卵巢恶性肿瘤的化疗.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,卵巢恶性肿瘤的化疗,中国医学科学院,北京协和医院妇产科,黄 惠 芳,卵巢癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中占第,3,位，但死亡率居首位。,近,20,年来，在卵巢癌临床处理方面有三大进展，即手术病理分期、最大限度的减瘤手术及铂类和紫杉醇配伍的联合化疗，使卵巢癌患者的,5,年生存率已由,70,年代的,35%,左右上升到,90,年代的,50%,。,尽管如此，仍无法做到早期诊断，,70%-80%,就诊时已属晚期，难以治愈。,即使暂时缓解，无进展生存期延长，但约,60%-80%,以上的患者最终将复发。卵巢癌仍然是妇科肿瘤医师所面临的最大挑战。,卵巢恶性肿瘤的治疗原则：以手术为主，化疗为辅。手术原则是尽一切可能将原发瘤和转移瘤切除，称为,肿瘤细胞减灭术（,cytoreductive surgery,）,，只有使体内残存肿瘤,0.05,两组生存率比较无明显差异,卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组,(OCSG and GOG protocol)7601,号研究,将,期,低度危险,卵巢癌,81,例随机分为两组,OCSG,和,GOG,另一项研究,(7602,号,),将,高度危险,期，,期卵巢癌,141,例随机分为两组,药物,剂量,用法,疗效,5,年无瘤生存率（,DFS,）,5,年总生存率,(OS),马法兰,0.2mg/kg/day,连续,5,天,每,4,周重复,12,疗程,80%,78%,32,Pl5mCi,腹腔灌注,80%,81%,P0.05,两组生存率比较无明显差异,OSCG/GOG7601,和,7602,的研究结果,提示：,1.,分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。,2.,预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。,3.,高危患者，马法兰和,P,32,治疗可获得相同的治疗效果，,P,32,使用简单，毒性较少。,4.,透明细胞癌患者预后差，,40%,的复发为透明细胞癌。,在这些早期研究的基础上，,GOG,又进行了进一步的研究（,GOG95,）。该研究将,204,例经过全面分期探查术,(Comprehensive staging laparotomy),具有高危因素的早期卵巢癌分为两组,:,药物剂量及用法,疗程,疗效,5,年无瘤生存率（,DFS,）,5,年总生存率（,OS,）,PC,方案,DDP 100mg/m,2,/d,，,IV,CTX 1000 mg/m,2,/d,，,IV,21,天为 一疗程，总共,3,程,78%,83%,32,Pl5mCi,腹腔灌注,66%,76%,两组生存率比较无明显差异,尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是,PC,组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。,GOG,推荐,PC,方案应作为早期卵巢癌化疗的首选方案。,除了,GOG,的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有,278,例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。,预后好的早期卵巢癌,药物,剂量,疗效,(,无瘤生存率,),治疗组,DDP,50 mg/m,2,83%,观察组,观察随访,64%,P0.05,第一部分,第二部分,具有高危因素的早期卵巢癌,药物,剂量,疗效,(,无瘤生存率,-,随诊,6,年,),DDP,50mg/m,2,81%,32,Pl5mCi,腹腔灌注,56%,P0.05,根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌的化疗小结如下：,全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗，以此来确定哪些患者需要化疗，哪些患者不需要化疗。