心力衰竭的药物治疗讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心力衰竭的药物治疗,心力衰竭的基本知识,心力衰竭的病理生理变化及药物的作用靶点,常用治疗药物及其临床评价,心力衰竭药物治疗的新靶点及其研究概况,内 容,心力衰竭的基本知识,心力衰竭,（,Heart failure,HF,）：,心室肌收,缩和,/,或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况,下，心脏不能输出足够的血量，导致,血流动力学,和,神经,-,体液系统,的异常改变，使组织灌注量减少，,肺循环和,/,或体循环淤血的一组病理生理症候群。,心力衰竭患者几乎均有器官充血的症状，故又称,为充血性心力衰竭（,Congestive heart failure，,CHF,）。,根据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度,的差别，临床分为急性心功能不全、,慢性心功,能不全,和代偿性心功能不全等。,收缩蛋白及其调节蛋白,肌动蛋白,(actin),肌凝蛋白,(myosin),Ca,2+,调蛋白,(troponin),等,物质代谢与能量供应,O,2,、三羧酸循环、ATP等,Ca,2+,一般将增强心肌收缩性的作用叫做正性肌力作用,（,Positive inotropic effect,），反之称为负性肌力,作用（,Negative inotropic effect,）。,2.心肌收缩性,心脏在收缩之前所承受的负荷，以舒张末期心室血容量（,LVEDV,）或由此对心室形成压力(,LVEDP,)来间接表示。,当前负荷增加超过一定限度时，由于肌纤维过度牵张，心肌收缩力反而减弱。在心功能不全时，由于舒张末期心室容量增大和左心室顺应性改变，前负荷明显升高。,对心功能不全的病人来说，降低前负荷可改善左心室功能。,3.前负荷（Preload）,指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻力。在心功能不全时，由于心室壁张力增加，左心室射血阻抗增加，因而后负荷明显升高。,后负荷稍微降低一点，就能明显改善心功能不全病人的左心室功能。,4.,后负荷,（,Afterload,）,在一定范围内，心率加快可以加强心脏泵血功能，因为心输出量等于心搏出量乘心率之积。,如果心率过快，每分钟超过180次，由于,舒张期过短，心室充盈不足，心肌代谢所需物质消耗过多，,心脏泵血功能反而下降。,对于心衰病人，减慢心率有助于心脏功能的改善,。,5.心率,（,Heart rate,）,持续增高又可引起,1,受体下调，,腺苷酸环化酶,活性降低，细胞内,cAMP,水平降低，影响,Ca,2+,内流，而减弱心肌收缩力；,持续增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心脏负荷，形成心力衰竭的恶性循环；,血液中儿茶酚胺浓度增高直接影响生存时间，可能与其增加室性心律失常、心肌缺血和心肌损害，激活肾素-血管紧张素系统和增强血小板聚集有关；,对心肌产生直接毒性：,增加心肌细胞膜通透性和氧耗量、引起胞内钙超载和舒张期钙释放迟缓、导致心脏舒缩功能障碍和紊乱，并诱发心律失常,最终加速HF进程。,6.交感神经系统,（SNS）,7.肾素-血管紧张素-醛固酮系统,（RAS）,8.内皮素（ET）：,心衰时，血浆中的,ET1,增加，且增加的程度和心衰严重度呈正相关。,S.Motte et al./Pharmacology&Therapeutics 110(2006)386414,内皮素(ET)对心力衰竭的不利作用,强烈收缩血管，使总外周血管阻力更增加；,抑制心肌收缩力，加重心功能减退,心输出量更少；,促增生作用,促使心肌肥厚,使心肌内收缩成分减少,非收缩成分增加,使心功能更趋恶化；,由于心肌肥厚和收缩成分的减少,使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加；,对抗,NO,的作用,使,NO,的舒血管作用受到抑制等。,EDRF,具有舒张血管、抑制血小板粘附、聚集及释放反应,的作用。,心衰时，冠状血管、骨骼肌和皮肤血管对乙酰胆碱所介,导的内皮依赖性扩血管效应显著降低，,EDRF产生和释放,不足，患者血管扩张反应性降低，促进心衰多种症状的形,成。