脂肪内分泌学培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,近百余年来内分泌学的科学研究大致经历,3,个阶段：,腺体内分泌学，研究内分泌腺体功能及其分泌的激素，是经典内分泌学研究；,组织内分泌学，,60,年代以后发现脑、胃肠、胰岛、肾心等组织和恶性肿瘤均可合成分泌激素和生物活性肽，证实了神经内分泌相互调节的关系，是非经典的弥漫或组织内分泌学研究；,分子内分泌学，研究激素基因的生成、表达、调控，激素的合成、释放，激素受体的结构、功能，激素与受体的结合及细胞内反应；,内分泌学研究的历史,内分泌组织概念的改变,内分泌系统包括传统的内分泌腺（垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胰岛等），还包括分布在心血管、胃肠、肾、脑等部位的内分泌组织和细胞,只要能分泌作用于不同距离的器官内细胞之间，局部细胞之间，或细胞内自我调节的信号分子的细胞及组织都是非传统的内分泌细胞或组织。,非传统的内分泌涵盖了内分泌、旁分泌、自分泌及胞内分泌，大大逾越了传统内分泌的界定范围。,传统观点认为脂肪组织生理功能是储存能量、保温。,1994,年发现的瘦素是人们认识的第一个主要由脂肪组织分泌的激素，它是调节机体能量平衡的重要激素，因此人们发现了脂肪组织的内分泌功能。随后更多脂肪细胞因子如脂肪源性肿瘤坏死因子,-,(TNF-,),、脂联素、抵抗素、,IL-6,和内脏脂肪素等的发现，提示脂肪组织积极参与了机体能量代谢调节和其它生理调节、而不仅仅是储存能量。,在脂肪细胞所分泌的调节因子中，一些因子如瘦素、脂联素、,PAI-1,及抵抗素等进入血循环，作用于远处器官，起到经典的内分泌激素的作用；另一些则作用于邻近组织或细胞之间或细胞内起旁分泌或自分泌调节作用。,以上事实充分表明，脂肪组织是一个内分泌器官，而且脂肪组织的内分泌特性还在不断地扩展、延伸。脂肪组织作为一个内分泌器官已成为学术界的共识，脂肪内分泌学已成为内分泌学的一个新的领域。,脂肪组织与内分泌,脂肪细胞通过其所分泌的诸多信号分子，分别和内分泌神经中枢、肾上腺、胰岛、肌、肝、心肌及血管内皮等细胞进行脂脑、脂胰、脂肌及脂肝之间的相互作用，形成复杂的神经内分泌免疫网络调节下丘脑、垂体、肾上腺轴及性腺轴功能，维持糖脂代谢，调节血管内皮功能。,其中以脂肪因子介导的,IR,和炎症反应与,T2DM,和心血管疾病发病的关系，为当前研究关注的焦点。,脂肪组织,白色脂肪组织,棕色脂肪组织,内脏脂肪,皮下脂肪,（网膜，肠系膜和腹膜后）,（肩颈部、腋窝、主动脉旁）,产热,（全身）,储存能量,80,),，还存在六聚体,(10,),和三聚体,(10,),形式，高分子量寡聚体由,2-6,个三聚体装配。细胞试验中不同的形式激活的下游信号系统亦有所不同，三聚体可激活,AMPK-,，六聚体和,HMW,则作用于,NF-,B,途径，提示不同形式的脂联素其功能可能有所不同。,脂联素(adiponectin,APN),人类,Adipo R1,基因位于,lp36.13-q41,，主要在骨骼肌中表达；而,Adipo R2,基因位于,12p13.31,，主要在肝脏表达。,Scatehard,斑点分析显示,Adipo R1,是球形脂联素的高亲和受体，但对脂联素全长的亲和力很低；,Adipo R2,则对球形和全长脂联素有中等的亲和力。,脂联素(adiponectin,APN),脂联素(adiponectin，APN),表达分泌的调节：,受多种因素的调节,TNF-,、,C,反应蛋白、,IL-1,、,IL-6,、,PAI-1,、瘦素和抵抗素等在脂肪细胞中的表达及血浆水平，均与,APN,的表达及分泌呈负相关，其中,TNF-,可通过强烈抑制,APN,启动子的活性而发挥作用。,与调节脂质分化和代谢密切相关的核转录因子,过氧化物酶体增殖物激活受体,-(PPAR-),及脂肪细胞决定和分化因子,-1,甾醇元件结合蛋白,1c,转录因子,(ADD1,SREBP1c),的调节,噻唑烷二酮类,(TZDs),药，可与,PPAR-,特异性结合后，作用于,APN,启动子处,PPAR,功能性反应元件，从而明显促进脂肪细胞合成及分泌,APN,。血浆,APN,水平可作为体内,PPAR,活性的指标。,ADD1,SREBP1c,也可作用于,APN,启动子，上调控,APN,的,mRNA,及蛋白表达。,多种激素影响：地塞米松、异丙肾上腺素及雄激素可明显抑制,APN,的表达，而肾素,-,血管紧张素系统阻滞剂及新型,5-,羟色胺阻滞剂,沙格雷酯均可升高血浆,APN,浓度。