自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用学习PPT教案.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一、下尿路功能障碍症状,(LUTS),尿频,尿急,尿痛,尿失禁,排尿,困难,贮尿期表现,排尿期表现,排尿,踌躇,尿中断,尿线细,尿不尽,尿淋漓,尿潴留,一、下尿路功能障碍症状,(LUTS),贮尿期症状原因,膀胱原因,尿道原因,膀胱过动症,感觉性尿急迫,低顺应性,过度移动,括约肌乏力,排尿期症状原因,膀胱功能异常,尿道或括约肌功能异常,收缩无力,梗阻,一、下尿路功能障碍症状,(LUTS),LUTD,治疗主要进展,药物应用,电调节治疗,自主神经系统,慢性排尿功能障碍,自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物，此外，辣椒辣素、树脂毒素腔内用药。本文主要介绍肾上腺素能和毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂的应用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（,AR,）及胆碱能受体,AR:,1AR(1a,、,1b,、,1d),2AR(2a,、,2b,、,2c),AR,：,1,AR,2,AR,3,AR,二、肾上腺素能受体阻滞剂,激动剂：,AR,肾上腺素麻黄素,:,1AR(1a,、,1b,、,1d),管通（米多君），去氧肾上腺素,2AR(2a,、,2b,、,2c),可乐定、右美托咪定,AR,异丙肾上腺素：,1,AR,多巴酚丁胺,2,AR,特布他林,3,AR,BRL37344,二、肾上腺素能受体阻滞剂,阻滞剂：,AR,酚苄明，,1AR,特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，,(1a REC15/2739,、,1a/1d,坦索罗辛,),2AR,育亨宾、阿替美唑,AR,普萘洛尔：,1,AR,美托洛尔,2,AR ICZ118551,3,AR CGP20712A,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在前列腺及其外组织，,1,肾上腺素能受体（,1AR,）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1,肾上腺素能受体（,1AR,）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由,3,AR,介导的松弛转化为,1d,AR,介导的收缩，易出现不稳定膀胱。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1aAR,及,1dAR,阻滞剂对,LUTS,治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1,AR,存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布，,2,AR,存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,效应：对膀胱，,1,AR,阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。,2AR,在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，,2,AR,激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,坦索罗辛为,1a/1dAR,阻滞剂，临床使用效果优于单纯,1aAR,阻滞剂。,1bAR,主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（,MR,，,NR,）两种。,MR,是一种,G,蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（,ACH,）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内,Ca,2+,浓度升高,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,如果递质与,G,蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内,Ca,2+,浓度降低。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时,120,170nmol/L,收缩时,500,1 000nmol/L,而细胞外钙浓度是,1.5,2mmol/L,相差,10 000,倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及,Na,+,/Ca,2+,交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜,Ca,2+,通道开放，,Ca,2+,能依浓度梯度而行,进入细胞内。,。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白,-Mg-ATP,酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙,-,钙调蛋白,-,肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。,Ca,2+,浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有,M3R,、,1AR,、血管紧张素（,AT,）、加压素；,抑制环化酶的受体有,M2R,；,活化环化酶的递质或受体有,3AR,、心房钠尿肽及,NO,。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,毒蕈碱样胆碱能受体（,MR,）分为,5,个亚型（,M1R,M5R,），,M1R,及,M2/M4R,位于交感及副交感神经末梢突触前，,M2R,、,M3R,、,M5R,位于突触后平滑肌细胞膜上。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,四、,LUTD,之,MR,病理改变,在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含,M2R,、,M3R,，无,M1R,，,M2R,占,80,，,M3R,占,20,。,在排尿期,M3R,起主要作用，,M2R,起次要作用。,M3R,通过二磷酸磷酯酰肌醇（,PIP2,）水解引起平滑肌收缩。,M2R,通过抑制环化酶，对抗交感神经,3AR,介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。