,尽管,32,P,腹腔灌注，烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗。,联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好,?,辅助治疗是否能明显提高生存率,?,仍没有明确结论。,欧洲正在进行的全面分期探查术术后不用任何治疗的观察，及美国,GOG,的,DDP/Taxol,的研究结果将会对早期卵巢癌的化疗作出明确的结论。,(,二,),晚期卵巢癌的化疗,卵巢癌对化疗属低中度敏感，对铂类药物联合化疗有,75,85,的反应率。但大部分肿瘤都会产生耐药，尚有,15,25,患者对化疗无反应。,三十年来卵巢癌的化疗经历了三个里程碑的时代，即,70,年代的烷化剂，,80,年代的顺铂类药物和,90,年代的紫杉醇。卵巢癌的一线治疗,:,目前国内仍以顺铂,+,环磷酰胺,(PC),和顺铂,+,阿霉素,+,环磷酰胺,(PAC),为主要的一线方案。但在国外，则以泰素,+,顺铂，泰素,+,卡铂或泰素每周疗法为主要的一线方案。,美国,GOG111,研究结果表明,:,泰素,/,顺铂与顺铂,/,环磷酰胺比较使复发率下降,28,死亡率下降,34,。,欧洲,OV-10,研究结果也表明,:,泰素,/,顺铂化疗使卵巢癌的复发率下降,34,。,因此，泰素,/,顺铂联合化疗推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。但是，泰素,/,顺铂方案比顺铂,/,环磷酰胺毒性反应大，主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节疼痛。,为了解决这个问题，,GOG,又进行了,158#,研究。该研究目的是比较卡铂,/,泰素与顺铂,/,泰素的疗效及毒性作用。,GOG158#,研究结论,:,卡铂,/,泰素与顺铂,/,泰素具有相同的疗效。,泰素,3,小时滴注与,24,小时滴注具有相同的效果。,卡铂,/,泰素优于顺铂,/,泰素，因为它易于给药，毒副作用轻，病人易接受。,PC,方案,*,一次为一疗程，间隔,3,4,周。,药物,剂量,用药途径,DDP,70-100mg/m,2,iv drip,或,ip drip,CTX,700-1000mg/m,2,iv,紫杉醇顺铂化疗（,TP),用药顺序：,先用紫杉醇，然后再用顺铂,21,天重复一程,剂量,途径,时间,紫杉醇,135,175mg/m,2,iv,D,1,滴注,3,小时,顺铂,70-100mg/m,2,iv,D,1,紫杉醇卡铂化疗,(,要先用紫杉醇，然后再用卡铂；,21,天重复一程,),计算体表面积及紫杉醇、卡铂的,Excel,表格可在,上找到,剂量,途径,时间,紫杉醇,135,175mg/m,2,iv,D,1,滴注,3,小时,卡铂,按,AUC=5,计算,iv,D,1,紫杉醇,+,顺铂每周疗法,周,Taxol,DDP,1,60-80mg/m2,100mg,2,60-80mg/m2,-,3,60-80mg/m2,-,4,60-80mg/m2,100mg,5,60-80mg/m2,-,6,60-80mg/m2,-,六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后,2,周又开始新疗程化疗,紫杉醇,+,卡铂每周疗法,周,Taxol,Carbo,1,60-80mg/m2,AUC=5,2,60-80mg/m2,-,3,60-80mg/m2,-,4,60-80mg/m2,AUC=5,5,60-80mg/m2,-,6,60-80mg/m2,-,六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后,2,周又开始新疗程化疗,腹腔化疗,理论上说，腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径。