,脂联素(adiponectin，APN),生理作用：,心血管保护效应,改善胰岛素抵抗,(insulin resistance,，,IR),调节血脂,调节其他因子分泌,脂联素在能量代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的形成等生理及病理过程中发挥重要的调节作用,图,1,脂联素作用的分子机制,1.APN,的心血管保护效应,（,1,）,APN,可通过多种途径影响血管内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞,(VSMC),的生物活性。,（,2,）,APN,可经内皮依赖性和非内皮依赖性方式，扩张血管、改善血管功能，在防止内皮损伤致血管重构中起重要作用。,受损的血管内膜下、脂纹泡沫细胞中及心肌梗死区周边幸存心肌细胞旁均存在,APN,的浸润，提示,APN,可能直接作用于病变部位而发挥有益的心血管保护作用。,1.APN,的心血管保护效应,(1),APN,可通过多种途径影响血管内皮细胞,(EC),、巨噬细胞和血管平滑肌细胞,(VSMC),的生物活性。,脂联素可以抑制单核细胞对内皮细胞的粘附、粒细胞的分化、泡沫细胞的产生,APN,即可强烈抑制,TNF-,诱导的内皮细胞中,NF,-,B,的激活及细胞间粘附分子,-1,、血管细胞粘附分子,-1,和,E-,选择素等粘附分子的表达，从而明显减少单核细胞的粘附；,脂联素还具有抗炎作用，通过调节,cAMP,依赖的,NF-,B,的信号途径改变内皮细胞对炎性刺激的反应，抑制骨髓粒单前体细胞的增殖，诱导粒单细胞的凋亡。,抑制单核祖细胞分化及巨噬细胞炎症因子如,TNF-,的产生，抑制,A,型清道夫及胆固醇酰基转移酶,-1,在巨噬细胞中的表达，减少胆固醇酯的聚集，从而减少氧化密度脂蛋白,oxLDL,的摄取及泡沫细胞形成；,1.APN,的心血管保护效应,(2),可经内皮依赖性和非内皮依赖性方式，扩张血管、改善血管功能，在防止内皮损伤致血管重构中起重要作用。,脂联素可通过,PI-3K,途径直接刺激内皮细胞产生一氧化氮,(NO),，从而促进血管舒张；,抑制内皮细胞凋亡，而发挥内皮保护作用；,刺激,5-AMP,活化蛋白激酶,(AMPK),和蛋白激酶,B(PKB),信号，促人脐静脉内皮细胞分化为毛细血管样结构，从而调节微血管的生成；,抑制多种生长因子诱发的,VSMC,中,DNA,的合成，并通过竞争性结合血小板源生长因子,-BB,受体和影响细胞外信号相关激酶途径，抑制,VSMC,的增殖和迁移；,诱导巨噬细胞,IL-1O,表达，选择性增加组织基质金属蛋白酶抑制物,-1,表达及分泌，但不影响基质金属蛋白酶,-9,的表达，从而减少基质降解，稳定粥样斑块；,2.APN,显著改善胰岛素抵抗,(IR),肥胖及,T2DM,的患者和动物中，循环,APN,水平与,IR,程度、体重及空腹胰岛素水平呈负相关，且,APN,水平下降早于高糖血症的发生。,运动疗法及外科胃肠分隔术减肥者，在胰岛素敏感性改善同时，血浆,APN,也升高。,艾滋病晚期患者有明显脂肪萎缩，伴,IR,和显著低,APN,血症共存。,0b,0b,肥胖,T2DM,小鼠及易发,T2DM,的脂肪萎缩小鼠，均存在明显低,APN,血症，而静注生理剂量,APN,，可显著增强其胰岛素敏感性。,给雄性正常野生小鼠及,T1DM,模型小鼠，腹腔内注射,APN,，可引起非胰岛素介导的空腹血糖下降。,2.APN,显著改善胰岛素抵抗,(IR),改善肝脏,IR,APN,可激活,AMPK,途径，下调糖异生关键酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖,-6-,磷酸酶，并降低,CD36,的表达，从而减少肝甘油三酯含量及糖异生。,显著改善骨骼肌,IR,APN,增加,CD36,表达，促游离脂肪酸进入肌组织；,并调节乙酰化,CoA,氧化酶、激活,AMPK,和,PPAR-,途径、促肌细胞脂肪,氧化、明显减少骨骼肌中甘油三酯含量；,激活,IRS-1,介导的,PI3K,途径，增加血糖摄取；,3.APN 与血脂调节,多项研究表明，,APN,水平与血清甘油三酯、总胆固醇、,LDL,、小而密的,LDL,、,apoE,及动脉硬化指数等均呈负相关，与高密度脂蛋白水平呈正相关。,APN,可抑制,TNF-,促脂解作用，减少游离脂肪酸入血，同时又促血中游离脂肪酸进入骨骼肌细胞中氧化，从而显著减少循环游离脂肪酸水平，肝和肌肉中贮存的,TG,减少，与脂肪酸氧化、清除相关蛋白表达水平上调,保护血管内皮。