心衰严重时，,EDRF,（NO）释放量增加。,EDRF,(NO)释放增加，对心脏具有负性肌力作用，并产生损害作用；,NO,抑制三羧酸循环和与细胞色素氧化酶上的氧竞争而抑制酶活性，减少,ATP,生成，从而抑制心脏收缩；,NO,还可诱导心肌细胞凋亡，使心肌细胞减少。,9.血管内皮舒张因子,（,EDRF,）,为心脏内分泌激素，具有排钠、利尿、扩张血管、降低心脏前后负荷、改善心肌营养、对抗SAS、RAAS和AVP（精氨酸加压素）的作用，有利于心衰的改善。心衰时，,ANF,水平较高，但其作用较弱（半衰期短）。,10.心房利钠因子,（ANF,心房肽,心钠素）,心肌细胞死亡：被动死亡和主动性死亡即凋亡。,心肌细胞凋亡：,氧化应激,压力或容量负荷过重,神经-内分泌失调,细胞因子,缺血、缺氧等均可诱导细胞凋亡，成为心衰的原因之一。,心肌细胞功能丧失：,心肌顿抑：,心肌缺血/再灌注后，恢复血液供给，但其舒缩功能尚未恢复，处于“无功能状态”，见于自由基毒性、钙超载、ATP缺乏等因素。,心肌冬眠：,低灌注或缺氧时，心肌收缩功能降低接近冬眠无功能状态。,11.心肌丧失,12.心肌重构,原因：,由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能1或受体刺激和血管紧张素(AT1受体)刺激等化学信号以及各种肽类生长因子所触发。,成分改变：,心肌细胞蛋白质合成加速，,胶原蛋白,合成超过分解，心肌细胞肥大，,成纤维细胞,增殖，心肌内微血管平滑肌增生，中层增厚。,结果：,心肌肥厚、蛋白质结构成分改变，心肌兴奋-收缩偶联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。,此外，心肌重构时非心肌细胞成分的重构可影响心肌硬度。冠状动脉血管周围纤维变化还使心肌供血受损，冠状动脉储备降低。,13.,受体下调,心力衰竭时，心肌,受体密度降低，心肌表面受体的反应性明显降低，即,受体呈脱敏状态，并与心衰的严重程度呈正相关。,发生机制与血中儿茶酚胺增高和心肌局部NE,释放有关。也与心衰时心内膜和心外膜的血流量和代谢需要的差异有关。,Cardiac SR calcium cycling and the regulatory,-AR and CaMKII signalings.,心衰的病理生理变化,心衰发生的原因,1.心肌收缩力减弱,常见：,急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病,2.心脏负荷增加,（1）前负荷增加,心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低,常见：,输液速度过快,房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病,二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等,（2）后负荷增加,心脏收缩排血时所承受的负荷增加,常见：,肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷,高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷,左室舒张期顺应性减退,左室舒张充盈时的扩张能力减退,见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。,心衰的病理生理变化,M.V.G.Latronico et al./The International Journal of Biochemistry&Cell Biology 40(2008)16431648,NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,细胞变化,symposium:cardiovascular medicine PAEDIA TRICS AND CHILD HEALTH 19:1,药物作用靶点,降低,RAS,系统,（,ACEI,类）,调节,受体信号传导,（,-,受体,阻断药物）,拮抗各种细胞因子,（阻止心肌细胞重构，减少,心肌细胞凋亡）,增强心肌收缩力,降低心脏前、后负荷,（利尿药）,（扩张血管药物）,改善心肌代谢,（能量合剂）,常用药物及其临床评价,.,强心苷类,Cardiac glycosides,强心甙,又称强心配糖体。