主要优点有,:,1.,肿瘤局部的药物浓度明显增高,;,2.,增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的渗透,;,3.,血循环中浓度较低，减少了化疗的毒副作用；,4.,利用血浆和腹腔中药物浓度差，可加大化疗药物的剂量；,5.,可经门静脉吸收，治疗肝转移。,因此，腹腔化疗引起了临床医生们的很大兴趣和广泛研究，已有很多方案间世，大多数方案都是以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷和,5-FU,为基础的联合用药，有效率为,40-70%,。,目前，腹腔化疗对卵巢癌的治疗价值原则上局限于,1.,盆腹腔表面有广泛种植的病灶,2.,全身化疗失败，耐药或复发的病人,3.,控制恶性腹水生长,4.,第二次探查阳性者,主要禁忌证,1.,腹腔严重粘连，,2.,全腹放疗史，,3.,病变己超过腹腔范围。,主要并发症,感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、肠粘连及肠梗阻。,腹腔静脉联合化疗,(,PAF,BC,),药物,剂量,用药途径,用药天数,DDP,100mg,ip drip,2,天,Ara-C,300mg,ip drip,2,天,5-FU,750mg,ip drip,2,天,平阳霉素,10mg,im,（深部）,2,天,CTX,400mg,iv,2,天,国外资料,31,例晚期患者,4,年存活率,80,+,，无瘤生存率,60,+,。,腹腔化疗药物的选择,1.,分子量较大的药物,2.,药物与肿瘤接触能直接杀伤肿瘤,3.,刺激性小,4.,水溶性,5.,药物能通过血浆清除,影响腹腔化疗临床应用的因素,1.,腹腔内有严重的粘连，影响药物分布。,2.,化疗药物渗透到肿瘤内部的能力有限，局部给药后药物通过毛细血管进入肿瘤的药物剂量不足，所以肿瘤过大效果差。,3.,在腹腔内要达到克服肿瘤耐药的高剂量受限等。,腹腔化疗给药方式的改进,常用投药方式,:,1.,单次细针穿刺：简便、安全，可反复进行，临床上使用最多。单次穿刺的并发症显著少于长期导管法。,2.,导管给药：以往是在手术完成后即放置两根塑料导管，一根置于膈肌下，另一根放入盆腔。但是，固定困难，密封性差，腹水及化疗药物外渗，较易感染和堵塞。之后又改用腹膜透析管，但仍有感染和堵塞问题。近年来主张使用,Port-A,导管植入，既可使药物容易弥散，又降低了感染率。随着导管材料的不断改进和多种化疗药物相互作用研究的不断深入，卵巢癌的腹腔化疗将显示出它特有的临床价值。,新辅助化疗（先期化疗）,这是指在明确卵巢癌的诊断后，选择相应而有效的化疗方案，给予患者有限疗程的化疗，然后再行手术治疗，期望通过有限的疗程的化疗，有效地减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性，改善患者的生存率，这种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌，又称为降分期化疗。通过这种化疗，使原本没有手术机会的病人获得了手术机会和更好的治疗。,近年来，先期化疗也开始应用于卵巢癌的治疗中。,先期化疗通常每,34,周进行,1,次，一般,1,2,个疗程。更多疗程的先期化疗可能会诱导肿瘤耐药性产生，不利于肿瘤细胞减灭术后常规化疗的进行。,就目前的资料来看，先期化疗的价值主要是在于它可大大地改善卵巢癌肿瘤细胞减灭术的手术质量，但没有证据表明它可延长患者的生存时间。,超大剂量化疗和外周血干细胞移植,为了克服卵巢癌耐药，提高卵巢癌的化疗效果，近年来，人们开始研究超大剂量化疗,(HDC),加上外周血干细胞移植,(PBSCT),治疗卵巢癌，初步的研究结果表明，这种化疗对卵巢癌还是十分有效的，可将,5,年生存率提高至,60%,，无瘤生存率达,24,51%,。,选择病人十分重要，对化疗敏感，手术基本切净肿瘤，初治患者，是较好的适应证。对,“,二探,”,阳性者，也可以试用本方法进一步治疗。,由于,HDC+PBSTC,技术先进，设备要求很高，费用也很昂贵，目前尚不能取代常规化疗，但对提高卵巢癌的疗效仍是一项重要的治疗方法，值得进一步研究。,(,三,),复发卵巢癌的化疗,卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一，如果接受正规的以铂类药物和紫杉醇为基础的化疗，,80%,以上的患者有可能产生有效反应。