医学各论第四五六节杂环类药物的分析PPT培训课件.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,各论第四五六节杂环类药物的分析,2025/5/18 周日,2,本章要求,掌握芳胺类、苯乙胺类、苯并二氮杂卓类、吡啶类、吩噻嗪类药物的结构特点和理化性质,掌握各类药物主要的鉴别和含量测定方法，如重氮化,-,偶合反应、亚硝酸钠滴定法,熟悉对氨基苯甲酸、酮体、游离肼、有关物质的检查,了解其他特殊杂质检查项目和含量测定方法,对氨基苯甲酸酯,芳酰胺,课前回顾,芳胺类,苯乙胺类,芳伯氨基,重氮化偶合反应,亚硝酸钠滴定法,三氯化铁反应,氧化反应,弱碱性,非水滴定法,第四、五、六节,杂环类药物的分析,苯并二氮杂卓类,吡啶类,吩噻嗪类药物,杂环化合物：碳环中夹杂有非碳元素原子,（如,O,、,S,、,N,）的环状化合物,杂环药物结构：杂原子种类、数目、环状,2025/5/18 周日,4,苯并二氮杂卓类药物,环庚三烯,卓,基本结构：,苯,UV,并,杂,二氮,弱碱性,卓,结构分析,水解后为芳伯氨基,最不活泼型,Cl,氯氮卓（利眠宁）,二苯甲酮,地西泮（安定）,水解后为芳仲氨基,二苯甲酮,N,H,2,HO,O,甘氨酸,茚三酮反应,强酸溶液中可水解,一、结构与性质,苯并二氮杂卓母核,二氮杂卓七元环,弱碱性，,UV,二、鉴别试验,水解后重氮化,偶合反应,HCl,OH,-,化学鉴别法,氯氮卓,ChP,（,2010,）,鉴别,（,1,）取本品约,1,0,mg,，加盐酸溶液（,12,）,15ml,，缓缓煮沸,15,分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录,）。,水解后茚三酮反应,地西泮,N,1,有甲基取代，所以不能呈芳伯胺反应,甘氨酸,茚三酮反应，显蓝紫色,沉淀反应,可与生物碱沉淀剂反应,含,N,杂环的碱性,氯氮卓,ChP,（,2010,）,【,鉴别,】,（,2,）取本品约,1,0,mg,，加盐酸溶液（,91000,）,10ml,溶解后，加碘化铋钾试液,1,滴，即生成橙红色沉淀。,硫酸,荧光反应,地西泮,ChP,（,2010,）,鉴别,（,1,）取本品约,1,0,mg,，加硫酸,3ml,，振摇使溶解，在紫外灯（,365nm,）下检视，显黄绿色荧光。,地西泮,黄绿色,氯氮卓,黄色,艾司唑仑,亮绿色,硝西泮,淡蓝色,母核的特征反应,UV,、,IR,广泛应用,光谱鉴别法,色谱鉴别法,该类药物结构相似，不易分离和鉴别，因此，经常采用,TLC,进行分离和鉴别,三、含量测定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,色谱法,原料药,本类药物制剂,小结 苯并二氮杂卓类药物的分析,1,掌握该类药物主要的结构特点和性质：,（,1,）,N,杂原子,弱碱性,（,2,）,1,，,4,二氮杂卓环,强酸条件下水解,（氯氮卓、地西泮）,（,3,）芳杂环光谱特性,UV,、,IR,2,需掌握的主要方法,（,1,）水解后重氮化,-,偶合反应（氯氮卓）,（,2,）硫酸,-,荧光特征,（,3,）沉淀反应、非水碱量法,吡啶类药物,吡啶（,pyridine,）,本类药物均含吡啶环,pKb8.8,还原性,缩合反应,酰胺键易水解，产生特殊杂质,肼,弱碱性,异烟肼,结构分析,生成二乙胺气体,使红石蕊试纸变,蓝,酰胺基,弱碱性,开环反应,尼可刹米,硝苯地平,二氢吡啶环,弱碱性,吡啶环上,N,原子显碱性（,p,K,b,8.8,）,非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别,开环反应,可用于吡啶类药物的鉴别,二氢吡啶环还原性,氧化还原反应,与氢氧化钠显色反应,一、结构与性质,吡啶环,酰肼基,还原性,氧化还原反应,与羰基试剂缩合反应,酰胺基,水解,硝基,氧化性,还原后重氮化,-,偶合反应,取代基,吡啶环的开环反应,沉淀反应,(,重金属盐及苦味酸试剂,),二、鉴别试验,吡啶环的反应,适用于吡啶,、,未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物,（,1,）戊烯二醛反应（,K,nig,反应）,（,2,）二硝基氯苯反应,吡啶环的开环反应,戊烯二醛反应,H,2,O,溴化氰,尼可刹米,+,注意,尼可刹米,ChP,（,2010,）,【,鉴别,】,（,2,）取本品,1,滴，加水,50 ml,，摇匀，分取,2 ml,，加溴化氰试液,2 ml,与,2.5%,苯胺溶液,3 ml,，摇匀，溶液渐显黄色。