,常用药物有：洋地黄毒,甙、地高辛、毛花甙,C,、,毒毛花甙,K,1.药动学特点,强心苷增加兴奋时心肌细胞内,Ca,2+,量,2.,强心机制,治疗量强心苷,适度抑制心肌细胞,Na,+,-K,+,-ATP酶（强心苷受体）,Na,+,-K,+,主动交换胞内,Na,+,、,K,+,Na,+,-,Ca,2+,双向交换,Na,+,外流、,Ca,2+,内流胞内,Ca,2+,心肌收缩力,中毒量强心苷,强烈抑制,Na,+,、K,+,-ATP酶,胞内,Na,+,、,Ca,2+,K,+,心肌细胞自律性、传导性,心律失常,随机化、对照、多中心的,DIMT(dutch ibopamine multicenter trial),研究表明，心力衰竭患者予以,地高辛,0.25 mg/d,治疗6 个月后，血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降，而副交感神经活性指标显著升高。,表明,洋地黄,抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交感神经活性，是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。,3.强心苷的临床评价,优点：,(1)作用持久，无耐药现象，可短期改善血液动力学状态以缓解心衰症状；,(2)有口服的制剂；,(3)使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，从而使扩大的心脏缩小；,(4)降低衰竭心脏的心肌耗氧量；,(5)由于慢性心衰患者心肌收缩性减弱，改善心肌收缩功能曾被认为是心衰的首要治疗。,临床适应症：,（1）心力衰竭合并心房颤动；,（2）对于心衰合并窦性心律、左室舒张功能障碍为主者，,是否应用地高辛存在争议，,综合302个心脏中心参与评价的,结果：地高辛可提高生活质量和运动耐量；减少心衰的恶,化率和住院率，不增加室性心律失常的危险；适用于,舒张,功能不全为主的心衰，也适用于心衰伴窦性心律者；,（3）房颤-减慢心室率；,（4）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，缓解心绞痛；,常用制剂与用法,地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国批准可用于,慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物。,目前，采用维持量给药方法：,0.1250.25mg Pd；,对于,70a,以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量,(0.125mg,每日,1,次或隔日,1,次)。,必要时，如为了控制房颤的心室率，可采用较大剂量,(0.3750.50mgPd),。,缺点：,（1）多中心随机对照的临床研究中发现，强心苷不能持久地改善患者的症状和增加运动耐量，不能延长寿命；,（2）由于细胞内,Ca,2+,超负荷而损伤心肌，可能加速心肌细胞死亡；,（3）并非所有,HF,病人均可应用及获得有益的作用。,目前已有一些疗效和安全性更好的药物（ACEI），因此临,床对强心甙的依赖程度和应用广度较以前减少。,.非苷类正性肌力药,多巴胺,多巴酚丁胺,普瑞特罗,扎模特罗,(1),1,-受体，CA活性，,cAMP，Ca,2+,，心肌收,缩。,(2)舒张外周血管和冠状循,环，有益于心室舒张。,(3)对低心排血量、高充,盈压和低血压的急、慢性,心衰效果显著。,1,受体激动药,多巴酚丁胺：,增加衰竭心脏的收缩力，增加心脏的排血量，改善心力衰竭的症状。间接降低肺毛细血管嵌楔压，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量，而对心率和血压的影响较小。缺点是不能降低左室舒张末压，但与硝普钠合用其正性肌力作用迅速疗效较好。,临床上，,多巴酚丁胺+,硝普钠，治疗难治性心衰；,多巴酚丁胺+,硝酸甘油，可产生较强的强心、利尿、扩张血管等作用，用于治疗肺心病顽固性心衰。