然而，绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能发展为耐药。对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题。在对复发性卵巢癌进行化疗时，首先要对复发的性质进行全面分析。,通常，卵巢癌的复发分为下列,4,种情况：,(1),化疗敏感型卵巢癌,：对初次以铂类药物为基础的治疗有明确反应，且己经达到临床缓解，停用化疗,6,个月以上复发。,(2),化疗耐药型卵巢癌,：患者对初期的化疗有反应，但在完成化疗后,6,个月内复发。,(3),顽固性卵巢癌,：指在初期化疗时对化疗有反应，明显反应的患者在治疗中出现肿瘤迹象或停止化疗后行,“,二探,”,阳性者。,(4),难治性卵巢癌,：指对化疗没有产生最小有效反应的患者，包括在初始化疗期间，肿瘤稳定或肿瘤进展者，大约,20%,患者发生。这类患者对二线化疗的有效反应率最低。,在制定二线化疗方案时，常把耐药性，顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组，而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑。但总的来说，对于复发性卵巢癌的治疗目的一般是趋于保守性的，因此，在选择卵巢癌二线化疗方案时，对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。,可用于卵巢癌二线化疗的药物有,:,和美新,(Topotecan),，异环磷酰胺，紫杉醇，多西紫杉醇，草酸铂，,Vp16,，六甲密胺，吉西他宾,(Gemeiabine),，和阿霉素脂质体等。,1,和美新,(Topotecan,，托泊替康,),和美新是一种半合成的水溶性喜树碱类衍生物，是第一个用于肿瘤治疗的拓扑异构酶,抑制剂。它的主要作用机制是在,DNA,复制过程中，和美新能特异性地与拓扑异构酶,/DNA,复合物结合，最终导致,DNA,双链断裂，细胞死亡。在紫杉醇和铂类药物之后，和美新经过最广泛的试验被确定为卵巢癌二线化疗的药物，并己经美国食品和药物管理局,(FDA),批准。,最新的研究结果表明，和美新与紫杉醇一样，都是对卵巢癌具有很好疗效的药物，由于紫杉醇现常用于卵巢癌的一线化疗。因此，和美新是当前卵巢癌二线化疗的首选药物。,和美新标准的,5,天治疗方案为,:1.25 mg/m2/,天（国外为,1.5 mg/m2/,天），连用,5,天。,对复发性卵巢癌的有效反应率为,20-21%,，对铂类药物敏感的卵巢癌复发，有效率为,19%,，对紫杉醇和铂类药物失败的病例，有效率为,13.7%,。,然而，和美新对以前曾接受过放，化疗的卵巢癌患者可产生较为严重的骨髓抑制，大约,70%,的患者会产生,4,度粒细胞减少，,25%,的患者产生,4,度血小板减少，但是这种骨髓抑制并不是累积性的，通常发生在第,1,个疗程，可通过减少用药剂量和,/,或使用造血细胞生长因子来处理。为了能减少毒副作用，提高疗效，临床上开始了研究和美新的联合化疗。,和美新可以抑制,DNA,的修复，而铂类药物又通过使,DNA,受损而起作用，因此，和美新与顺铂,/,或卡铂的联合化疗更是受到重视。,最新的一些较少规模的研究表明,:,和美新与顺铂联合化疗治疗敏感型的复发性卵巢癌可达,80%,的有效率，但也仍有较重的骨髓抑制。,有关和美新与顺铂联合化疗的大规模前瞻性对比研究目前正在进行中。,2.,吉西他宾,(Gemcitabine),吉西他宾是最近由,FDA,批准用于胰腺癌，同时也证实它是一种用于卵巢癌二线化疗的有效药物。一系列,期试验己显示吉西他宾治疗预后不良的晚期卵巢癌有效率为,15-20%,。,吉西他宾一般给予周疗方案，即,800-1100/m,2,的剂量在,30,分钟输入，连续三周，然后间歇一周。,吉西他宾具有很好的耐受性，其主要的副作用有粒细胞减少，血小板减少，疲劳，肌肉酸痛，皮疹和发热。,由于吉西他宾也具有抑制,DNA,修复的能力，目前也正在开发它与顺铂,/,或卡铂的联合化疗。小规模的先期研究也证实联合应用吉西他宾和顺铂有较好的疗效。