,4.APN 与其他因子的关系,APN,的,mRNA,表达及血浆水平升高可负性调节脂肪组织中,C,反应蛋白、,TNF-,、瘦素和抵抗素的表达及分泌，并通过不同途经抑制后者有害性脂肪因子的作用，从而发挥增强胰岛素敏感性、抗,AS,的心血管保护效应。,总结,脂联素是在脂肪组织中特异表达的脂肪因子。在血浆中，脂联素以低分子量多聚体和高分子量多聚体的形式存在。,脂联素存在两种受体：,AdipoRl,和,AdipoR2,。这两种受体在多种组织都有表达，但主要分布在骨骼肌和肝脏。,血清脂联素水平与体脂肪含量、空腹胰岛素浓度、血浆甘油三酯水平密切相关。,过氧化物酶激活物增值受体,(PPAR),能够调节脂联素基因的转录活性，,PPAR,的配体能够增加脂联素的,mRNA,表达和血清脂联素水平。,脂联素通过抑制核因子,NF-,B,的活性和阻滞,TNF-a,的释放，诱导抗炎因子产生，调节淋巴细胞生成，从而发挥抗炎作用。,脂联素能够促进肝细胞内的脂肪酸氧化，降低脂肪细胞中脂肪酸的产生，防止肝细胞中甘油三酯聚集，其中高分子量脂联素主要发挥增敏胰岛素和抗炎的作用。,脂联素的临床应用前景：,血浆脂联素水平的检测对,2,型糖尿病、代谢综合征和冠心病危险人群的预防和监控具有重要的意义。,基因扫描将,2,型糖尿病、代谢综合征和冠心病的易感基因均定位于,3q27,，正是脂联素基因所在区域。,流行病学实验证明脂联素基因的突变可引起低脂联素血症，并增加,2,型糖尿病、代谢综合征和冠心病的患病风险。,重组脂联素为临床对肥胖症、,2,型糖尿病和动脉粥样硬化的预防和治疗提供了一个新的思路和手段。与目前的治疗药物相比，它具有以下优点：,可同时发挥降糖、降脂和抗炎的作用，尤其适于治疗代谢综合征患者。,由于脂联素是唯一一个在肥胖患者体内水平下调的脂肪因子，因此不存在抵抗的问题，而这正是瘦素等临床治疗肥胖及其相关疾病的效果不佳的重要原因之一。,但重组脂联素的疗效研究还仅停留在动物实验的水平，尚须将其对人类上述疾病的具体治疗作用和不良影响进行客观的评估。,抵抗素(resistin),抵抗素在啮齿类动物仅由白色脂肪组织分泌，而在人类则主要由单核细胞和巨噬细胞产生；,由,114,个氨基酸组成；,生理作用：,与胰岛素抵抗关系，相关还是无关？,参与炎症过程,参与内皮功能紊乱和动脉粥样硬化形成,抑制脂肪组织形成,1.,抵抗素与胰岛素抵抗：,动物实验显示抵抗素与胰岛素抵抗相关,遗传性肥胖和胰岛素抵抗小鼠血抵抗素水平升高；,正常小鼠注射重组抵抗素可导致胰岛素抵抗和糖耐量受损；,高脂喂养小鼠呈现肥胖和胰岛素抵抗的同时，抵抗素水平升高，注射抵抗素抗体可以降低抵抗素水平、提高胰岛素敏感性；,1.,抵抗素与胰岛素抵抗：,亦有临床研究认为抵抗素与胰岛素抵抗不相关：,对,123,例中年女性与,120,例青少年的横向研究，发现血清抵抗素与肥胖和胰岛素抵抗并无关系，健康人、肥胖伴有,2,型糖尿病或肥胖不伴有,2,型糖尿病的年轻患者的血清抵抗素无差异；,观察,111,例有糖尿病和,98,例无糖尿病日本人的血清抵抗素，发现血清抵抗素和胰岛素抵抗、肥胖、血脂无明显相关；,胰岛素抵抗和,2,型糖尿病与抵抗素在人类脂肪细胞和骨骼肌细胞的表达是无关的，抵抗素在人类肌肉中不表达，在离体的脂肪细胞也不表达，并且在正常人、胰岛素抵抗、,2,型糖尿病中无差异；,2.,参与炎症过程：,在严重感染的患者中抵抗素的浓度增加，并与,C,反应蛋白、,IL-6,、,TNF-,等炎症因子相关。,与,TNF-,相比，抵抗素启动脂肪组织炎性反应的作用更强。,低抵抗素水平可以降低神经性厌食症患者的单核,-,巨噬细胞的功能，从而导致这些患者抗感染能力减弱。,3.,参与内皮功能紊乱和动脉粥样硬化：,抵抗素对血管内皮细胞具有直接作用，可以促进血管细胞黏附因子,-1(VCAM-1),等粘附分子的表达和炎症因子的形成，还可通过氧化应激和一氧化氮合成酶的下调引起内皮功能紊乱。,临床研究发现：,2,型糖尿病患者冠心病组与无冠心病组相比较，血清抵抗素在前者明显升高。回归分析表明，抵抗素与冠心病动脉硬化明显相关。,4.,抑制脂肪组织形成：,体外实验结果显示，抵抗素可抑制前体脂肪细胞系,3T3L1,向成熟脂肪细胞的分化，提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号。,视黄醇结合蛋白-4(RBP-4),白色脂肪组织中强烈表达,RBP,基因、,mRNA,和蛋白，白色脂肪组织分泌的蛋白和肝脏、肾脏分泌的,RBP,共同构成其循环水平。,视黄醇储存于白色脂肪组织中。