药理学第十七章学习教案.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,会计学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,会计学,1,药理学第十七章,第一页，共56页。,病因与发病机制：,兴奋毒性假说（excitotoxicity）,细胞(xbo)凋亡假说（apoptosis）,氧化应激假说（oxidative stress）,第1页/共55页,第二页，共56页。,神经兴奋(xngfn)毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋(xngfn)性递质谷aa的大量释放 AMPA（-氨基羧甲基恶唑丙酸）受体、激动 NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体 代谢型谷氨酸受体 通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca 2+大量内流，胞内盖超负荷 产生Glu兴奋(xngfn)性神经毒性，神经元选择性损伤,第2页/共55页,第三页，共56页。,神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基因(jyn)转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。*蛋白酶caspase家族：胱氨酸-天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控caspase依赖的信号通路,第3页/共55页,第四页，共56页。,氧化应激假说(oxidative stress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多(u du)或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多(u du)的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。,第4页/共55页,第五页，共56页。,流行病学资料：,中枢神经组织退行性疾病是仅次于心血管疾病和癌症而严重(ynzhng)影响人类健康和生活质量的第三位。,原因：人口老龄化，中老年人多发,第5页/共55页,第六页，共56页。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称为 震颤(zhn chn)麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病,典型症状：静止震颤(zhn chn)、肌肉强直、运动迟缓、共济失调,严重者伴记忆障碍和痴呆,*属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑功能不受影响,第6页/共55页,第七页，共56页。,第7页/共55页,第八页，共56页。,帕金森综合征（Parkinsonism）：,临床上按不同病因可分为四类：,原发性,动脉硬化性,脑炎后遗症,化学(huxu)药物中毒性（如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒）,发病机制：多巴胺学说,PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发,病因是黑质内DA能神经元退行性病变,黑质DA能N元（上行纤维）-尾-壳核N元 DA 抑制,尾核Ach能N元-尾-壳核N元 Ach 兴奋,第8页/共55页,第九页，共56页。,黑质纹状体多巴胺能神经(shnjng)通路,（旧纹状体）,新,纹,状,体,DA,DA,第9页/共55页,第十页，共56页。,尾壳核神经元,胆碱能神经元,多巴胺能神经元,（-）脊髓(j su)前角运动N元,尾核,（+）脊髓(j su)前角运动N元,第10页/共55页,第十一页，共56页。,DA能神经元变性原因氧化应激学说 一般情况下，DA通过单胺氧化酶（MAO）催化氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物H2O2和超氧阴离子（O2），在黑质部位Fe2+催化下，生成(shn chn)毒性更大的羟自由基（OH）。由于黑质线粒体呼吸链的复合物I(complex I)活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。,第11页/共55页,第十二页，共56页。,Vs,H,2,O,2,O2,OH,complex I,谷胱甘肽,第12页/共55页,第十三页，共56页。,药物(yow)治疗思路 恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态药物(yow)治疗策略 1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能 2.从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒 抗帕金森药分类 拟多巴胺药、抗胆碱药,第13页/共55页,第十四页，共56页。,抗胆碱(dn jin)药,左旋多巴,第14页/共55页,第十五页，共56页。,拟多巴胺药,多巴胺前体药：LDOPA,左旋多巴的增效药,多巴胺受体激动剂,促多巴胺释放(shfng)药,抗胆碱(dn jin)药,抗帕金森病药,第15页/共55页,第十六页，共56页。