一线治疗中联合铂类药物，紫杉醇和吉西他宾的初步数据已经呈现，,GOG,正在指导进行着一线治疗的,期试验。吉西他宾与其它非铂类药物的联合化疗也在研究中，可能会显示出应用于二线化疗的希望。,3.,草酸铂,(L-OHP),是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，其化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂，与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被,1,2-,二氨基环己烷基团所取代。,错配修复缺陷（,MMR,）,:,与顺,/,卡铂的耐药有关,;,在顺,/,卡铂治疗后发生频率升高。,草酸铂的抗瘤活性在,MMR,的肿瘤中仍保持，与其它对卵巢癌有效的药物（顺铂、卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、和美新）有协同或超相加的相互作用。,草酸铂联合化疗时剂量：,130mg/m,2,，每三周一次。,草酸铂的抗肿瘤活性较顺,/,卡铂略强，且与顺铂无交叉耐药，而其毒副反应轻，无肾及耳毒性，骨髓抑制和消化道反应也较轻。,对初治患者有效率,60%-80%,，而复发患者达,33%,。,4,脂质体阿霉素,(Doxil),阿霉素是一种对卵巢癌有效的化疗药物，但由于其心脏的毒性作用，限制了在临床上的进一步应用。脂质体阿霉素,(Doxil),是一种将聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素，包裹后其药代动力学发生了很大的变化,:,循环时间延长，分布容积缩小，最终可通过有异常渗透力的血管进入血管外达肿瘤组织。从理论上说，脂质体阿霉素可以转送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。脂质体阿霉素引起的心肌病的危险也较自由阿霉素明显减少。,临床,期研究结果表明,:,每三周的最大耐受量为,50 mg/m,2,。并以此剂量进行了临床,期研究，即对以往以紫杉醇和铂类药物为基础的化疗失败的患者应用单药脂质体阿霉素进行了评估。在这组已经过反复治疗的患者中，对脂质体阿霉素的反应率为,25.9%(9/35),，且其无进展的中位缓解期为,5.7,个月。,根据这些研究结果，,GOG,已经开始了脂质体阿霉联合卡铂和紫杉醇作为卵巢癌一线化疗的,，,期研究，同时还进行了脂质体阿霉联合一些非铂类药物的卵巢癌二线化疗。,5.,口服足叶乙甙,(VPl6),最近几项研究表明，口服低剂量足叶乙甙,(,方案,100mg/day,，,10,天一程,),作为卵巢癌的二线化疗可获得,25%,的客观反应率。口服足叶乙甙的主要毒性作用是骨髓抑制，此外还可引起骨髓发育不良和急性白血病的危险，这种情况与累积剂量和治疗时间有关。其它的毒性作用可有恶心和呕吐等胃肠道反应。这种治疗的最大优点是患者不需住院，在家就可治疗。不过，在治疗其间患者应每周监测血象，并需要专业人员进行评估。对复发性卵巢癌的化疗，单药治疗是最合适的选择。,6,其它药物和方案,目前国内使用较多的卵巢癌二线化疗药物是紫杉醇、草酸铂、异环磷酰胺和六甲密胺。,有研究表明，作为卵巢癌二线化疗药物，紫杉醇的有效率,20-37%,。与粒细胞刺激因子,(GSF),合用，可加大紫杉醇的剂量，有效率达,50%,。这些研究对象都是一些难治疗的卵巢癌，其中,18%,为进展型卵巢癌，,24%,为治疗无效的卵巢癌，,39%,为复发性卵巢癌。紫杉醇对这些难治的卵巢癌取得如此好的疗效，是很令人鼓舞的。紫杉醇主要副作用是骨髓抑制，周围神经和心脏毒性以及偶见的过敏反应。,单用异环磷酰胺治疗晚期卵巢癌，有效率为,14-20%,。对烷化剂耐药的卵巢癌，异环磷酰胺与顺铂联合应用，可获得,45%,的临床缓解率。大剂量异环磷酰胺,(3g/m,2,),与小剂量顺铂联合治疗晚期卵巢癌，可获得,71.5%,的临床缓解。以上结果均表明，作为卵巢癌的二线化疗，异环磷酰胺还是十分有效的。,异环磷酰胺最严重的副作用是出血性膀胱炎和骨髓抑制。因此，在使用异环磷酰胺时，要同时应用美司钠以防止出血性膀胱炎的发生。