,RBP-4,的发现：,脂肪组织特异性剔除,Glut4(Glut4,-/-,),小鼠可发生肌肉和肝脏继发性胰岛素抵抗，但是体外试验却显示离体脂肪组织的胰岛素作用正常,提示小鼠血液循环中存在某种分泌因子导致胰岛素抵抗。,RBP-4,参与胰岛素抵抗形成：,多种饮食和遗传诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，血清,RBP-4,水平均升高、而且与进食后胰岛素水平显著正相关；,单纯肥胖和肥胖的糖尿病患者血清,RBP-4,水平较对照组升高,1.9,倍，但是单纯肥胖和肥胖的糖尿病患者之间血清,RBP-4,水平并无差异,血清,RBP-4,水平升高与肥胖和胰岛素抵抗有关，与高血糖无关,RBP-4,转基因小鼠呈现餐后高胰岛素血症、胰岛素抵抗，而血糖、游离脂肪酸、瘦素、脂联素水平与野生型无差异；,正常小鼠每天腹腔注射,300ug RBP-4,，,9-21,天后出现胰岛素抵抗和糖耐量受损；,RBP-4,纯合,(RBP-4,-/-,),和,RBP-4,杂合,(RBP-4,+/-,),突变小鼠胰岛素敏感性增强；,视黄醇结合蛋白-4(RBP-4),视黄醇结合蛋白-4(RBP-4),RBP-4,导致胰岛素抵抗的机制：,RBP-4,转基因小鼠肌肉组织中胰岛素刺激的磷脂酰肌醇,3,激酶,(PI3K),活性下降,30%,，而,RBP-4,-/-,和,RBP-4,+/-,突变小鼠肌肉组织,PI3K,活性升高,80%,；,正常小鼠腹腔注射,RBP-4 21,天后肌肉组织中胰岛素刺激的,PI3K,活性下降,34%,，胰岛素受体底物,-1(IRS-1),酪氨酸磷酸化降低,24%,；,RBP-4,可直接诱导磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因表达，增加肝糖输出；,合成型维甲酸类药物可增加,RBP-4,经尿液的排泄、降低,RBP-4,水平，恢复肌肉组织中,IRS-1,酪氨酸磷酸化水平，提高胰岛素敏感性,视黄醇结合蛋白-4(RBP-4),意义：,参与了胰岛素抵抗和,2,型糖尿病的发生；,RBP-4,与合成型维甲酸类药物的相互关系，为胰岛素抵抗和,2,型糖尿病的药物干预提供了靶目标。,Chemerin,chemerin,是一种脂肪因子，其表达与肥胖、脂肪细胞的分化、脂解、脂肪细胞内胰岛素信号传导相关。,chemerin mRNA,在包括脂肪组织在内的多种组织都有表达，,chemerin R,分布广泛，在单核细胞分化的未成熟的树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞中高表达，在,CD4+T,细胞、淋巴结、脾脏、胸腺等参与免疫调节的组织及星形胶质细胞、软骨细胞、胎盘、心、肝、肺、甲状旁腺中也有表达。,在白色脂肪组织中,chemerin,和,chemerin R,的,mRNA,都有高水平的表达。,Chemerin,生物作用：,Chemerin-Chemein R,系统在炎症中的作用，促进炎症还是抗炎作用？,促进脂肪细胞分化；,调节脂肪细胞分解代谢；,增强脂肪细胞胰岛素敏感性；,与肥胖、血压水平相关；,生物学功能：,1.Chemerin-Chemein R,系统在炎症中的作用,chemerin-chemerin R,系统有趋化抗原呈递细胞和,NK,细胞等在炎症或损伤组织的聚集的作用。与此不一致的是，,cash,等发现小鼠活化的,chemerin-chemerin R,有抗炎特性。,一些炎症因子和介质可以调节,chemerin R,的表达。促炎症反应因子和,TLR,配体可以抑制来源于鼠腹膜和人腹水中的巨噬细胞表达,chemerin R,，而,TGF-,上调此受体的表达，炎症因子中的肿瘤坏死因子,(TNF-,),和干扰素,(IFN-,),可以使单核细胞,chemerin R,的表达水平升高。,2.,促进脂肪细胞分化,抑制,chemerin,和,chemerin R,的表达，会抑制脂肪细胞分化的过程，并对已分化成熟的脂肪细胞的,perilipin,、葡萄糖转运,(GLuT)4,、脂联素等参与机体糖脂代谢的基因表达产生影响，提示,chemerin,和,chemerin R,在脂肪细胞分化、基因表达、代谢等过程都起到重要的作用。,棕色脂肪组织向白色脂肪组织转变的过程中，,chemerin,和,chemerin R,的表达明显增加。,3.,对脂肪细胞分解代谢的调节,chemerin,与,chemerin R,结合可能对异丙肾上腺素刺激的脂解有抑制作用。,chemerin,可以激活激素敏感性脂肪酶,(HSL),，又有促进,313-Ll,脂肪细胞分解的作用。