,在常规的抗心衰药物治疗的基础上，,多巴酚丁胺+,倍他乐克治疗顽固性心衰。,受体激动药-,存在问题：,（1）剂量较大时，心率加快，耗氧增加，诱发室性心律失常；,（2）半衰期短，需持续静滴，易发生耐受性；,（3）心肌的,1,受体密度进一步降低、2受体与G蛋白失偶联、,Gi,增高等；,（4）可致震颤、心动过速、胃肠道不适、加重心肌缺血和心律失常等不良作用。,2 磷酸二酯酶抑制剂,氨力农（氨利酮,amrinone,）米力农（咪利酮,milrinone,）维司力农（,vesnarinone,）氟司喹南（,flosequinan,）,（1）抑制,磷酸二酯酶,，升高细胞内cAMP浓度，增,加Ca,2+,内流，从而加强心肌收缩性。,（2）平滑肌内cAMP水平升高，肌球蛋白轻链激酶,磷酸化（失活），从而抑制平滑肌收缩，使血管扩,张和降低动脉压。,氨利酮,于1979年首次应用于临床，现已被淘汰。,咪利酮,静滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔,压有轻度下降，久用无耐受性。但半衰期短，细胞内,Ca,2+,超,负荷，增加心率，诱发室性异位心律等危险，增加慢性、严重,心衰病人的死亡率。,维司力农和氟司喹南,是近年开发的治疗心衰的口服新药，初步,临床试验表明能减低患者的死亡率，但后来发现加大剂量则明,显增加死亡率。,3.钙增敏剂,（Calcium sensitizer）,左西孟旦（,levosimendan,）,（1）,直接与肌钙蛋白C结合，稳定心肌纤维蛋白的空间构型，增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能；,（2）,抑制磷酸二酯酶，增加心肌细胞内,cAMP,浓度，发挥额外的正性肌力作用；,（3）,激活,ATP,敏感的钾通道使血管扩张，从而降低心脏前后负荷。,（4）,疗效优于多巴酚丁胺。,4.,临床评价,（1）,-受体激动剂,可产生短期血液动力学效应，但多有耐受性，且心动过速副作用明显。因此，作为慢性心衰治疗药物前景不佳。,（2）,磷酸二酯酶抑制剂,具有较强的正性肌力及正性松弛作用，舒张外周血管，但其发挥正性肌力作用的过程中，增加心肌耗氧量，并易诱发室性异位心律，不能延长寿命，甚至有增高死亡率倾向。,（3）理想的,钙增敏剂,应该不升高,cAMP,水平，这样可避免心肌细胞内,Ca,2+,超负荷带来的不良作用。目前仍处于发展和试用阶段。,.,利尿药(Diuretics),排钠利尿，从而降低心室充盈压，减轻肺循环和（或）体循环淤血所致临床症状，其疗效肯定，但对心力衰竭整体过程的影响（如生存率）不明确。,呋喃苯胺酸,(furosemide),噻嗪类,(thiazides),螺内酯,(spironolactone),等。,长期应用利尿药物理论上可能产生,下列不良反应：,（1）降低心排血量，从而增加血浆肾素水平和醛固酮的释放量；,（2）导致低血钾；,（3）降低糖耐量；,（4）导致高尿酸血症、高脂血症和室性心律,失常。,临床应用情况：,（1）适用于有左或右心室充盈压增高的病人，如颈静脉充盈伴静脉压增高，肝肿大伴肝颈反流阳性，劳力性或夜间阵发性气促、肺淤血、肺水肿及心源性水肿等。,（2）单用不能延长寿命，但至今还是心功能不全基础治疗不可缺少的药物。,（3）应根据病情合理应用，避免滥用，以免导致电解质和酸碱平衡失调。,（4）以噻嗪类为首选，必要时加用保钾利尿药。,（5）强效利尿药多用于急性肺水肿或重度心功能不全。,醛固酮拮抗药,螺内酯等。,ACEI,类,卡托普利,（captopril,）恩纳普利（,enalapril,）赖诺普利（,lisinopril,）等。,AT1,受体阻断药,氯沙坦 替米沙坦等.,作用,RAS,系统的药物,肾素抑制药,雷米克林等。,1.ACEI,类药物,作用特点：,（1）,ACEI,扩张血管（容量和阻力），减轻心脏负荷，改善心脏功能，提高射血分数，增加心输出量；,（2）降低血浆血紧素和醛固酮水平，,降低血浆去甲肾上腺素和加压素浓度，,降低心脏负荷，消除水钠潴留，,改善心力衰竭的临床症状。,（3）预防和逆转心肌肥厚与心脏重构。,临床应用：,（1）轻、中度心衰首选利尿剂，若疗效不好时，加用ACEI（剂量应遵循小量开始，逐渐增量的原则）。,（2）严重心衰的患者在使用ACEI的基础上，加用利尿药和地高辛。