,另外，与顺铂或卡铂联合应用时，异环磷酰胺的毒性作用会增加，应引起临床医生格外注意。六甲密胺是个老药，但近年来倍受临床重视，主要原因是它与常用的一线化疗药物如顺铂、烷化剂等无交叉耐药，对骨髓的抑制也较轻，口服给药，使用方便。临床试验证明，有效率可达,15-25%,。使用中主要问题是病人的顺应性较差，由于胃肠不适，很多病人不能坚持服药。,近来，很多临床研究结果表明，卵巢癌的二线化疗结果与一线化疗后的停药时间有密切关系。停药时间越长，患者对二线化疗的反应会越好，预后也较好。,(,四,),卵巢生殖细胞肿瘤的化疗,与卵巢上皮癌相比，卵巢恶性生殖细胞肿瘤较为少见，仅占卵巢恶性肿瘤的,5-15%,。但是，由于其多发生于年轻女性，恶性程度大，死亡率高，格外受到临床医生的重视。近,20,年来，随着有效化疗方案的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗模式发生了根本的变化，主要表现为以下三个方面,:,1,、卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感，化疗己成为卵巢恶性生殖细胞肿瘤非常重要的治疗手段；,2,、化疗使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的预后大为改观，生存率由过去的,10-20%,提高到目前的,80-90%;,3,、化疗为卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者保留生育功能提供了有效保证。无论任何期别的卵巢恶性生殖细胞肿瘤，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，都应该保留患者的生育功能。因此，化疗在卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗中起着举足轻重的作用。,卵巢恶性生殖细胞肿瘤常用的化疗方案,药物,剂量,途径,用法,顺铂,20mg/m,2,静脉滴注,第,1,天,-,第,5,天,长春新碱,1.0-1.5 mg/m,2,静脉注射,第,1,天,-,第,2,天,博莱霉素,18-20 mg/m,2,深部肌注,第,2,天,l,、,PVB,方案,(,顺铂，长春新碱和博菜霉素联合化疗方案,),PVB,方案,5,天为一疗程，,3,周重复一次。但博莱霉素,(,或平阳霉素,),则每周重复一次，终生剂量为,250 mg/m,2,，单次最大剂量不超过,30mg(,大体表面积者,),，小儿剂量不减，,PVB,方案最早是用于治疗男性睾丸生殖细胞肿瘤的，,1984,年,Williams,等人首次将,PVB,方案用于治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤，取得令人鼓舞的疗效，,4,年生存率达,70%,。,目前,PVB,方案是卵巢恶性生殖细胞肿瘤最为重要也是首选的化疗方案之一。,II.PEB,方案,(,顺铂，鬼臼素,(VP16),和博莱霉素联合化疗方案,),药物,剂 量,途 径,用 法,顺铂,20,mg/m,2,静脉滴注,第,1,天,-,第,5,天,鬼臼素,75-100,mg/m,2,静脉滴注,第,1,天,-,第,5,天,博莱霉素,18-20,mg/m,2,深部肌注,第,2,天,与,PVB,方案一样，,PEB,方案也是,5,天为一疗程，,3,周重复一次。但博莱霉素,(,或平阳霉素,),则每周重复一次。,PEB,方案是,Gershenson,等人于,1990,首次用于治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤，用鬼臼素来替换长春新碱的目的是为了克服长春新碱的神经毒性，腹痛和便秘等毒性作用。很多前瞻性研究表明，,PEB,方案化疗可使,60-80%,的晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤获得长期生存。