,4.,增强脂肪细胞胰岛素敏感性：,chemerin,以自分泌和旁分泌的形式诱导脂肪细胞的胰岛素信号转导通路中,IRS-1,酪氨酸磷酸化，增加脂肪细胞对胰岛素的敏感性。,5.,与肥胖、血压水平的关系：,chemerin,水平与体脂及代谢综合征有关的指标相关；进一步调整,BMI,后，血浆,chemerin,水平与收缩压、甘油三酯水平相关，而与胰岛素敏感性无明显相关性。,内脏脂肪素,visfatin,内脏脂肪素亦称前,B,细胞克隆增强因子，在包括脂肪组织在内的多种组织中广泛表达，分子量为,52kD,生物作用：,对葡萄糖代谢的类胰岛素效应；,调节脂代谢；,参与炎症反应,促炎细胞因子；,内脂素与血管硬化；,参与细胞周期调控；,内脏脂肪素,1.,内脂素在糖代谢中的作用,内脂素的类胰岛素效应：内脂素具有很好的类胰岛素活性，可降低血浆葡萄糖水平，这种作用呈剂量依赖性，且不引起血浆胰岛素水平的变化。,内脂素的类胰岛素样作用由胰岛素受体介导，内脂素与胰岛素有相似的亲和力，但结合位点不同。因此，内脂素的胰岛素增敏作用可能与胰岛素相加。,但是，内脂素的类胰岛素效应,由于其血浆浓度低,因此可能没有实际意义。,内脏脂肪素,2.,内脂素与脂质异常,内脂素可以促进血糖转化为甘油三酯，促进甘油三酯在前脂肪细胞的积聚，可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的分化、合成及积聚。,内脂素水平与内脏脂肪数量呈正相关而与皮下脂肪无关。,内脂素水平与高密度脂蛋白呈负相关，与总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白无相关关系。,内脏脂肪素,3.,参与炎症反应,促炎细胞因子,visfatin,虽在脂肪细胞有表达，但内脏白色脂肪组织中，,visfatin,主要来源于浸润的巨噬细胞，而巨噬细胞是炎症反应发生时的主要参与细胞之一。,免疫系统中的许多细胞在受到炎性刺激时，,visfatin,的表达普遍增加，尤其是中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞以及上皮和内皮细胞。,内脏脂肪素,4.,内脂素与血管硬化,不稳定粥样硬化病变中氧化的低密度脂蛋白和炎性因子如,TNF-,等增加，由此上调了人单核细胞中内脂素的表达。,内脂素可使单核细胞,THP-1,中的基质金属蛋白酶,-9,活性增强，并使外周血单核细胞中的,TNF-,及,IL-8,水平升高。当胰岛素受体信号被阻断时，此两种作用均可消失。表明内脂素可能是不稳定粥样硬化病变内泡沫巨噬细胞中的一种炎症介质，可能在斑块不稳定过程中产生作用。,增加血管平滑肌的存活力，促进血管平滑肌的成熟，形成新生内皮下微血管,有助于血管重构。,内脏脂肪素,5.,参与细胞周期调控,对细胞供能而言，,visfatin,还发挥着两种至关重要的作用：,NAD,的生物合成以及在胰岛素介导下引起的供能底物的代谢。通过这些作用的综合，,visfatin,潜在性地影响了细胞的生长和其程序性死亡。,在细胞生长的不同阶段，,visfatin,基因在细胞内的分布是不一样的，当细胞处于非增殖状态时，,visfatin,主要出现在胞核内，处于增殖状态时主要分布在胞浆。,内脏脂肪素,与疾病的关系,:,Visfafin,与糖尿病和肥胖,血糖浓度增加时，血浆,visfatin,浓度也随之增高。,肥胖时关于血循环中,visfatin,的水平与肥胖的关系，目前的报道仍存在争议,Visfatin,与动脉粥样硬化，冠心病,TNF-,和氧化型,LDL,可以诱导,visfatin,在细胞中的表达；重组,visfatin,可以提高单核细胞基质中金属蛋白酶,-9(MMP-9),的活性，这意味着在动脉粥样硬化形成过程中以及粥样斑块的去稳定化过程中，,visfatin,发挥着重要作用,Visfafin,与败血症,从败血症患者循环血中采集的中性粒细胞其凋亡过程被显著抑制，并且与呼吸爆发的能力增强有关，,fisfatin,诱导凋亡抑制的机制尚不清楚,Visfafin,在急性肺损伤中的作用,急性肺损伤早期血管通透性的增加可能是由,visfatin,的表达引起的。,结束语：作为先天性免疫系统中发挥整体表达调控作用的宿主源蛋白质之一，,visfatin(,或称,PBEF),是与众不同的新成员，其在进化中高度保守且具有独特的结构，生理功能则更加广泛。对细胞供能而言，,visfatin,还发挥着两种至关重要的作用：,NAD,的生物合成以及在胰岛素介导下引起的供能底物的代谢。对于前者，,visfatin,发挥细胞内酶的活性，而后者则作为一种分泌型细胞因子。