,二硝基氯苯反应,异烟肼,BP,【,鉴别,】,取本品适量，加乙醇,5mL,，加硼砂,0.1g,及,5%,的,2,4,二硝基氯苯乙醇溶液，置水浴中煮沸蒸干，继续加热,10min,，残渣加甲醇,10mL,搅拌后，即显紫红色。,注意,异烟肼、尼可刹米需处理后鉴别,沉淀反应,尼可刹米,ChP,（,2010,）,【,鉴别,】,（,3,）取本品,2,滴，加水,1 ml,，摇匀，加硫酸铜试液,2,滴与硫氰酸胺试液,3,滴，即生成草绿色沉淀。,重金属盐类,二氢吡啶的解离反应,与氢氧化钠试液反应：二氢吡啶环,1,4-,位氢发生解离，形成,p-,共轭,硝,苯地平,ChP,（,2010,）,【,鉴别,】,取本品约,25mg,，加丙酮,1ml,溶解，加,20%,氢氧化钠溶液,3,5,滴，振摇，溶液,显橙红色,。,酰肼基的反应,还原反应,异烟肼,ChP,（,2010,）,试管壁上生成银镜,异烟腙,异烟肼,香草醛,缩合反应,异烟肼,ChP,（,2010,）,缩合反应,黄色结晶测定熔点,分解产物的反应,红石蕊试纸变蓝,紫外吸收光谱,芳杂环具有明显的紫外吸收特征，可供鉴别,溶剂,max,E,1,1cm,异烟肼,HCl(0.01mol/l),265nm,420,H2O,266,、,234nm,378,尼可刹米,HCl(0.01mol/l),263nm,286,NaOH(0.01mol/l),255,、,260nm,840,、,860,红外光谱法,应用于该类药物的所有原料药,高效液相色谱法,应用于该类药物的多种制剂,三、杂质检查,异烟肼中游离肼的检查,杂质来源 原料引入、降解产生,检查原因 诱变剂、致癌物质,检查方法 薄层色谱法（,TLC,）,ChP,（,2010,）,杂质对照法,供试品,100mg/ml,水,TLC,对二甲氨基苯甲醛,硫酸肼,0.08mg/ml,水 显色,（相当于,20g,游离肼）,供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应位置上，不得显黄色斑点,供试品,对照品,L,允许杂质存在的最大量,/,供试品量,100%,(20g5)/(100mg51000)100%,0.02%,棕橙色,鲜黄色,尼可刹米中有关物质的检查,TLC,高低浓度对比法,配制两种不同浓度的供试品溶液,HPLC,检查光解产物,（杂质,1,：硝苯吡啶衍生物，杂质,2,：亚硝苯吡啶衍生物）,供试液稀释液,+,杂质,1,对照品,+,杂质,2,对照品作为对照液,硝苯地平中有关物质检查,高低浓度对比法,主成分自身对照法,对照品对照法,*,可比性好,*,需对照品,*,检查己知杂质,*,可比性差,*,不需对照品,*,可检未知杂质,供 试 液,对 照 液,供 试 品,对 照 品,自身对照液,供试品溶液,A,杂总,=A,1,A,2,A,3,对照品溶液,供试品溶液,四、含量测定,氧化还原滴定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,HPLC,法,原料药,本类药物制剂,异烟肼原料及制剂,ChP,（,2010,）,溴酸钾法,酰肼基的还原性,HCl,反应摩尔比,32,酸性条件,指示剂甲基橙由,红色变无色,-,指示终点,铈量法,硝苯地平,ChP,（,2010,）,二氢吡啶环的还原性,指示剂邻二氮菲由,橙红色变无色,-,指示终点,反应摩尔比,12,酸性条件,小结 