CCB在肾性高血压治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,一级标题,二级标题,三级标题,*,CCB,在肾性高血压治疗,中的应用,四川大学华西医院肾脏内科 付平,2010.11.05,杭州,肾性高血压,凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为,肾性高血压,，是临床上常见病、多发病，约,占成人高血压的,5%,10%,，国外有些报道可高达,15,30,高血压,是慢性肾功能衰竭,(,CRF,),恶化,主要因素,之一,中国高血压防治指南起草委员会,.,中华高血压杂志,2000;2:7-16,心血管和肾脏病理生理事件链,危险因素,高血压糖尿病血脂异常,动脉粥样硬化,血栓,/,心血管,疾病进展,组织损伤,(,心梗,中风,肾功能不全,),靶器官损害,死亡,氧化和机械应急,/,炎症,早期组织功能失调,病理性重构,Circulation.2006;114:2850-2870.,终末期器官衰竭,(CHF,终末期肾病,),HOPEEUROPA,PEACE,GISSI-3,ISIS-4,AIRE,SAVE,SOLVD,TRACE,CONSENSUS,AIPRI,ESBARI,ROAD,ALLHAT,ANBP2,INVEST,BENEDICT,SELECT,ACCOMPLISH,心血管和肾脏病理生理事件链,肾功能损伤导致,CVD,发生危险升高,事件/1000病人年,P,0.001,P,=0.32,P,=0.13,P,1.5,mg/dl,主要,心血管事件,所有,心肌梗死,所有,中风,心血管,死亡,HOT,肾脏研究,Ruilope LM,etal.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25,肾脏相关高血压治疗的关键,严格控制血压,保护肾脏，延缓肾脏疾病进展,降低心血管疾病的危险,JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease,Journal of Hypertension 2007,25:11051187,肾脏相关高血压的目标血压,尿蛋白,1,克,/,日：,130/80 mmHg,以下，平均动脉压,(MAP)97 mmHg,尿蛋白,1,克,/,日：,125/75 mmHg,以下，,MAP92 mmHg,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,为达到上述目标，常需联合用药,CCB,可与多种降压药联合,噻嗪类利尿剂,钙拮抗剂,ARB,ACEI,-,阻滞剂,-,阻滞剂,实线：有充分临床证据支持，可以联合用药,虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合,CCB,可与除,-,阻滞剂以外的各类降压药联合使用,CCB,不增加肾脏负担,钙离子拮抗剂对血脂、血糖、血尿酸无影响,降压药种类,血脂,血糖,血尿酸,利尿药,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素,受体拮抗剂,受体阻滞剂,受体阻滞剂,钙离子拮抗剂,CCB,无绝对禁忌症,对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用,CCB,治疗,降压药种类,绝对禁忌症,钙拮抗剂（二氢吡啶类）,无,钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）,房室传导阻滞（,2,度或,3,度）、心衰,ACEI,妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、,双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠、高血钾症、,双侧肾动脉狭窄,利尿剂（噻嗪类）,痛风,利尿剂（醛固酮拮抗剂）,肾衰、高血钾症,-,阻滞剂,哮喘、房室传导阻滞（,2,度或,3,度）,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187,CCB,降压效果较好,降压幅度,(mmHg),5,年,4.2,年,5.5,年,治疗时间,病人数,15245,18102,19257,基线血压,155/88mmHg,146/84mmHg,164/95mmHg,-11.5,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔,坎地沙坦,-30.0,-28.1,163/92,mmHg,4728,3.2,年,CASE-J,VALUE:Julius S et al.Lancet.June 2004;363,Frans H.H.Leenen et al.Hypertension.2006;48:374-384,ASCOT-BPLA:Bjorn Dahlof,et al.Lancet 2005;366:895906,CCB,的血压非依赖性肾脏保护作用,减少肾脏,肥大,调节,系膜,大分子,转运,减少,生长因子,的促有丝分裂作用,减少,自由基,的形成,增加,一氧化氮,生成,抑制,血小板,聚集,降低残余肾脏的,代谢活性,改善尿毒症性,肾钙质沉着,CCB,具有抑制细胞外基质蓄积作用,方法：用,Northern blot,Western blot,或酶谱法检查了五种,CCBs,对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用,结果：,1.CCBs,能抑制,、,、,型胶原,合成,2.,CCBs,能增强,MMP,3.,CCBs,能抑制,TIMP,结论：,CCBs,具有,抑制细胞外基质蓄积,作用,Michael