,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴,（,L,DOPA,，,levodopa,）,第16页/共55页,第十七页，共56页。,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,体内过程,吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收,分布：约95%在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶,（AADC）脱羧为DA 恶心(xn)、呕吐等不良反应,1%L-dopa进入CNS，转变为DA 疗效不佳,同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒,代谢：突触前摄取；MAO及儿茶酚胺-O-甲基转移酶,（COMT）代谢,排泄：肾,第17页/共55页,第十八页，共56页。,左旋多巴在外周与脑内代谢(dixi),3-甲基-4-羟基(qingj)-L-苯丙氨酸,第18页/共55页,第十九页，共56页。,口服左旋多巴的代谢(dixi)及苄丝肼的作用,第19页/共55页,第二十页，共56页。,左旋多巴,药理作用与机制,LDOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中DA的不足而发挥治疗(zhlio)PD的作用。,*转化地点：胞外/胞内？,动物实验证实，L-dopa发挥作用不依赖于DA能神经元的存在胞外,临床治疗(zhlio)存在“蜜月期”，疗效随病情发展而降低需要残存神经元的作用？胞内,第20页/共55页,第二十一页，共56页。,LDOPA药理作用特点,轻症及年轻者比年老、重症者效好,肌僵直和运动困难者比肌肉震颤(zhn chn)效好,起效慢，服药后23周才起效，16月才获最大疗效,第21页/共55页,第二十二页，共56页。,临床应用：,1、治疗PD病,治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效,治疗头2年疗效好，80病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓(chhun)，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善,35年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing-off)。同时服用DAR激动药或LDOPA增效药可改善,第22页/共55页,第二十三页，共56页。,2、治疗肝昏迷,机制：伪递质（蛋白质代谢产物(chnw)苯乙胺和,酪胺)取 代正常的递质NA，L-dopa在,脑内转变为NA，不改善肝功能，但可,使患者意识从昏迷转清醒,第23页/共55页,第二十四页，共56页。,不良反应,1.早期反应,胃肠道反应,80%患者出现厌食、恶心(xn)、呕吐，数周后能耐受，应用AADC抑制药可明显减轻。,处理：D2R阻断药吗丁林,由于DA直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2R,心血管反应,直立性低血压（30%）：外周反馈性抑制交感末梢NA释放及兴奋血管壁DA受体,心律不齐：心脏受体兴奋,第24页/共55页,第二十五页，共56页。,2.长期反应,运动过多症,用药两年以上者发生率达90，DAR过度兴奋。用DAR拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻,症状波动,服药35年后，4080出现症状快速波动，出现“开关(kigun)反应”。可使用LDOPA/AADC抑制药缓释片或DA受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等,精神症状,1015出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁,处理：只能用氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍）,第25页/共55页,第二十六页，共56页。,药物的相互作用,VitB6：AADC的辅酶,抗精神病药：抑制D2R，对抗L-dopa疗效(lioxio)，出现药源性PD,抗抑郁药：阻断 1受体，引起直立性低血压，增加副作用,不宜合用,第26页/共55页,第二十七页，共56页。,（二）左旋多巴的增效剂,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制(yzh)剂：,卡比多巴、苄丝肼,MAOB抑制(yzh)剂：司来吉兰,COMT抑制(yzh)药：,硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋,第27页/共55页,第二十八页，共56页。,外周 脑,卡比多巴,苄丝肼,托卡朋,安托卡朋,硝替卡朋,二羟乙酸,司来吉兰,托卡朋,左旋多巴在外周和脑内代谢(dixi),第28页/共55页,第二十九页，共56页。,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制(yzh)药卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）,L-芳香氨基酸脱羧酶抑制(yzh)药，不易透过BBB,提高L-dopa疗效(lioxio)，降低不良反应,复方多巴是治疗,PD,首选药,心宁美,：,L-dopa:,卡比多巴,=10:1,或,4,：,1,美多巴,：,L-dopa:,苄丝肼,=4:1,仅能抑制,外周,多巴脱羧酶的活性,第29页/共55页,第三十页，共56页。