吡啶类药物的分析,1,掌握该类药物主要的结构特点和性质：,（,1,）吡啶环,弱碱性、开环反应,（,2,）二氢吡啶环,还原性,（,3,）酰肼基,还原性、缩合反应（异烟肼）,（,4,）酰胺键,水解（尼可刹米）,（,5,）硝基,还原后芳伯氨基特性（硝苯地平）,2,需掌握的主要方法,（,1,）沉淀反应,（,2,）开环反应（戊烯二醛反应、二硝基氯苯反应）,（,3,）还原反应（银镜）、缩合反应,（,4,）二氢吡啶环与氢氧化钠反应,（,5,）异烟肼中游离肼的检查方法,（,6,）溴酸钾法和铈量法的测定原理、应用,某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为,A.,氯氮卓,B.,地西泮,C.,盐酸普鲁卡因,D.,阿司匹林,E.,尼可刹米,课前回顾,某药物经酸水解后可用重氮化,偶合反应鉴别，此药物是,A.,盐酸氯丙嗪,B.,氯氮卓,C.,地西泮,D.,醋酸氢化可的松,E.,维生素,C,硫酸,荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显,A.,红色荧光,B.,橙色荧光,C.,黄绿色荧光,D.,淡蓝色荧光,E.,紫色荧色,下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应,A.,地西泮,B.,阿司匹林,C.,异烟肼,D.,苯佐卡因,E.,苯巴比妥,用于吡啶类药物鉴别的开环反应有,A.,茚三酮反应,B,戊烯二醛反应,C,坂口反应,D.,硫色素反应,E,二硝基氯苯反应,能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为,A.,对乙酰氨基酚,B.,异烟肼,C.,尼可刹米,D.,地西泮,E.,维生素,E,经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为,A.,葡萄糖,B.,皮质酮,C.,维生素,C,D.,土酶素,E.,异烟肼,硝苯地平结构中的二氢吡啶环，主要有哪些性质？,A.,还原性,B.,与氢氧化钠反应,C.,氨基质子解离,D.,沉淀反应,硝苯地平与下列哪个试液反应显橙红色？,A.2,，,4-,二硝基氯苯,B.,氢氧化钠,C.,亚硝酸钠,D.,香草醛,异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质,A.,间氨基酚,B.,水杨酸,C.,对氨基苯甲酸,D.,游离肼,E.,其他甾体,吩噻嗪类药物（苯并噻嗪类）,吩噻嗪类药物的基本结构,母核为硫氮杂蒽,2,位取代,R,10,位取代,R,苯,吩噻嗪,硫氮杂蒽,类药物母核,噻嗪,并,蒽,杂蒽,还原性,-UV,、铈量法,多环共轭体系,-UV,极弱碱性,2,10,结构分析,与金属离子络合,-,钯离子比色,R,取代基（含,N,）：,1,、烃胺基：,2-3,个碳链的二甲或二乙胺基,如,-(CH,2,),3,-N-Me,2,-(CH,2,),2,-NEt,2,；,2,、哌嗪烃基：如,-(CH,2,),3,-CH,2,CH,2,OH,-(CH,2,),3,-CH,3,3,、哌啶基烃基：如,-CH,2,-CH,3,，,-(CH,2,),3,-OH,R,取代基：,-H,，,-Cl,，,-CF,3,，,-COCH,3,，,-SCH,3,脂烃胺侧链,典型药物结构,脂烃胺侧链,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,一、结构与性质,三环,大,共轭体系,具有特征的,3,个紫外吸收峰,硫氮杂蒽环上低价,S,原子具有还原性,，可被氧化,环上,S,原子有两对孤对电子，易,与金属离子络合呈色,R,边链上烃胺、哌嗪、哌啶上,N,原子显碱性,紫外和红外吸收光谱,UV,：由母核三环的大,系统产生，一般具有三个峰值即,205,、,254,、,300nm,，最强峰,254nm,2,位上的取代基,R,不同，引起吸收峰发生位移,环上,-2,价硫的,氧化产物,砜及亚砜有四个吸收峰,二、鉴别试验,IR,：,吩噻嗪类药物随取代基,R,和,R,的不同，,产生不同的红外吸收光谱,注,吩噻嗪及其氧化产物的紫外吸收图谱,鉴别,（,2,）取本品，加盐酸制成每,1ml,中含,5,g,的,溶液，在,254,和,306nm,的波长处有最大吸收，在,254nm,的波长处,吸收度约为,0.46,。