,目前认为：,ACEI、ARB,和,醛固酮拮抗剂,构成心力衰竭治疗的金三角，主要针对肾素血管紧张素醛固酮系统。,临床评价：,（1）,ACEI用于CHF 治疗有效，既能改善症状，增加运动耐量，还可,降低死亡率,。,（2）,SOLVD 研究2569 例CHF 患者，在基础治疗上加用,依那普利,，41 个月的进行性泵衰竭病死率下降16%。此外，ACEI明显改善心衰的症状，提高射血分数(EF)和运动耐量，减轻心脏扩大、拮抗心室重塑。,（3）,PEACE、HOPE 及EVROPA 等中心证实ACEI 具有预防心肌梗死和保护血管作用，从而防止或延缓CHF 的发生。,（4）,不良反应为难治性咳嗽，停药后数天咳嗽即可停止。此外，在严密监测血钾和肌酐的情况下，肾功能轻度异常，仍可继续使用。,2.血管紧张素受体拮抗剂,(ARB),血管紧张素受体（AT）亚型及其作用：,Vasodilation,Antiproliferation,Apoptosis,AT,1,AT,2,Angiotensin II,Vasoconstriction,Vascular proliferation,Aldosterone secretion,Cardiac myocyte proliferation,Increased sympathetic tone,ARB药物:,缬沙坦伊贝沙坦坎地沙坦氯沙坦,作用特点：,1）对缓激肽系统无作用，无咳嗽及血管性水肿等副作用，病人易接受；,2)ACEI 只能抑制ACE途径，而ARB则可抑制任何途径形成的AngII 对AT1 受体发生作用；,3）在理论上,联合应用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和ACEI 可对RAAS 产生更为完全的阻断；,4）与ACEI 治疗作用相似，ARB具有潜在的心力衰竭药物治疗价值；,5）ABR仅抑制AngII作用于AT1 受体，导致AngII 对,AT2 受体的作用增强，对CHF的利弊尚待评价。,临床报道：,（1）美国FDA最近承认了,缬沙坦,(valsartan),的作用：降低心脏病发作后高危患者(左心室衰竭和左心室功能紊乱)的心血管病死率；同时，还扩大了其在心力衰竭时的适用范围，不再限于ACEI 不耐受患者。,（2）,坎地沙坦,(candesartan),在7601 例心力衰竭患者中平行随机双盲对照试验，平均随访3 年，,坎地沙坦,组病死率(23%)明显低于安慰剂组(24%)，住院率(20%)也明显低于安慰剂组(24%)。表明,坎地沙坦,可以降低心力衰竭患者的病死率，明显改善其心功能。,(3),海捷亚,(氯沙坦钾+氢氯噻嗪)治疗不适合应用ACEI治疗的患者，临床效果较好。,3.肾素拮抗药物,抑制肾素的活性，从源头阻断,AngII,的合成，肾素抑制剂成为另一个,HF,药物治疗的方向。,新药,阿利吉仑,(aliskiren),，口服后迅速吸收，药效持续时间长，与内源性肾素竞争性地紧密结合，发挥降血压等作用，且不良反应少，治疗依从性相对较好。,2007 ACC,年会报告了口服肾素抑制剂,阿利吉仑,的降压疗效，证实其降压幅度与,ACEI,或,ARB,相当，并与,ACEI,或,ARB,有协同作用，可抑制利尿剂及,ACEI,诱发的肾素增多。,4.醛固酮拮抗药物,醛固酮的作用：,1）水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质胶质沉积和纤维化,导致心力衰竭进行性加重；,2）与排钾、排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁血症，低镁低钾增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险；,3）醛固酮是不依赖,AngII,的高血压和心衰独立危险因素，它可以通过心肌上的受体介导心肌重构和心肌肥厚。,4）临床观察到CHF患者经,ACEI,治疗一段时间后，血醛固酮浓度重新升高，称为,醛固酮逃逸,现象，此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。,临床效果：,1）重度心衰患者在服用,ACEI,、袢利尿剂和地高辛的基础上，加用螺内酯(25,mg/d,)，可明显降低心力衰竭患者的病死率和住院率。