,MAOB抑制药,司来吉兰,特点：,低剂量选择性抑制中枢MAO-B，迅速通过BBB，降低脑内DA的代谢,低剂量对肠道MAOA无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危象,与LDOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“开关反应”,具有(jyu)神经保护作用，延迟神经元的变性和PD的发展。临床上与抗氧化剂VitE合用,第30页/共55页,第三十一页，共56页。,COMT抑制(yzh)药,代表药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,第31页/共55页,第三十二页，共56页。,外周 脑,托卡朋,恩他卡朋,硝替卡朋,二羟乙酸,托卡朋,第32页/共55页,第三十三页，共56页。,硝替卡朋,特点：,不易透过BBB，不影响中枢的COMT,与卡比多巴合用时，只抑制外周的COMT，提高LDOPA的生物利用度,托卡朋和恩他卡朋,特点：,均为新型的COMT抑制药，能延长LDOPA的T1/2，稳定血药浓度，有效延长症状波动(bdng)“开”的时间,托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药,两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动(bdng)者,长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用,第33页/共55页,第三十四页，共56页。,（三）多巴胺受体激动(jdng)药,溴隐亭（D2样R激动(jdng)剂，D1样R部分拮抗剂）,利修来得（D2样R激动(jdng)剂，D1样R弱拮抗剂）,培高利特（D1，D2样R激动(jdng)剂，对D1样R激动(jdng)较弱）,罗匹尼罗和普拉克索（选择性激动(jdng)D2样R）,阿扑吗啡（DAR激动(jdng)剂）,第34页/共55页,第三十五页，共56页。,多巴胺受体激动剂,溴隐亭(bromocriptine),特点,D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作用,小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和,生长激素分泌(fnm)，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症,增大剂量才激动黑质纹状体通路的D2R,与LDOPA合用治疗PD效好，能减少症状波动,不良反应 似左旋多巴,第35页/共55页,第三十六页，共56页。,利修来得（利舒脲）,激动D2R作用(zuyng)比溴隐亭强1000倍,优点：,改善运动功能障碍,减少严重的“开关反应”,减少LDOPA引起的异常运动亢进,第36页/共55页,第三十七页，共56页。,培高利特,特点：,对D2R激动作用强于利修来得,作用时间长，适用于长期应用LDOPA出现疗效减退的病人，可延长“开”多巴时间,不良反应与溴隐亭相似,*培高利特因为对心脏瓣膜(bnm)的损伤，2007年开始逐渐退出市场，2008年基本全线下架,第37页/共55页,第三十八页，共56页。,罗匹尼罗和普拉克索,特点：,新型DA受体激动药，能选择性激动D2类R,患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗(zhlio)浓度,作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“开关反应”,可作为PD早期的治疗(zhlio)药物，而不仅是左旋多巴的辅助药,但会触发某些患者突然昏睡，用药期间禁止驾驶以及高警觉性工作,第38页/共55页,第三十九页，共56页。,阿扑吗啡（去水吗啡）,特点：,DA受体激动剂,治疗PD，改善严重的“开关反应”,有很强的催吐作用,长期应用可引起QT建起延长、肾损害和精神症状,仅用于其他药对“开关现象(xinxing)”无效时,第39页/共55页,第四十页，共56页。,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺（amantadine）,特点：,起效快、作用时间短，与LDOPA有协同作用,可能通过多种方式加强DA的功能：促进L-dopa进入脑循环、增加DA合成和释放、减少DA重摄取、弱抗胆碱作用,疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药,拮抗兴奋性氨基酸受体有关,不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶致惊厥（癫痫(dinxin)患者禁用）,第40页/共55页,第四十一页，共56页。,二、中枢性抗胆碱药,适用范围,轻症、早期患者(hunzh),不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者(hunzh),治疗抗精神病药引起的帕金森综合征,第41页/共55页,第四十二页，共56页。,苯海索（安坦）,特点：,抗胆碱受体而减弱黑质纹状体通路中Ach的作用,抗震颤(zhn chn)疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直,对抗精神病药引起的帕金森综合症有效,禁用于青光眼、前列腺肥大病人,第42页/共55页,第四十三页，共56页。,苯海索与左旋多巴比较(bjio),第43页/共55页,第四十四页，共56页。