et al.Proc Natl Acad Sci USA,.,1996,;,93,:,5478,-,82,不同,CCB,作用不同钙通道亚型,有待商榷的观点,CCB,主要扩张入球小动脉肾小球压力对肾小球产生不利影响,新证据,(2007,年发表,),不同,CCB,对出、入球小动脉的作用不同，取决于,CCB,作用的,Ca,2+,通道亚型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,不同,CCB,作用不同钙通道亚型,肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型,L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌,N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢,氨氯地平能,同时作用于L、N型钙通道,，所以它能同时扩张入球和出球小动脉血管，降低肾小球内压,氨氯地平,能同时扩张入球和出球小动脉血管,氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉,N-,型,Ca,2+,通道同时分布于出,/,入球小动脉,L-,型,Ca,2+,通道仅分布于入球小动脉,氨氯地平同时作用于,L,N,-,型通道,硝苯地平仅作用于,L-,型通道,入球小动脉,出球小动脉,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,氨氯地平均衡扩张出入球小动脉,氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球,/,入球小动脉比率更接近,1,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,氨氯地平联合,ACEI,治疗糖尿病肾病高血压,前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究,309,例,2,型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：,氨氯地平,5-15mg/d,福辛普利,10-30mg/d,联合治疗,5/10-15/30mg/d,每,6,月检查,1,次,Bp,、,UAE,等,共,4,年,Fogari R,et al.AJH;2002;15:1042-9,各组治疗,3,个月时即出现明显的血压下降，,4,年时血压下降：,福辛普利组,17.2/11.8(P0.001),氨氯地平组,19.9/12.8(P0.001),联合治疗组,28.7/17.1(,与单药治疗组相比,P0.01),Fogari R,et al.AJH;2002;15:1042-9,氨氯地平联合,ACEI,治疗糖尿病肾病高血压,氨氯地平联合,ACEI,治疗糖尿病肾病高血压,联合治疗组,3,个月时即出现,UAE,的明显下降，至,36,个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗,Fogari R,et al.AJH;2002;15:1042-9,ALLHAT,研究,氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程,研究期间,eGFR,的变化，基线,eGFR,90,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,p0.05 vs.Chlorthalidone,*,*,*,ALLHAT,研究,基线,eGFR,60-80,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程,*,p0.05 vs.Chlorthalidone,*,*,*,ALLHAT,研究,基线,eGFR,60,，*,p0.05 vs.,Chlorthalidone,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程,*,p0.05 vs.Chlorthalidone,*,*,*,氨氯地平是手性药物,氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等比例组成,左旋氨氯地平分子模型,（施慧达）,右旋氨氯地平分子模型,Pfizer Central Research.J.Med.Chem.(1986),左旋氨氯地平是降压活性成分,In vitro evaluation of the enantiomers of,amlodipine show the(-)isomer 18 to be,twice as active as the enantiomeric mix-,ture in the rat aorta.The(+)isomer 19,Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists.,1,2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic,Substituents,J.Med.Chem.,1986,29:1696-1702,John E.Arrowsmith,Simon F.Campbell,Peter E.Cross,John K.Stubbs,et al.,was in turn some 1000 times less active.The,absolute configuration of 18 was found to be,R.,降压活性：,左旋氨氯地平是氨氯地平的,2,倍,左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的,1000,多倍,Pfizer Central Research.J.Med.Chem.