通过这些作用的综合，,visfatin,潜在性地影响了细胞的生长和其程序性死亡。在细胞生长的不同阶段，,visfatin,基因在细胞内的分布是不一样的。当细胞处于非增殖状态时，,visfatin,主要出现在胞核内，处于增殖状态时主要分布在胞浆，说明,visfatin,在细胞周期调控中发挥不同的作用。,细胞因子和生长因子,WAT,合成几种经典的细胞因子和生长因子,TNF-,TGF-,（转化生长因子）,IL-6,肿瘤坏死因子,-,(TNF-,),主要来源于单核,-,巨噬细胞，脂肪组织也能分泌,正常个体脂肪细胞分泌的,TNF-,水平很低，说明其生理状态下仅有自分泌或旁分泌作用,肥胖患者和肥胖动物的脂肪组织,均过度表达,TNF-,，与肥胖相关的胰岛素抵抗发生有关。,机制：,促进脂解，导致血游离脂肪酸,(FFA),水平升高，抑制胰岛素结合与廓清，促进糖异生；,妨碍胰岛素受体和,IRS-1/IRS-2,酪氨酸磷酸化，促进其丝氨酸、苏氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素受体及其下游的,IRS,、,PI-3K,通路的信号传导；,下调骨骼肌细胞,Glut4 mRNA,及蛋白质的表达，以及,Glut4,由细胞内向细胞膜的转位；,抑制,NO,合成酶活性，减少,NO,，导致血管内皮细胞功能紊乱。,促进,TGF-,基因表达和蛋白合成、还流出脂肪组织导致外周血中水平升高，最终导致,PAI-1,升高、心血管疾病发生。,转化生长因子,-,(TGF-,),肥胖动物（,db/db,、,ob/ob,）脂肪组织中,TGF-,基因表达和,mRNA,水平升高；,TNF-,促进其基因表达和蛋白合成、还流出脂肪组织导致外周血中水平升高；,生物作用：,可导致,PAI-1,升高、心血管疾病发生；,和,TNF-,一起调节脂肪组织分泌的其它物质合成，最终影响,WAT,整体的功能。,白细胞介素-6(IL-6),IL-6:,主要在肝脏合成,，,WAT,中也有其,mRNA,和蛋白表达，其水平高于,TNF-,，血中,IL-6,有,30,是来源于脂肪组织,参与胰岛素抵抗：,肥大的脂肪细胞分泌,IL-6,增多，肥胖患者分泌,IL-6,明显增多，而且,IL-6,水平与胰岛素抵抗的一些指数密切相关。,机制：,IL-6,可直接或通过下丘脑、垂体、肾上腺促进脂解，增加肝脏甘油三酯，从而引起胰岛素抵抗。,还参与免疫反应，增加急性炎症反应产物,(CRP),，促进动脉粥样硬化。,肾素血管紧张素系统（RAS）,脂肪组织也能表达,RAS,的一些蛋白质，如肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素,受体,(,说明,WAT,的旁分泌作用,),。在体内，,WAT,分泌的血管紧张素量仅次于肝脏。,脂肪组织血管紧张素原基因表达及蛋白质的产生受营养调节，空腹时降低、进食后升高。,来自于脂肪组织的,RAS,蛋白能够作用于远处靶组织及血管，影响肥胖患者的血压及心血管功能。肥胖时血管紧张素水平升高（导致了血压的升高），血管紧张素水平反映了脂肪组织的多少。,由脂肪组织产生的血管紧张素能够调节脂肪细胞的生长分化，血管紧张素,能够刺激前列环素的合成、促进脂肪细胞分化脂质生成,(,说明,WAT,的自分泌作用,),。,组织因子和纤溶酶原激活物抑制因子,-1(PAI-1),PAI-1,：,脂肪组织是产生,PAI-1,的主要部位，血浆,PAI-1,水平与,BMI,相关，肥胖患者脂肪组织增多导致,PAI-1,水平升高，最终参与了心血管并发症的产生,肥胖患者血浆,PAI-1,水平升高，并且与体脂总量相关；,网膜脂肪,PAI-1,生成量大于皮下脂肪；,脂肪组织自身分泌的,TGF-,、,TNF-,也可促进脂肪细胞分泌,PAI-1,（旁分泌）,组织因子：,作为细胞表面的受体激活因子,，从而启动凝血途径,过氧化物酶体增殖物激活受体,(PPAR),过氧化物酶体增殖物激活受体有,、,、,三种亚型；,PPAR-,：,主要在脂肪组织中表达；,参与脂肪细胞分化，是脂肪细胞特异性分化转录因子；,可转录激活脂肪酸激活蛋白、,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等基因的表达，与肥胖发生有关；,补体D(adipsin),由脂肪组织合成分泌；,与肥胖有关：,无论是遗传性的还是喂养的肥胖小鼠、肥胖大鼠，,adipsin,水平均显著降低；,但是人类肥胖患者,adipsin,水平却升高，并对进食有反应，空腹、恶病质、脂肪萎缩时,adipsin,水平也升高；,目前这种差异的原因尚不清楚。