,2）急性心梗后，左室功能不全患者在服用,ACEI,和,受体阻滞剂,的基础上，加用新型醛固酮受体拮抗剂,依普利酮,(eplerenone),，可明显降低所有原因的病死率和心血管原因的病死率,(主要降低猝死率),。,醛固酮拮抗药,螺内酯,(spironolactone）,依普利酮,(eplerenone),血管扩张药（,Vasodilator,）,作用容量血管：,硝酸酯类：,硝酸甘油,（,nitroglycerin,）,二硝基异山梨醇（,isosorbide,dinitrate,）,作用阻力血管:,肼苯哒嗪,（hydralazine）,氨氯地平,（amlodipine）,均衡扩管药:,哌唑嗪,（prazosin）,硝普钠,（sodium nitroprusside）,卡托普利,（captopril）,作用特点：,扩张小静脉，静脉回流减少，降低心脏前负荷，使得左室舒张末压和肺楔压降低，从而改善肺循环，减少肺淤血。,由于降低前负荷，使心室壁肌张力减低，减少心肌氧耗量。,扩张小动脉，外阻减低，心脏后负荷降低，改善泵血功能，心输出量增加，体循环和组织灌注改善，冠脉供血增加，缓解静脉系统淤血和动脉系统供血不足所产生的一系列症状。,因此，应用血管扩张剂减轻心室前、后负荷，减少神经-内分泌反应对衰,竭心肌的不良作用，也许比应用正性肌力药强迫衰竭心肌加强收缩力更为,合理。,临床应用,1）急性左心衰竭：如平均动脉压在,10kPa(75mmHg),以上，硝酸酯类为首选治疗；,2）二尖瓣狭窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普钠静,滴可迅速中止咯血；,3）慢性心衰病人可常规应用ACEI，除非有禁忌症；,4）伴二尖瓣、三尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者，阻,力血管扩张药可减少瓣口反流量，增加有效心搏量。,临床评价：,70年代应用血管扩张药治疗心衰，基于该类药物能减低心脏前、后负,荷，减轻水、钠潴留和扩张周围血管，改善心脏功能，并广泛用于在,慢性心衰的治疗。,虽有报告表明联合应用扩张静脉和动脉的药物能减低死亡率，但其长,期疗效尚待进一步评价和总结。,血管扩张药品种繁多，机理不一，对心血管的效应又各有不同，而且,病人的病因和病情也有差异，所以在用药时，要根据具体情况进行选,择。如左室充盈压并无异常升高时，不应过分降低前负荷，否则反使左,室充盈压不足，动脉压下降，影响冠脉灌注压，对心肌供血不利。,-肾上腺素受体拮抗剂,心衰时为什么可以使用受体阻断药？,什么类型的心衰可以应用受体阻断药？,应用时要注意哪些问题？,如何评价受体阻断药的应用价值？,心衰时为什么可以使用,受体阻断药,？,Journal of Cardiac Failure Vol.12 No.9 December 2006,Semin Thorac Cardiovasc Surg 17:343-347 2005,-,受体阻滞剂,治疗心衰的可能机制：,（1）上调,受体密度，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；,（2）纠正交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；,（3）抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；,（4）降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和,心血管损害；,（5）降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内,Ca,2+,的作用。,受体阻断药,的分类,1)类：1、2 受体阻断药，即非选择性受体阻断药。,A 类：无内在拟交感活性，如：噻吗洛尔、普萘洛尔；,B 类：,具有内在拟交感活性，,如：吲哚洛尔、索他洛尔。,2)类：1 受体阻断药，即选择性受体阻断药。,A 类：无内在拟交感活性，如：阿替洛尔、美他洛尔、比索洛尔；,B 类：,具有内在拟交感活性，,如：醋丁洛尔、普拉洛尔。,3)类：、受体阻断药，如：卡维地洛、拉贝洛尔。,受体阻断药,的选用,1）具有,内在拟交感活性,的受体阻断药不能应用。