,四、,LUTD,之,MR,病理改变,在某些病理状态，如膀胱去神经后，,M2R,，或,M2/M3R,组合可能对膀胱收缩唱主角。,四、,LUTD,之,MR,病理改变,BOO,：,逼尿肌灶性去神经，去神经超敏,膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌,MR,密度减低；,神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌,MR,密度减低；,糖尿病：逼尿肌,MR,密度增加、,MR,介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。,五、,MR,阻滞剂之应用,在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。,在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有,ACH,释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。,五、,MR,阻滞剂之应用,在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的,ACH,持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的,ACH,加强肌肉收缩力。,在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。,五、,MR,阻滞剂之应用,拮抗,ACH,释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制,ACH,效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞,ACH,释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。,五、,MR,阻滞剂之应用,M3R,介导排尿期收缩，,M2R,介导贮尿期,ACH,的活动。,选择性,M3R,阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用,M2R,阻滞剂，或非亚型选择性药物。,五、,MR,阻滞剂之应用,MR,及,1AR,阻滞剂对,LUTS,症状治疗有效，此两者在,LUTS,发生上可能都有关系，其综合用药最好。,五、,MR,阻滞剂之应用,奥昔布宁（,oxybutynin,，,1972,上市）是,M3R,及,M1R,阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用。,五、,MR,阻滞剂之应用,改善病人耐受性的办法 采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。,五、,MR,阻滞剂之应用,darifinacin,是选择性更强的,M3R,阻滞剂，此药临床试验正在进行，是否优于托特罗定和奥昔布宁尚无结论。,五、,MR,阻滞剂之应用,托特罗定（,tolterodine,，,1998,上市）是膀胱选择性、非亚型选择性,MR,阻滞剂,对,M1R,M5R,的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为,1:8,，因此较其他,MR,阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。,五、,MR,阻滞剂之应用,自主神经系药物应用进展,1,、器官选择性（膀胱）,2,、亚型特异性（,M2R,非,M3R,）,3,、与,1AR,阻滞剂合用,4,、,1a/1dAR,阻滞剂合用,六、脊髓内自主神经递质药物应用,排尿中枢（脑桥,一为排尿中枢（,PMC,，,M,区），一为贮尿中枢（,PSC,，,L,区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路,六、脊髓内自主神经递质药物应用,M,区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而,L,区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌外括约肌协调在骶髓,S2,4,实现，通过,M,区来的纤维，尚与,氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，发出抑制性冲动到阴部神经核，令外括约肌松弛。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,与排尿有关中枢神经递质（,5,HT,、多巴胺、,ACH,、,NE,、阿片、神经肽、,NO,、谷氨酸）及外周神经递质（,ACH,、,NE,、,NO,、,PG,、,VIP,、,P,物质、,NPY,、,ATP,、脑啡肽、神经激肽）种类繁多，其研究利于排尿功能障碍疾患诊断治疗。,THE END!,衷心感谢大家光临指导！,长征美国强生排尿障碍诊治中心愿竭诚为排尿障碍患者服务。,热线电话：,021,63508825,。,周,1,5,上班时间有人接受咨询。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,激动剂：,AR,肾上腺素麻黄素,:,1AR(1a,、,1b,、,1d),管通（米多君），去氧肾上腺素,2AR(2a,、,2b,、,2c),可乐定、右美托咪定,AR,异丙肾上腺素：,1,AR,多巴酚丁胺,2,AR,特布他林,3,AR,BRL37344,二、肾上腺素能受体阻滞剂,效应：对膀胱，,1,AR,阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。,2AR,在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，,2,AR,激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（,MR,，,NR,）两种。,MR,是一种,G,蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（,ACH,）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内,Ca,2+,浓度升高,五、,MR,阻滞剂之应用,拮抗,ACH,释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制,ACH,效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞,ACH,释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。,五、,MR,阻滞剂之应用,改善病人耐受性的办法 采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。,