Meta分析教程-PPT.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Meta-,分析的统计过程,赵亚双,哈尔滨医科大学流行病学教研室,2006,年,11,月,30,日,概述,60,年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道,76,年，,G.V.Glass,首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“,Meta-Analysis”,80,年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析，汇总分析，集成分析等，但无论何种中文译名都有不足之处，因此，很多学者建议仍然使用“,Meta-,分析”这一名称,Meta-,分析的定义,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the results,Meta-,分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价,Evidence-Based Medicine-David Sackett,等，第,247,页的定义,Meta-Analysisis,a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate,Meta-,分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独的数字估计的统计学方法。,The Cochrane Library,第,3,页的定义,Meta-,分析的定义,Meta-,分析实例一,K,个研究,阿司匹林,.,合计,RR,95%CI,死亡数,未死亡数,死亡数,未死亡数,ai,bi,ci,di,Ni,下限,上限,1,49,566,67,557,1239,0.720,0.489,1.059,2,44,714,64,707,1529,0.681,0.457,1.013,3,102,730,126,724,1682,0.803,0.606,1.063,4,32,285,38,271,626,0.801,0.486,1.319,5,85,725,52,354,1216,0.798,0.553,1.153,6,246,2021,219,2038,4524,1.133,0.935,1.373,7,1570,7017,1720,6880,17187,0.895,0.829,0.966,合计,2128,12058,2286,11531,28003,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自,Fleiss JL,）,表中,ai,、,bi,、,ci,、,di,为各研究四格表数，,Ni,为各研究的样本例数，,ai,为处理组的实际阳性数,Meta-,分析实例二,K,个研究,高氟区,适氟区,P,值,N1,X1,S1,N2,X2,S2,1,26,2.26,0.32,42,2.33,0.33,0.05,2,55,2.39,0.31,40,2.49,0.32,0.05,3,46,2.50,0.30,50,2.67,0.35,0.05,4,45,2.64,0.26,50,2.90,0.45,0.05,6,52,2.95,0.46,55,3.27,0.37,0.05,7,46,3.15,0.39,42,3.48,0.48,0.05,8,45,3.47,0.46,51,3.73,0.54,0.05,9,45,3.63,0.38,45,3.81,0.40,0.05,10,42,3.81,0.41,45,4.16,0.42,0.05,合计,491,490,女童掌骨,II,型皮质厚度的,11,个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，,2001,，,349-350,传统文献综述的特点,在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。,这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论,传统文献综述的主要问题,传统文献评价的结果必然存在两个问题,多个研究质量不相同,各个研究的样本含量的大小不相等,因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究结果不一致时，容易让人产生困惑和误解,Meta-,分析的统计目的,增加统计功效,由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。,解决各研究结果的不一致性。,寻求新的假说,Meta-,分析与系统评价,在系统评价中，当数据资料适合,Meta-,分析时，用,Meta-,分析可以克服传统文献综述的两大难题，其分析结果的可靠性更高,当数据资料不适合于作,Meta-,分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重,没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了,Meta-,分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究,Meta-,分析的统计分析过程,Meta-,分析计算的主要步骤,计算每个研究的效应量和方差,计算每个研究效应量的权重,计算合并效应量,异质性检验,合并效应量的可信区间,合并效应量的检验,单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量,分类变量可选择的统计量,比值比，,OR,（,odds ratio,）,相对危险度，,RR,（,relative risk,）,率差，,RD,（,rate difference,）,数值变量可选择的统计量,加权均数差,WMD,标准化均数差,SMD,由于描述各研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同,单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量,di,的方差,Var(di,),单个研究统计量,di,的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定,方差可用于可信区间和假设检验的计算,异质性检验与异质性分析,Meta,-,分析前先做异质性分析；,只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，,异质性检验（,tests