,2）阻断,2,受体，外周血管收缩，不利于心力衰竭，而且心肌也有,2,受体。,3）,1、2,受体同时受阻断，将使心肌收缩力在短期内下降更明显。,4）,卡维地洛,虽然是非选择性的受体阻断药，但其有受体阻断作用，可舒张血管，并有抗氧化作用，能有效清除自由基，减少心肌细胞的凋亡，故可选用。,常用药物及其剂量,受体阻断药,的临床适应证,(1)缺血性、非缺血性CHF,心功能 级,级慎用；,(2)AMI伴CHF；,(3)LVEF,（左室射血分数）,高度低下；,(4)治疗前血浆去甲肾上腺素浓度增高者。,临床评价：,20多个临床试验，10000多病例证实，,受体阻断药,可使HF病死率危险度下降,34%,；卡维地洛合并基础治疗，降低重度HF病死率达,35%,。,受体阻断药,禁忌证,(1)心率0124s；,(3)支气管哮喘；,(4)CHF失代偿或依赖静脉滴注正性肌力药物；,(5)肝肾功能障碍；,(6)慢性阻塞性肺病慎用。,受体阻断药,的临床应用原则,(1)用于慢性心衰,禁用于急性心衰或心衰进展期；,(2)在病情稳定和其他抗CHF措施(利尿剂、ACEI、地高辛)的基础上加用；,(3)小剂量(1/21/10)开始,逐渐增加剂量达到目标剂量；,(4)长期应用,疗效取得要26个月后（提高LVEF至少3个月）；,(5)治疗初期或维持治疗的过程中，出现CHF加重时,应加强其他治疗措施,尽量保持受体阻断药治疗的连续性；,(6)严密观察CHF症状、体征变化,如加重则应暂缓增量或略减药物剂量；,(7)避免骤然停药,以防撤药综合征发生。,心力衰竭的综合治疗方案,NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,心衰治疗的新靶点及,药物研究概况,NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,Molecular insights into potential therapeutic targets in HF,NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,Clinical trial activity in heart failure(2006),NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,NATURE REVIEWS-DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,阿利吉仑,托伐普坦,哌克昔林,三甲氧苄嗪,内皮素受体拮抗剂-波生坦（,Bosentan,）和,达洛生坦,(Darusentan),（1）24 例充血性心力衰竭病人静注波生坦(首剂100mg，继后,200mg)与安慰剂对照的临床研究结果，患者经治疗后，全身及,肺动、静脉明显扩张，但不伴反射性心动过速。,（2）另一组心衰患者经波生坦治疗，受治患者心功能有明显改善，,伴肺动脉及全身血管阻力下降。,（3）晚近研究提示，波生坦配伍,ACEI,或血管紧张素(,Ang,),受体阻滞剂联合治疗，则将增强扩血管作用，并改善其血流动力学。,（4）另一项波生坦治疗慢性心衰临床试验的表明，受治对象的症状可,获改善，但因伴肝损害(转氨酶升高)而使该试验提前终止。,他汀类药物：,阿托伐他汀，辛伐他汀等。,（1）早期应用他汀类药物治疗者，在住院期间进展为心衰的危险明显降低(,10.2和25.7,)；,（2）改善心衰患者的心功能，可改善缺血性心力衰竭预后，而且还可以延长非缺血性心衰的存活时间；,（3）改善心衰患者的生存率，降低病死率；,（4）减少心衰患者心房颤动的发病率。,他汀类药物,的作用机制：,（1）抑制炎性反应（,IL1，IL6，TNF-,），调节免疫功能；,（2）抗氧化作用，减少氧自由基、,ROS,生成；,（3）改善内皮依赖性血管舒张功；,（4）降低血浆中,NA,浓度，缓解交感神经的活动度，恢复压力感受性反射的敏感性；,（5）改善心室重构，延缓心室重构的进程。,临床评价：,他汀类药物具有多面效应，增加辅酶,Q消耗及减少某些毒素排出，产生不利作用，故临床效果有待评价。