,与免疫有关：,补体,C3,生成,C3a,时需要补体,B,和,adipsin,参与,酰化刺激蛋白,(ASP),成熟脂肪细胞可以大量表达,ASP,；,参与脂肪代谢：,血浆,ASP,浓度随着进食升高，并促进甘油三酯的合成与储存；,脂肪萎缩小鼠,ASP,缺乏，餐后脂肪酸水平升高、甘油三酯合成减少。,参与炎症反应平衡的调控：,ASP,受体,C5L2,与,C5a,及,C5a,降解片断,C5a desArg74,同样具有高度亲和力，在,C5a,引发的炎症状态下，脂肪细胞脂解增加，能量重新分配，大量输送至炎症细胞；外周血中性粒细胞,ASP,受体,C5L2,表达上调，炎症细胞表面显著上调的,C5L2,与,C5a,受体,(CD88),竞争性结合,C5a,，防止炎症加剧对机体产生不利影响；,炎症消退后，炎症细胞中,C5L2,受体表达下调，脂肪细胞合成代谢增加，其,C5L2,受体大量表达，参与,ASP,信号转导，促进脂肪细胞成脂，补充炎症时的能量消耗并进一步增加机体脂肪储备。,金属硫蛋白,小分子量应激反应蛋白和金属结合蛋白，主要在肝脏和肾脏生成,但是现在发现脂肪组织里也有，棕色脂肪组织和白色脂肪组织都有，而且主要是在脂肪细胞里而不是间质部分,脂肪组织里金属硫蛋白合成与外周组织不同，饥饿、予以去甲肾上腺素和锌（可诱导肝脏肾脏合成金属硫蛋白）没有影响,纤维状前脂肪细胞分化为脂肪细胞过程中金属硫蛋白基因表达、并先于瘦素分泌,脂肪组织里生理功能可能是抗氧化作用，保护脂肪酸受氧化性损伤,脂蛋白脂酶LPL,人们最早认识的脂肪细胞分泌的蛋白,作用：将甘油三酯分解成脂肪酸供能,许多因子可影响LPL水平和活性，其中胰岛素最重要,其它WAT分泌的调节血脂和脂蛋白代谢的酶有胆固醇脂酰转运蛋白、载脂蛋白E,脂肪组织内分泌作用,参与能量代谢,炎症,免疫调节,血栓形成,创伤修复,1.调节能量代谢,瘦素,抑制食欲，降低血糖，促进脂肪酸氧化，减轻体重和体脂；,脂联素,减少,FFA,入血，并促进,FFA,进入骨骼肌氧化，以降低血,FFA,水平；,内脂素,对葡萄糖代谢的类胰岛素作用，降低血糖；促使葡萄糖转变成甘油三酯，增加体脂；,PPAR-,调节多种与糖脂代谢有关基因的表达；,2.脂肪组织在炎症发生中的作用,脂肪组织巨噬细胞含量及相关基因表达水平均与脂肪沉积指标如体脂块大小、脂肪细胞大小和体重指数强烈相关,肥胖症病人血清炎症因子水平升高，肥胖状态下脂肪组织成为产生肿瘤坏死因子,(TNF-,),和白介素,6(IL-6),等炎症因子的主要场所，且,TNF-,与单核细胞趋化蛋白,1(MCP-1),表达上调，而脂联素表达则明显降低,说明脂肪组织尤其是腹部脂肪组织过度积累会导致脂肪因子分泌紊乱，大量促炎因子合成释放，引发炎症反应，从而影响自身及其它脏器组织细胞的功能，改变组织脏器的微环境，参与或加速疾病的发生、发展 。,具有抗炎作用的脂肪因子,脂联素及其相似物,ASP,及其受体,C5L2,具有促炎作用的代谢产物及脂肪因子,游离脂肪酸,(free fatty acid,，,FFA),瘦素,抵抗素,Visfatin,脂肪细胞分泌的参与炎症的其它非特异性细胞因子,TNF-,IL-l5,CRP,其它，,IL-1B,、急性时相蛋白如纤溶酶原激活抑制物,1(PAI-1),、触珠蛋白,(haptoglobin),、血清淀粉样蛋白,A,等以及巨噬细胞游走抑制因子,(MIF),、,MCP-1,等多种炎症因子,脂肪组织中炎症反应的细胞微环境,脂联素,脂联素在炎症反应中发挥重要的负调控作用，与其能够增强胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化等作用相一致。,抑制吞噬细胞活性、巨噬细胞产生,TNF-,，并通过,NF-,B,途径抑制,TNF-,介导的黏附分子的表达；,它还能抑制,IL-6,的产生；,同时促进其白介素,1,受体拮抗剂和,IL-10,的表达；,血浆脂联素与,C,反应蛋白,(CRP),水平呈负相关，且这种负相关性即使在肥胖症和胰岛素抵抗状态得到改善后依然存在；,ASP,及其受体,C5L2,ASP,由脂肪细胞分泌，与补体,C3a,的一个生物学片断,C3a desArg77,同属一种物质，但并不具备补体的生物学活性，它与胰岛素的作用相似又相互叠加，是参与机体糖、脂代谢平衡调节的新型脂源性激素。,C5L2,近些年来被逐步证实为,ASP,的功能性受体，能够介导,ASP,刺激下的脂肪细胞成脂作用，,C5L2,还广泛表达于心、肝、脾、肺、肾各器官和肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等免疫活性细胞中。