for heterogeneity,）,又称同质性检验（,tests for homogeneity,）,用假设检验方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）,异质性检验方法,目前，多用下面公式计算：,W,i,为每个研究的权重，第,i,各研究的权重,Wi,按下式计算：,该检验统计量,Q,幅从自由度为,K-1,的卡方（,x,2,）分布，因此，当计算得到,Q,后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（,Chisquare,test,，,Chi,2,）,若异质性检验结果为,p,0.10,时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（,fixed effect model,）；,若多个研究的异质性检验结果为,p,0.10,时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随即效应模型（,random effect model,）,异质性检验方法,I,2,及计算,在,revman,中，,I,2,可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比,I,2,及计算,I,2,：异质性的定量分析,Q,is the chi-squared statistic,df,is the degrees of freedom,I,2,值从,0%,至,100%,，,0%,时无异质性，,I,2,值越大，异质性越大；,I,2,描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,How much is too much heterogeneity,？,一般说来，用,I,2,=25%,，或,50%,，或,75%,将异质性划分为低，中，高；,但不宜机械应用；,I,2,大于,50%,可认为有实质性的异质性。,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现,p0.10,时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同,由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析,(,subgroup analysis,）,Breslow,-Day,法和回归近似法,根据,Cochrane,系统评价要求，在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述，也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明,此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析,多个试验效应的合并,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应,当多个独立研究的例数不等时，他们的综合效应不等于多个单独效应的平均数，如三个均数的总均数不等于这三个均属之和除以,3,所以，怎样合理的对多个独立研究效应合并，是,Meta-,分析统计过程的主要问题,合并统计量的两种模型,固定效应模型,（,fixed effect model,）：若多个研究具有同质性时，可使用固定效应模型,随机效应模型,（,random effect model,）：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型,分类变量（,category dichotomous,）,固定效应模型：指标,RR,、,OR,Standard odds ratio,法,Mantel-Haenzel,法,Peto,法,随机效应模型：指标,RR,、,OR,如：,Dersimonian,&Laird,（,D-L,）法,数值变量（,continuous,）,固定效应模型,WMD,，加权均数差法,SMD,，标准化均数差法,随机效应模型,D-L,法,试验组与对照组舒张压改善值的比较,例：,WMD,加权均数差法,计算各研究的效应值、方差和权重,研究结果的效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H,0,：各研究的效应值相等。,H,1,：各研究的效应值不相等。,由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为,=0.10,。,计算统计量,Q,Q=29.694,df,=15,p=0.013,。,Q,服从自由度为,M,1,的,2,分布。,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值,：,（各研究的效应值相等）,其方差为：,计算合并的效应值,随机效应模型的合并效应值,：,（各研究的效应值不等）,DerSimonian,and Laird,方法,其方差为：,DerSimonian,and Laird,方法中权重 的计算方法,其中为固定效应模型时效应值的方差，,D,为随机效应部分的方差。,其中为固定效应模型时各研究的权重，,Q,为齐性检验时的统计量。,研究结果的效应值、方差和权重,WMD,的问题,对临床的一些重要变化常常不能清楚地反映出来；,有严格的高质量的标准，标准差较小的研究有较大的权重；,相同的测量指标并不总是可比的，如美国和英国的医疗费用；,有些卫生政策可以左右“医疗过程”测量指标的变化。,标准化均数差,如果各研究测量相同的指标而采用不同的量度，就需要在合并之前对不同量度进行转换；,在,“,转换系数,”,知道的情况下可直接进行转换；,“,标准化,”,转换可使用：,量度因子：每个研究中的标准差,选择量度：自然标准差单位,“,标准效应量,”,的计算：,效应量=均数差值/平均标准差,SMD,的问题,难以用,SD,单位解释结果,但是可以转化回不同的量度,对于重要的临床改变不清楚,建议使用,0.5,SD,以及,0.25,SD,具有严格的高质量标准的研究效应量要增加,“,自然变异,”,的估计不总是可用,SD,比较,改变分值,有些研究分析,“,改变,”,而不是,“,终点值,”,如果这种改变的,SD,是已知的，则可改变,MA,分值,但是常常只有在给出治疗前和治疗后的,SD,值才可使用,SD,改变值取决于治疗前后的值，在没有此值时无法计算,给出与,“,改变分值,”,和,“,终点值,”,相应的权重,标准差的计算,标准差可从以下途径计算：,标准误,可信区间,t,-,检验,从,t,-,检验计算的,P,-,值,标准差也可从以下途径估计：,Ranges,Interquartile,ranges,从非参数检验获得的,P,-,值,校对,SD,的方法,它是否可信？