,PEB,方案和,PVB,方案比较哪个更好,?,最近,Willians,等人总结了美国,M.D.Anderson,癌症中心和印第安纳大学医学院两家医院各自采用,PEB,和,PVB,方案治疗晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的情况，发现,PEB,和,PVB,方案的疗效并无显著差异，但是,PEB,方案的毒副作用明显减少。该研究提示,PEB,方案要优于,PVB,方案。,但是国内情况并非如此。,化疗方案选择,卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗应该个体化，根据肿瘤的,FIGO,分期，病理类型和组织学分级选择化疗方案。,目前国内外一致认为,PVB,PEB,疗效好，尤其是,PEB,方案，被认为是卵巢恶性生殖细胞肿瘤化疗的首选（金标准）方案。,不论,FIGO,分期和病理类型如何，,PEB,或,PVB,都应作为一线化疗方案。,化疗要点,强调,正规、足量、及时,的化疗,正规,:,每,21,天一周期，,不能随便拖延,足量,:,按患者的体表面积计算，,不要轻易减量,及时,:,术后尽早化疗,(,一般术后一周内开始,),，,不要延误时间,化疗期限及疗程数,疗程过多过长,过度治疗,浪费药物,损害身体,疗程太少,治疗不足,影响治疗效果,PVB,或,VAC,治疗,EST,不同疗程数的化疗效果,(PUMCH1995),疗程,例数,持续缓解率,不足量,*,17,23.5,足量,*,37,81.8,*,不足量：,PVB4,程，,VAC6,程,*,足量：,PVB,4,程，,VAC,6,程,决定疗程数的因素：,1.,肿瘤的临床分期,2.,残留肿瘤的大小,3.,病理组织学类型,4.,肿瘤的分化程度,Gershenson:,临床,I,期或有转移但病灶已切净，以,34,个疗程为宜如手术残留癌灶较大，可能需要,56,个疗程,美国妇科肿瘤学组（,GOG,）,:,如手术仅大部切净，化疗至少应在肿瘤标记物正常后再用,2,个疗程或以上,PUMCH,：,正规手术分期为,I,期的,EST,、,IT,、,DYS,应选用,PEB,或,PVB,方案,34,程,；,晚期要,6,程,MT,、,EC,和,CC,则无论临床期别如何均选用,PEB,或,PVB,方案,6,程,以下情况适当增加化疗疗程数：,没有正规手术分期者,曾治疗肿瘤,又复发者,，再次,CRS,术后,化疗疗程数应增至,8,程,一般术后化疗,2,程肿瘤标记物就应转为阴性，如,肿瘤标记物下降不满意,，应寻找病灶，并要考虑增加疗程数,IV.,持续性或复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗,自,80,年代出现有效的以,DDP,为主的,PVB,、,PEB,联合化疗方案以来，卵巢恶性生殖细胞肿瘤复发率明显降低，卵黄囊瘤和混合型生殖细胞肿瘤分别降至,15%,和,25%,，未成熟畸胎瘤复发已不到,10%,。对于复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤的处理，应该与原发肿瘤的治疗一样，仍以手术治疗为主，术后辅以有效的联合化疗，必要时加用放疗。,初次手术后没有化疗，或虽化疗但没有用过以,DDP,和,BLM,为主的联合化疗的患者应该首选金标准方案,PEB,。,对以往曾经用过这些化疗方案且,BLM,已接近或达到终生剂量的患者选用什麽辅助治疗方案一直是个棘手的问题。,我院对已用过,PEB,或,PVB,化疗复发的患者目前主要采用的方案是,PEV(DDP:20mg/m2,，第,15,天；,VP16:70mg/m2,，第,15,天；,VCR:11.5mg/m2,，第,12,天,),或,EMACO,。,国外复发性生殖细胞肿瘤治疗报道：,VeIP,联合化疗方案,VLB(,长春花碱,0.11mg/kg/day,，第,12,天,),、,IFO(,异环磷酰胺,1.2mg/m2/day,，第,15,天,),和,DDP(20mg/m2/day,，第,15,天,)TIP,方案,泰素,:,剂量从,175mg/m2,逐渐递增,215mg/m2,至,250mg/m2,；,IFO:5g/m2,；顺铂,:100mg/m2,；,21,天一疗程,对耐药难治性复发患者缓解率不到,20%,。,近年研究表明，大剂量卡铂和,VP16,为主的联合化疗对顺铂耐药的患者仍有效，可作为标准化疗无效时的首选方案，但其化疗方案尚不统一。