释体温,38.4C,重复发烧、严重盗汗、体重下降,10%,、高粘滞血症,神经病变,有症状冷球蛋白血症或者淀粉样变性,),巨球蛋白血症,第43页,预后,巨球蛋白血症是一个惰性进展较慢疾病，其预后差异较大。尽管有报导生存期,9,年甚至,10,年达,55%,，但大宗研究报导中位生存期仅为,5-7,年。,Merlini,等研究了,215,例病人，最新结果显示血清,2-MG,、血红蛋白、白蛋白和年纪等原因对巨球蛋白血症病人预后起决定作用。,最常见死因是进行性淋巴增殖（约占,50%,）、感染及心衰，少数病人死于脑血管意外，肾衰或消化道出血。,巨球蛋白血症,第44页,谢谢！,巨球蛋白血症,第45页,