,它与其它,SD,是否不同？,该研究是否有很大的权重？,使用,n,的开方是否使它更加可信？,它是否报告显著性检验和,P,-,值？,资料类型与采用的计算方法,资料类型,合并统计量,模型,计算方法,Type of data,Summary statistic,Model,Method,二分类变量,Odds Ratio,固定,Peto,固定,Mantel-Haenszel,随机,D-L,RR,固定,Mantel-Haenszel,随机,D-L,RD,固定,Mantel-Haenszel,随机,D-L,数值变量,WMD,固定,倒方差法,随机,D-L,SMD,固定,倒方差法,随机,D-L,个案资料,OR,固定,Peto,合并效应量的检验,用假设检验（,hypothesis test,）的方法检验多个独立研究的总效应量是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同,两种方法：,U,检验（,Z test,）,卡方检验（,Chi square test,）,根据,Z,或,U,值或卡方值得到该统计量下概率（,P,）值,若,P0.05,，多个研究的合并效应量由统计学意义,若,p,0.05,，多个研究的合并统计量没有统计学意义,合并效应量的可信区间,可信区间（,confidence interval,，,CI,）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间）,如：,95%,的,CI,，是指总体参数在该区间的可能性为,95%,可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途,在,Meta-,分析中，常用可信区间进行假设检验，,95%,的可信区间与,为,0.05,的假设检验等价，,99%,的可信区间与,为,0.01,的假设检验等价,森林图即是根据各个独立研究的,95%,可信区间及合并效应量的,95%,可信区间绘制的,OR,与,RR,的可信区间,若选择,OR,或,RR,位合并统计量时，其,95%,的可信区间与假设检验的关系如下：,若其,95%CI,包含了,1,，等价于,P,0.05,即合并统计量无统计学意义,若其,95%CI,的上下限均大于,1,或均小于,1,，等价于,P0.05,即合并的统计量有统计学意义,WMD,和,SMD,的可信区间,若选择,WMD,或,SMD,为合并统计量时，其,95%CI,与假设检验的关系如下：,若其,95%CI,包含的,0,，等价于,P,0.05,，即合并统计量无统计学意义,若其,95%CI,的上下限均大于,0,或小于,0,，等价于,P0.05,，即合并效应量由统计学意义,分类变量的实例分析,单个分类变量的研究数据,分类变量（,category,，,dichotomous,）的单个研究的统计量,d,i,，可选择,OR,、,RR,或,RD,，四格表数据如下表：,Event,No event,Treatment,a,i,b,i,n,1i,Control,c,i,d,i,n,2i,m,1i,m,2i,实例一,K,个研究,阿司匹林,安慰剂,合计,OR,95%CI,死亡数,未死亡数,死亡数,未死亡数,ai,bi,ci,di,Ni,下限,上限,1,49,566,67,557,1239,0,。,720,0.489,1.059,2,44,714,64,707,1529,0,。,681,0.457,1.013,3,102,730,126,724,1682,0,。,803,0.606,1.063,4,32,285,38,271,626,0,。,801,0.486,1.319,5,85,725,52,354,1216,0,。,798,0.553,1.153,6,246,2021,219,2038,4524,1,。,133,0.935,1.373,7,1570,7017,1720,6880,17187,0,。,895,0.829,0.966,合计,2128,12058,2286,11531,28003,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自,Fleiss JL,）,表中,ai,、,bi,、,ci,、,di,为各研究四个表数，,Ni,为各研究的样本例数，,ai,为处理组的实际阳性数,OR,或,RR,的森林图,OR,或,RR,的森林图（,forest plots,），无效线竖线的横轴尺度为,1,，每条横线为该研究的,95%,可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为,OR,值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究,95%CI,的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义,例一,Revman4.2.8,森林图（,M-H,法）,例一,Revman4.2.8,森林图（,Peto,法）,纳入的研究个数多时，与,M-H,法相同。,纳入的研究个数少时，采用,Peto,法，,Peto,法只有固定效应模型，无随机效应模型,漏斗图及用途,漏斗图（,funnel plots,）最初使用每个研究的处理效应估计值为,X,轴，样本含量的大小为,Y,轴的简单散点图（,scatter plots,）,对处理效应的估计，其准确性是伴随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发生偏移时，其图形成对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”,Revman,中的漏斗图,在,Revman,软件中，漏斗图是采用,OR,或,RR,对数值（,logOR,或,logRR,）为横坐标，,OR,或,RR,对数值标准误的倒数,1/SE(logRR),为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以,SE(logRR,),标明纵坐标的标尺,漏斗图的用途,漏斗图主要用于观察某个系统评价或,Meta-,分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。