,第二节 治疗阿尔茨海默病,痴呆：由于脑功能(gngnng)障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，可有记忆、语言、视空间功能(gngnng)、人格异常及认知能力的降低。,阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）,是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病,表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失,主要病理特征：,大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结,第44页/共55页,第四十五页，共56页。,AD病因：,解剖基础：海马组织结构的萎缩,功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍(zhng i)、中枢Ach受体变性、神经元数目减少,遗传,危险因素：脑外伤、环境、吸烟、重金属、文化程度低、父母怀孕时年龄轻,治疗AD药物,胆碱酯酶抑制药,M胆碱受体激动药,第45页/共55页,第四十六页，共56页。,一、胆碱酯酶抑制剂,他克林(tacrine)：目前治疗AD最有效的药物,体内过程：,口服(kuf)或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收,脂溶性高，极易透过BBB,肝代谢失活,特点：,第一代可逆性AChE抑制药，对血浆及组织中的AchE无选择性,激动MR和NR；促进Ach的释放,促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低,第46页/共55页,第四十七页，共56页。,临床应用：与卵磷脂合用可延缓病程612月，提高认知和自理能力,不良反应,肝毒性是中止治疗的原因,胃肠道反应,*卵磷脂：被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，有护肝、降低胆固醇、保护心血管、促进大脑发育，增强记忆力等作用,“胆碱”是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应将保证机体内Ach生成，大脑能直接从血液中摄取卵磷脂及胆碱，并很快转化为乙酰胆碱。长期补充(bchng)卵磷脂可以减缓记忆力衰退的进程，预防或推迟老年痴呆的发生。,第47页/共55页,第四十八页，共56页。,多奈哌齐（donepezil）,特点：,第二代可逆性AChE抑制药，对神经元中AChE有更高的选择性,口服吸收良好，生物利用(lyng)度100，t 1/2约70h。,改善轻、中度AD的认知能力和临床综合能力,具有剂量小、毒性低、价格较低等优点,与他克林比，外周不良反应少，患者耐受性较好,第48页/共55页,第四十九页，共56页。,利凡斯的明（卡巴拉汀）,特点：,第二代AChE抑制药，能选择性抑制大脑皮层和海马中的AChE,能提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感,临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点(yudin),是极有前途的AD治疗药,第49页/共55页,第五十页，共56页。,加兰他敏(galantamine),特点：,石蒜科植物中提取,第二代AChE抑制药，对神经元中AChE有高度选择性,治疗轻、中度AD,疗效与他克林相当，但没有(mi yu)肝毒性,目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药,第50页/共55页,第五十一页，共56页。,石杉碱甲（哈伯因,huperzine）,我国学者唐希灿于1982年从中药千层塔中分离的一种新生物碱,特点：,强效、可逆性AChE抑制药；有很强的拟胆碱活性,具有(jyu)显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记忆和认知功能,不良反应,恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等,第51页/共55页,第五十二页，共56页。,美曲磷酯（敌百虫）,特点：,第一个AChE抑制药，原作杀虫剂,能提高大鼠脑内DA和NE的浓度，易化记忆过程，改善AD的行为和认知功能,改善患者(hunzh)的幻觉、抑郁、焦虑、淡漠等症状,不良反应少,第52页/共55页,第五十三页，共56页。,二、M受体激动药,占诺美林,特点：,目前发现的最有选择性的M1R激动药,口服易吸收(xshu)，易透过BBB，在皮层和纹状体浓度高,明显改善AD患者的认知功能和行为能力,本品将成为第一个有效治疗AD的M受体激动药,第53页/共55页,第五十四页，共56页。,三、NMDA受体非竞争性拮抗(ji kn)药,美金刚,02，03年在欧洲、美国上市，涉及机制与谷氨酸有关，可用于治疗(zhlio)晚期AD（与其他药物不同）,第54页/共55页,第五十五页，共56页。,内容(nirng)总结,会计学。临床治疗存在“蜜月期”，疗效随病情发展而降低需要残存神经元的作用。轻症及年轻者比年老、重症者效好。心宁美：L-dopa:卡比多巴=10:1。美多巴：L-dopa:苄丝肼=4:1。阿扑吗啡（去水吗啡）。第二代可逆性AChE抑制药，对神经元中AChE有更高的选择性。改善(gishn)轻、中度AD的认知能力和临床综合能力。第二代AChE抑制药，对神经元中AChE有高度选择性。美金刚,第五十六页，共56页。,