它与,C5a,及,C5a,降解片断,C5a desArg74,同样具有高度亲和力。,C3a,与,C5a,都是补体活化过程中产生的具有炎症介质作用的活性片断，又被称为过敏毒素，它们做为配体与细胞表面的相应受体结合，激发下游信号，引发急性炎症反应。,在,C5a,引发的炎症状态下，外周血中性粒细胞,C5L2,与,C5aR,的表达均上调。炎症情况下，脂肪细胞脂解增加，能量重新分配，大量输送至炎症细胞。炎症细胞表面显著上调的,C5L2,具有清道夫受体活性，与炎症细胞表面,C5a,受体,(CD88),竞争性结合,C5a,，防止炎症加剧对机体产生不利影响；炎症消退后，炎症细胞中,C5L2,受体表达下调，脂肪细胞合成代谢增加，其,C5L2,受体大量表达，参与,ASP,信号转导，促进脂肪细胞成脂，补充炎症时的能量消耗并进一步增加机体脂肪储备。由此可见，,ASP,受体,C5L2,不仅参与机体糖脂代谢调节，还介导炎症反应平衡的调控。,游离脂肪酸(free fatty acid，FFA),FFA,是脂肪组织最特有的产物。,临床观察发现，肥胖症、,2,型糖尿病及冠心病患者血浆,FFA,水平明显升高，脂肪组织过度膨大、功能受损均导致大量脂肪酸外溢。,体外实验证明，,FFA,能够诱导脂肪细胞中,TNF-,表达释放增加，高浓度,FFA,负荷对脂肪细胞脂联素受体及,ASP,受体,C5L2,表达均有明显的抑制作用。,瘦素,感染和炎症发生时，血浆瘦素浓度急剧升高；,瘦素可以上调单核细胞激活因子、增强巨噬细胞的吞噬活性及其炎性因子的表达；上调内皮细胞黏附分子的表达以及促进粒细胞趋化游走、诱发氧自由基的释放。,瘦素可以促进骨髓分化、白细胞生成增多，诱导单核细胞渗出。,抵抗素,在小鼠体内主要表达于脂肪细胞，但其在人体巨噬细胞中（血循环中或是脂肪组织中）表达量要远高于脂肪细胞。,抵抗素可以上调炎性因子,IL-6,、,TNF-,、内皮细胞中,MCP-1,及黏附分子的表达。而在内毒素和,TNF-,作用下，外周血单核细胞及成熟巨噬细胞中抵抗素合成及分泌量均增加。抵抗素与,TNF-,相互诱生，形成正性反馈环，不断放大炎症级联反应系统信号。,抵抗素通过激活,NF-,B,导致内皮细胞功能紊乱，最终导致动脉粥样硬化形成。,内脂素Visfatin,visfatin,虽在脂肪细胞有表达，但内脏白色脂肪组织中，,visfatin,主要来源于浸润的巨噬细胞。而巨噬细胞是炎症反应发生时的主要参与细胞之一，由此有人提出,visfatin,很可能是一个重要的炎症活动标记因子。,在,IL-1,、,3,刺激下粒细胞中,Visfatin,表达上调，并可延缓粒细胞的凋亡，提示,Visfatin,参与炎症反应。另外，经典炎症因子,TNF-,、,IL-6,等都诱导,visfatin,基因表达。,TNF-,是脂肪细胞中最先鉴定出来的炎症因子。,它在局部脂肪组织中的表达与肥胖程度呈现一定的正相关性，并能够增强,IL-6,、单核细胞趋化因子（,MCP-1,）表达和抑制脂联素分泌。,此外，,TNF-,还能够刺激脂肪细胞脂解增加，且胰岛素不能够逆转这种脂解效应，导致游离脂肪酸大量释放，从而进一步加剧炎症反应。,IL-6,它可由脂肪组织分泌人血，到达远处靶器官与相应受体结合而发挥作用。据估计，脂肪组织释放人血的IL-6，大约占血IL-6总量的30，肥胖及有胰岛素抵抗状态存在的患者，其白色脂肪组织及血中1L-6的水平均显著升高。,CRP,CRP,是机体重要的防御分子，由肝脏产生并分泌，其表达受其它炎症因子的调控，如,TNF-,、,IL-1,等，其与,IL-6,的关系最为密切。,新近研究发现，在炎症因子刺激下，肝外某些组织细胞同样可以合成并分泌,CRP,，如脂肪细胞、冠状动脉平滑肌细胞。但是也有研究者认为，脂肪细胞本身对血浆,CRP,水平贡献不大，主要是通过合成并分泌,IL-6,，进而刺激肝脏产生,CRP,并释放人血，间接导致血中,CRP,浓度升高。,脂肪组织中炎症反应的细胞微环境,脂肪组织中除脂肪细胞外，还有成纤维细胞和大量巨噬细胞，它们相互影响，构建起炎症反应的微环境，共同参与炎症反应。,腹部脂肪组织来源的成纤维细胞可以参与调控巨噬细胞的定向分化，并干扰淋巴细胞的增殖，参与了肥胖相关的慢性炎症的发生。,肥胖症患者的脂肪组织中存在大量活化的巨噬细胞，巨噬细胞激活并释放炎症因子反过来影响脂肪细胞的功能活动，二者相互影响，最终导致慢性炎症的发生。,另外，淋巴细胞与解剖临近部位的脂肪细胞也存在交叉对话，这种现象可能对于机体免疫炎症反应的具有调节意义。,3.,脂肪组织的免疫功能,脂肪组织与免