,有报道大剂量卡铂和,VP16,为主的联合化疗能获得,57%,的持续无瘤缓解率,(,平均随诊,39,月,),。,新近报道序贯递增泰素,/IFO,与卡铂,/VP16,化疗联合周围血干细胞移植治疗以及序贯中频大剂量,VIPVP16,、,IFO,和,DDP,化疗对耐药难治型患者均有较高的临床缓解率，可达,56%,62%,，但有待大规模研究证实。,卵巢无性细胞瘤对放疗敏感，肿瘤复发后采用放射治疗也能取得很好的疗效。,北京协和医院,60,年代治疗的一例无性细胞瘤患者在初次治疗后，先后出现腹主动脉旁和纵隔淋巴结转移，均采用放射治疗肿瘤消失，随诊,20,余年后因消化道肿瘤死亡，尸检证实无性细胞瘤仍无复发。,影响复发瘤的预后因素,复发前是否用过化疗，尤其是否用过以,DDP,为主的,PVB,、,PEB,方案及化疗疗程数；,肿瘤的组织类型；,复发后再次肿瘤细胞减灭术肿瘤切净与否；,无瘤生存期,4.0,10,9,/L,（所有方案）,中性绝对值,1.5,10,9,/L,血小板,810,10,9,/L,2,尿常规：,蛋,白（）,（用,DDP,者）,3,肝功能：,转氨酶,40 IU/L,4,肾功能：,血肌酐,1.0 mg/ml,（用,DDP,者）,尿素氮,60ml/min,肾血流图,:,至少一侧的肾脏排泄功能正常,注：用,DDP,者每三个疗程重复一次肾血流图，如果不正常，每疗程一次。,5,胸 片,肺功能（应包括弥散功能）（用平阳霉素者）,6,心电图,超声心动图,（用蒽环类及紫杉醇者）,心肌酶谱,（用蒽环类及紫杉醇者）,注：用紫杉醇和蒽环类化疗药者每,3,个月重复,1,次超声心动图。,7,影像学检查结果（,CT,及,B,超）,8,肿瘤标记物如,CA125,或,hCG,或,AFP,等。,*,24,小时尿肌酐清除率的计算方法：,Ccr,尿肌酐浓度（,mg/dl,）,24,小时尿量（,ml,）,血浆肌酐浓度（,mg/dl,）,1440ml,正常值：,100,10ml/min,简化算法：,Ccr,尿肌酐浓度（,mg/dl,）,24,小时尿量（,L,）,0.7,血肌酐浓度（,mg/dl,）,化疗方案的选择,首选标准化疗方案,不同组织学类型选择相应的化疗方案上皮性肿瘤,PC,、,TP,生殖细胞肿瘤,PEB,、,PVB,二线化疗方案 一线化疗无效时使用,患者的经济状况,研究性化疗,(,六,),化疗毒副反应的防治,高效低毒的化疗才是理想的化疗方案。胃肠道反应和骨髓抑制是化疗药物最常见的毒副反应，应引起重视，给予及时的对症处埋。,一些化疗药物特有的毒副作用,:,1.,顺铂对肾的损害，,Cr1mg,不得用药或需停药；,24,小时尿肌酐清除率,=2500ml,停化疗后应至少水化,1,2,天。,2.,阿霉素对心脏的损害，需行,ECG,和超声心动图检查。如,ECG,异常则不能使用。其终身剂量为,400mg/m,2,如渗透到皮下可造成局部坏死。,3.,平阳霉素可引起肺纤维化，每个疗程开始前应摄胸片和肺功能测定。异常则应停用。终身剂量为,250mg/m,2,。老人应适当减量。,三、卵巢恶性肿瘤的生物治疗,随着分子生物学角度对肿瘤发病机理的解答及对免疫系统在肿瘤发生发展过程中作用认识的不断深化，以免疫治疗和基因治疗为主要内容的肿瘤生物治疗正在成为肿瘤治疗的重要辅助手段之一，并逐渐显示出其独特的优越性。,目前已开展的肿瘤生物治疗绝大多数仍处于实验室研究阶段。,期待肿瘤生物治疗将作为手术、化疗、放疗等传统治疗方法的重要补充，在控制微小残余癌灶，延缓复发，提高生存期和生存质量等方面发挥越来越重要的作用。,肿瘤生物治疗大致可分为以下几类：,1),肿瘤疫苗；,2),细胞因子；,3),体细胞治疗,(DC,、,CIK),；,4),单克隆抗体；,5),基因重组药物；,6),基因治疗；,7),抗肿瘤血管生成；,8),诱导凋亡；,9),诱导分化。,卵巢癌化疗今后的研究方向,:,（,1,）腹腔化疗在满意的肿瘤细胞减灭术后残余瘤,2cm,的患者中的治疗价值？,（,2,）新近研制的化疗药物哪些可以作为一线化疗,?,怎样配伍,?,（,3,）超大剂量化疗在卵巢癌中的价值,?,（,4,）巩固化疗是否能改善预后,?,（,5,）化疗毒副反应的防治。,Thank you,