,（,3,）本品的红外吸收图谱应与对照的,图谱一致,盐酸氯丙嗪,ChP,（,2010,）,例子,盐酸异丙嗪,ChP,（,2010,）,鉴别,（,1,）取本品约,5mg,，加,硫酸,5ml,溶解后，溶液显,樱桃红色,；放置后，色渐变深。,（,2,）取本品约,0.1g,，加水,3ml,溶解后，加,硝酸,1ml,即生成,红色沉淀,；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。,1,）氧化剂氧化显色,氧化剂,硫酸、硝酸、溴水、过氧化氢等,S,显色反应,例子,2,）与钯离子络合显色,未被氧化的硫原子与金属钯离子络合反应,癸氟奋乃静,ChP,（,2010,）,鉴别,（,2,）取本品约,5mg,，加甲醇,2ml,溶解后，加,0.1%,氯化钯,溶液,3ml,，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,S,例子,癸氟奋乃静,ChP,（,2010,）,鉴别,（,1,）取本品,15,20,mg,，加碳酸钠与碳酸钾各约,0.1g,，混匀，在,600,炽灼,15,20,分钟，放冷，加水,2ml,使溶解，加盐酸溶液（,12,）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液,0.5ml,，应显黄色。,分解产物的反应,由红色变为黄色,例子,杂质来源 氧化产物等有,关物质,检查方法,HPLC,、,TLC,法,高低浓度对比法,三、特殊杂质检查,供试品溶液,对照液,(,供试品溶液稀释,100,倍即,0.1mg/ml),要求：颜色,a b,(10mg/ml),杂质,药物,a,b,*,盐酸氯丙嗪中检查有关物质,例子,四、含量测定,非水溶液滴定法,钯离子,比色法,紫外分光光度法,HPLC,法,适用于弱碱类药物及其盐,该类药物,10,位,R,取代基的弱碱性，可在非水介质中直接用高氯酸滴定，用于原料药及部分制剂,溶剂选择,滴定弱碱应选择酸性溶剂,非水溶液滴定,法（非水碱量法）,（弱碱的强度调平到溶剂阴离子水平）,钯离子比色法,优点：,专属性强，可选择性地用于未被氧化的,吩噻嗪类药物的测定,原理：,鉴别,紫外分光光度法,在,UV,区有特征性的吸收峰，在其最大吸收波长处测定其吸收度,A,值,吸收系数法定量,对照法定量,双波长分光光度（消除杂质干扰）,氧化产物紫外吸收，有干扰？,萃取,盐酸氯丙嗪注射液的紫外测定,双波长分光光度法测定,测定波长,254nm,参比波长,277nm,对照法定量,例子,消除注射剂中抗氧剂的干扰,消除氧化产物的干扰,待测组分（,a,）最大吸收波长为测定波长（,1,）,另选一适当波长，根据干扰组分（,b,）在两波长,处的吸收度相等，,确定参比波长（,2,）,即,再利用两波长处吸收度差值,（,A,），,对照法定量,双波长 原理,定量依据,在两波长出吸收度差值（,A,）：,即吸收度差值仅与,待测组分的浓度,有关，与干扰组分无关,干扰组分在两个波长处吸收度相等,待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,必要条件,通过计算两波长处的吸光度差值进行定量，消除了干扰组分的影响,HPLC,法,广泛应用于吩噻嗪类药物制剂的含量测定,反相离子抑制色谱,外标法定量,梯度洗脱,A,甲醇,-,乙腈,-,磷酸二氢钾溶液,B,甲醇,-,乙腈,梯度洗脱装置,高压梯度洗脱,等度洗脱,梯度洗脱,梯度洗脱,等度洗脱,梯度洗脱的效果,小结 吩噻嗪药物的分析,1,掌握该类药物主要的结构特点和性质：,（,1,）母核,硫氮杂蒽,（,2,）三环大共轭体系,紫外特征吸收,（,3,）,S,杂原子,还原性、与金属离子络合,（,4,）,10,位脂烃胺取代基,弱碱性,2,需掌握的主要方法,（,1,）紫外光谱鉴别（,3,个吸收峰）,（,2,）显色反应（氧化反应、钯离子络合反应）,（,3,）归纳本章各类药物非水碱量法的应用,（,4,）钯离子比色法的测定原理和特点,（,5,）紫外双波长分光光度法的原理,（,6,）高效液相色谱的梯度洗脱,