(1986),右旋体无药用价值,光学纯的,左旋氨氯地平,对收缩期或舒张期,高血压,均,有良好疗效,，,去处了消旋体引起的,包括肢端水肿、头痛、头晕在内的,不良反应,Patent:US 2004/0229921A1,施慧达在肾内科中的应用,施慧达单药或联合,RAS,阻断剂可严格控制血压,施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展,施慧达可降低心血管疾病危险,施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担,施慧达联合,ACEI,降低尿蛋白，保护肾脏,施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白,P0.01,n=90,P0.01,n=90,P0.01,n=90,P0.01,n=90,医学创新研究 2008;5(9):149-150,治疗,8w,后，,SBP,、,DBP,达标，,24h,尿白蛋白、,24h,尿白蛋白定量降低，肾功能得到改善,施慧达联合,ACEI,不影响肌酐、血尿素氮,施慧达联合依那普利降低,2,-MG,，不影响血肌酐、血尿素氮,P0.05,n=90,P0.05,n=90,医学创新研究,.2008;5(9):149-150,治疗,8w,后，,2,-MG,与治疗前比显著降低，血肌酐、血尿素氮治疗前后无显著变化,施慧达改善,CsA,引起的肾血管收缩,环孢霉素,A(CsA,),具有肾毒性,机理,：,CsA,肾内皮细胞直接毒性,ET,为主的缩血管物质释放,Ca,2+,内流,细胞内,Ca,2+,高血压,肾损伤,内皮,细胞,L A,2.5,Jens Kristian Madson JK;Nephrol Dial Transplant 1998,；,13:2327-34,施慧达改善,CsA,引起的肾移植患者肾血流动力学,CsA,合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善,肾血管阻力,(mmHg mL/min),有效肾血浆流量,(mL/min),肾小球滤过率,(mL/min),平均动脉压,(mmHg),P0.05,P0.05,P0.05,n=20,P0.01,CsA+,安慰剂,CsA+,氨氯地平,Margriet R,et al.Hypertension,1995;25(1):77-81,维持性透析患者高血压发病率高,维持性透析是治疗终末期肾病的有效方法,高血压是维持性透析病人最常见心血管并发症之一,维持性透析在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时，也清除了部分药物,维持性透析患者高血压控制率低,维持性透析,患者高血压情况,:,中华内科杂志.20,10,7(49):563-566,透析患者中,86.3%,并发高血压,透析并发高血压患者中仅,有,25.5%,血压得到控制,由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血压，不被透析清除的降压药尤为重要，,一般推荐,RASI,联合长效,CCB,透析使交感活性增强加重高血压,接收透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强，加重高血压和靶器官损害,交感神经,活性增加,肾脏,缺血,中枢神经系统整合,高血压,传入,信号,加重高血压,左室肥厚,心律失常,缺血,心衰,血管收缩,动脉粥样硬化,动脉顺应性,钠潴留,高血容量,RAAS,激活,蛋白尿,肾小球硬化,J Am Soc Nephrol.2009,20:933-939,氨氯地平不影响交感神经活性,心率变异性,(heart rate,variability,HRV),分析是反映自交感神经活性的可靠的无创检测方法,其频域分析中的,LF/HF,比值升高表明交感活性增高,硝苯地平,去甲肾上腺素,LF/HF,交感神经活性,氨氯地平,去甲肾上腺素,LF/HF,交感神经活性,不影响,不影响,J Hypertension.1998,16(1):111-118,施慧达不被透析清除,Dialysis of Drugs,中相关研究资料提到了血液和腹膜透析对药物的影响,Conventional,：常规血液透析；,High,Permeabilit,：高通量血液透析；,KUF,：超滤系数；,Peritoneal Dialysis,：腹膜透析；,ND,表示暂无数据；,No,表示不会影响血浆清除率,，不需增加药物剂量；,NS,表示透析膜未注明，,U,表示不被清除,Dialysis of Drugs,施慧达说明书：,施慧达不能被透析清除,施慧达不被透析清除,施慧达能有效控制血压且不能被透析清除,血液透析的肾衰患者使用施慧达无需调整剂量,G.Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295,施慧达，95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg，,不被血液透析清除，肾功能不全对施慧达的药代动力学特点没有显著影响,CCB,在肾内科中的应用小结,严格控制血压,ACEI/ARB,联合,CCB,可使高血压肾病降压达标,保护肾脏，延缓肾病进展,改善肾脏血流，对抗,CsA,延缓,GFR,的降低，减少蛋白尿,降低内皮素，减少或不影响血肌酐和血尿酸,降低心血管疾病危险,通过延缓,GFR,下降降低心血管风险,致谢,Thank You!,