,如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因,漏斗图不对称主要原因,选择性偏倚（,selection bias,）,发表偏移,(publication bias),语言偏倚（,language bias,）,引用偏倚（,citation bias,）,重复发表偏倚,（,multiple publication bias,）,异质性（,True heterogeneity,）,研究的规模对效应值的影响（,Size of effect differs according to study size,干预的强度（,Intensity of intervention,）,潜在的影响因素的差异（,Differences in underlying risk,）,数据不规范（,Data irregularities,）,小规模的研究在研究设计方面存在问题（,Poor methodological design of small studies,）,使用了不适当的分析方法（,Inadequate analysis,）,伪造数据（,Fraud,、,Artefactual,）,测量指标的选择（,Choice of effect measure,）,偶然性（,Chance,）,例一的,Revman4.2.8,漏斗图（,funnel plots,）,数值变量的实例分析,单个数值变量的研究数据,数值变量,(continuous),的单个研究的统计量,d,i,，可选择,WMD,和,SMD,法，单个研究数据如下表：,均数,标准差,例数,X,Std,N,试验组,X,1,S,1,n1,对照组,X,2,S,2,n2,实例二 数值变量的,Meta-,分析,K,个研究,高氟区,适氟区,P,值,N1,X1,S1,N2,X2,S2,1,26,2.26,0.32,42,2.33,0.33,0.05,2,55,2.39,0.31,40,2.49,0.32,0.05,3,46,2.50,0.30,50,2.67,0.35,0.05,4,45,2.64,0.26,50,2.90,0.45,0.05,6,52,2.95,0.46,55,3.27,0.37,0.05,7,46,3.15,0.39,42,3.48,0.48,0.05,8,45,3.47,0.46,51,3.73,0.54,0.05,9,45,3.63,0.38,45,3.81,0.40,0.05,10,42,3.81,0.41,45,4.16,0.42,0.05,合计,491,490,女童掌骨,II,型皮质厚度的,11,个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，,2001,，,349-350,数值变量单个效应量及方差分析,目前，数值资料的单个研究，主要是用加权均数差,WMD,和标准化均数差,SMD,来描述其效应量,WMD,和,SMD,的意义和可信区间如同前述,WMD,和,SMD,的森林图,WMD,和,SMD,的森林图，无效竖线的横轴尺度为,0,，每条横线为该研究的,95%,可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为,WMD,或,SMD,值的位置，其方块大小为该研究权重大小。,若某个研究,95%,可信区间的线条横跨无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，即该研究有统计学意义,实例二的,Revman4.2.8,森林图 （,WMD,法）,实例二的,Revman4.2.8,森林图 （,SMD,法）,实例二的,Revman4.2.8,漏斗图 （,funnel plots,）,有关,Meta-,分析的讨论,Meta-,分析的局限性,目前，,Meta-,分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同的临床设计方案，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的,Meta-,分析方法,关于,Meta,分析的争论,对,Meta-,分析的争论也较多，主要如下：,肯定,Meta-,分析者间的争论,对固定与随机效应模型的争论,权重计算的不同方法等,否定,Meta-,分析者,关于,Meta-,分析的思考,正确应用,Meta-,分析,既不能扩大,Meta-,分析的作用，也不能否定,Meta-,分析的用途,正确解释,Meta-,分析的结果,对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果作出尽可能客观和真实的解释，,Meta-,分析也是如此,Meta-,分析的软件,Review Manager,（,Revman,）,:,该软件是国际,Cochrane,协作网系统评价的标准化专用软件，其包含了,Cochrane,系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种,Meta-,分析功能，具有操作简单、结果直观的特点,该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：,www.cochrane.es/download/files/revman.htm,www.cochrane.org/software/revman.htm,STATA,，该软件是美国,Computer Resource Center,研制的统计软件，从,1985,年起，连续推出了多个版本,该软件可完成二分类变量和连续性变量的,Meta-,分析，也可以进行,Meta-,回归分析，还可以绘制,Meta-,分析的相关图型，如森林图,(forest plots),、漏斗图（,Funnel plots,）和,LAbbe,图,Meta-,分析的软件,SAS for windows,国际权威的统计软件，可完成各种,Meta-,分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作,SPSS for windows,该软件是一个统计专用软件，在其“,Crosstable,”,菜单中，可完成四格表资料,Meta-,分析的计算工作,Microsoft-Excel,，由于,Meta-,分析的计算工作较为简单，因此，可利用,Excel,的公式计算与表格制作的功能，完成各种,Meta-,分析的计算工作,Meta-,分析的软件,Meta Analysis,的软件,商业软件：,COMPREHENSIVE META ANALYSIS,MetaWin,EasyEA,2001,Meta Analysis,的软件,免费软件：,RevMan,(Review Manager),Meta-Stat,Epi,Meta,Revman4.2,使用简介,从,Cochrane,网免费下载并安装,Revman4.2,打开程序，运行,Revman4.2,Thank you for your attention,