,新型利尿剂：,心房利钠肽,(ANP),和脑利钠肽,(BNP),（1）,ANP,和,BNP,均具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用；,（2）抑制肾素分泌，减少,AngII,和醛固酮释放，降低交感神经活性，,BNP,还可能松弛肾小球入球小动脉，增加肾小球滤过率,(GFR)；,（3）,奈西立肽,(nesiritide),是基因重组,BNP,(rhBNP),，长期用于慢性心力衰竭患者安全性与耐受性较好，与标准治疗相比，,BNP,治疗组患者医院外生存时间更长。,精氨酸加压素,(AVP),受体拮抗剂,（1）AVP 或称抗利尿激素(ADH)，是一种非肽类激素，由脑垂体后叶所分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。,（2）AVP 受体拮抗剂-Tolvaptan(,托伐普坦,)，可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症患者的血钠水平，并能减轻体质量和瘀血症状。,（3）心衰患者服用-Conivaptan,（,考尼伐坦,）,，肺毛细血管楔压(PCWP)和右房压力降低，心率和血压无明显改变。,（4）AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性及与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。,促红细胞生成素,(EPO),（1）,EPO,通过其受体活化,JAKPSTAT、MARK,等多种细胞信号通路，提供保护心肌细胞，改善心功能，尤其是缺血-再灌注所引起的损伤；,（2）,EPO,减少阿霉素介导的心肌细胞萎缩变性、心肌纤维化和炎性细胞浸润；环氧化酶,2,表达下调；抑制阿霉素介导的细胞凋亡、,TNF-,和转化生长因子-,1（TGF-1）,表达增加现象；,（3）,EPO,对于已处于心力衰竭慢性阶段的心功能不全效果不佳。,肾上腺髓质素,(ADM),（1）,肾上腺髓质素,是一种具52 个氨基酸的内源性舒血管肽类激素，心衰时水平升高，可以反映心脏组织损害程度。,（2）,ADM,增加心率、心搏出量，舒张血管，增加尿量和尿钠排出，激活交感系统和RAAS，但不刺激甚至抑制醛固酮的产生。,（3）大鼠心肌梗死早期注射,ADM,，可以改善心肌梗死大鼠的生存率，抑制心肌重塑和心力衰竭的发生。,甲状腺激素,（1）国内外研究表明，CHF 患者大多存在三碘甲状腺原氨酸(,T3,)和游离三碘甲状腺原氨酸(,FT3,)水平降低，且,T3,的降低程度可能与CHF 的严重程度密切相关，越低表示CHF 程度越重，而对一些,T3,降低的CHF 患者小剂量使用甲状腺激素进行补充治疗取得了较好的疗效。,（2）CHF 在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性心衰，缩短病程，是治疗难治性CHF 的一条新途径。,（3）目前常用的制剂有:L2甲状腺激素(,L2T4,)、3，5二碘甲状腺原氨酸和甲状腺素片。,生长激素,（1）CHF 患者中，生长激素(,GH,)和胰岛素样生长因子(,IGF-1,)水平低于正常，应用,GH,治疗CHF 引起人们的关注，可望为CHF 的药物治疗提供更合理的方法。,（2）生长激素能调节心室的结构和功能。,（3）实验结果显示，补充生长激素后，心肌细胞的肌动蛋白和肌凝蛋白的横桥数量增多，收缩蛋白对钙离子的敏感性增加，在肌小节收缩中有更多的钙离子参与。心脏的这些代偿性变化可能使其收缩状态更为有效。,（4）2005年有实验研究表明，,GH,、,IGF-1,可减轻心肌缺血再灌注后等心肌损伤过程中的心肌细胞凋亡。,中药,（1）CHF 属于中医“喘证”、“痰饮”、“水肿”、“心悸”、“怔忡”等范畴。,（2）,参芪颗粒冲剂,，治疗98 例心衰，每次1 包，有效率92.85%;,（3）,养心通脉合剂,，每次25 ml，每日4 次口服，治疗36 例，结果显示，临床近期治愈率为11.90%，显效率为35.71%，有效率为86%;,（4）,参麦注射液,治疗42 例CHF 阳气虚衰型患者，经治疗30d后，缓解23例，显效11例，有效7例，无效1例，有效率97.2%。,（5）,葛根素注射液,治疗充血性心力衰竭100例，发现,葛根素,具有缓解血管痉挛、扩张血管、扩张冠状动脉、改善微循环、降低心肌耗氧量、改善心力衰竭病人的心排血量和降血压、降低心率的作用，对心功能的改善疗效确切。,THANKS！,