FTO及其研究进展-PPT.ppt

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,FTO,及其研究进展,震撼世界的肥胖人！,能量摄入能量消耗,肥胖,高血压,糖尿病,冠心病,血脂异常,经济发展快速发展，生活水平快速提高，,国内外肥胖发病率明显增加,。研究指出截止到,2030,年全球,58%,的人将会超重或,肥胖,。,一系列问题,健康问题,寿命,丑化与歧视,因此，,肥胖已被列为世界第六位影响人类疾病负担的危险因素,，,已成为全世界的公共卫生问题,。,（,Haslam DW,，,2005,）,大量的研究证明从基因水平研究脂肪的形成和干预机制不容忽视，而与肥胖密切相关的,FTO,（,fat mass and obesity associated gene,FTO),基因乃是研究的新兴热点和重点。,目录,FTO,基因概述,FTO,基因与肥胖,FTO,基因影响肥胖的可能机制,结语,符号说明,中文名称,英文名称,缩写,脂肪量和肥胖相关基因,fat mass and obesity associated gene,FTO,基因,2-,酮戊二酸,2-oxoglutarate,2-OG,单核苷酸多态性,single nucleotide polymorphism,SNP,单核苷酸多态性位点,single nucleotide polymorphism sites,SNPs,身体质量指数,body mass index,BMI,弓状核,Arcuate nucleus,ARC,中文名称,英文名称,缩写,室旁核,Paraventricular nucleus,PVN,腹内侧核,Ventromedial nucleus,VMN,背内侧核,Dorsomedial nucleus,DMN,FTO,基因的概述,FTO,基因的发现,FTO,基因的结构,图,1 FTO,的立体结构,FTO,基因的结构,FTO,基因序列与,E.coli,酶,ALKB,之间具有高度的相似性,。,A LKB,也是非,-,血红素加双氧 酶超家族的一个成员。,（,Aravind,，,2001,）,相似研究,：,Sanchez-Pulido,鉴定出,FTO,基因家族是非,-,血红素加双氧酶超家族的成员之一,。,（,Sanchez-Pulido,，,2007,）,FTO,蛋白是一类脱氧核糖核酸去甲基化酶,，,并且,FTO,家族的蛋白（包括人类,FTO,基因编码的蛋白）也同为非,-,血红素加双氧酶超家族的成员,，,其末端具有典型的依赖,Fe,2+,和酮戊二酸的双加氧酶特征,。,推测,：,FTO,基因,也是非,-,血红素加双氧 酶超家族的一个成员。,图,3,，,FTO,通过一个独有的长,loop,来达到选择单链修饰,DNA,或单链修饰,RNA,活性的结构基础,图,2,鼠,FTO,基因位于,8,号染色体，人类,FTO,基因位于,16 q12.2,区域的位置,。,FTO,基因的定位和分布,FTO,基因包括,9,个外显子，,410507,个碱基，全部编码蛋白质。,基因的,47 kb,内含子区的,5,端上游,6l kb,处是,KIAAl005,基因，基因下游与,Iroquois,基因家族相邻。,FTO,基因的内含子序列中含有,CUTLl,结合位点和大量的,SNPs,。,FTO,基因在人、鼠、猪以及其他哺乳动物中高度保守。,（,Tratigopoulos,2008,；,Muller,2008,；,Fan,2009),图,5 FTO,基因的分布,FTO,基因的定位和分布,(Robbens,，,2008,）,FTO,基因普遍存在于脊椎动物，,同时在蚝球藻,(Ostreococcus),和硅藻,(Diatom),中,也有这个基因的存在，,但在其他非脊椎生物如昆虫、蠕虫和真菌等生物中却没有发现这个基因,。,于是，,Robbens,得出,了,FTO,基因除了在人类中表达，只在脊椎动物和海藻类动物中发现的结论。,(Robbens,，,2008,）,FTO,基因的定位和分布,FTO,基因的定位和分布,原位杂交方法,FTO mRNA,在脑组织中表达最高，在脑组织中，最高表达又在下丘脑，下丘脑是控制平衡起关键作用的区域,。,（,Gerken,，,2007,）,另外一项关于,FTO,基因,定位的,研究显示,FTO,基因主要表达在神经元，而在星形胶质细胞和神经胶质细胞中不表达,。,（,Fredriksson,，,2008,）,小结,1,，,FTO,是并趾鼠缺失基因的一部分，,1999,年将其克隆，随后证明其与肥胖成显著性相关。,2,，,FTO,基因,及,FTO,家族的蛋白,均为,非,-,血红素加双氧酶超家族的成员,。,3,，,人类,FTO,基因位于,16 q12.2,区域的位置,。,FTO,基因除了在人类中表达外，只在脊椎动物和海藻类动物中,发现。在人体组织中，,FTO mRNA,在脑组织中表达最高，在脑组织中，最高表达又在下丘脑,。,FTO,基因与肥胖,BMI:,身体质量指数 是衡量肥胖与否的一个重要指标，计算方法为体重,/,身高,2,。,SNP,:,单核苷酸多态性 人类基因组中分布最广泛、密度高、易于批量检测且相对稳定的遗传变异标记。,SNP,人类可遗传的变异中最常见的一种。,Overweight,(BMI=2529 kg/m,2,),Obese,(BMI 30 kg/m2),FTO,基因的变异导致肥胖，变异主要表现在单核苷酸多态性（,SNP,），多项研究表明,FTO,基因的,SNP,变异位点与肥胖有关联。,在,FTO,中存在许多的,SNPs,，其中与肥胖有关系的,FTO,等位基因位于第一个内含子。,rs8050136,rs9939609,rs1421085,具有功能意义的多个,FTO,基因,SNP,位点,rs17817449,已有两独立实验室均采用全基因组扫描关联研究进一步证实该基因多态性系肥胖易感基因，且在大样本,2,型糖尿病及对照人群相关基因分析中发现,FTO,基因,rs9939609,多态性与体质指数（,BMI,）和,2-,型糖尿病发生密切相关。,（,Grant,，,2008,；,Do,2008,；,Frayling,，,2007,）,rs3751812,FTO rs9939609,：,第,1,个内含子内,10,个,SNPs,组成,有,3,种基因型,(AA,，,AT,和,TT),，,其中,A,等位基因就是肥胖风险等位基因,。,携带这种具有肥胖风险的变异等位基因纯合子的成人乃至儿童中,约,16%,的体质量比没有这种变异等位基因的个体平均约重,3 kg,其罹患肥胖症的风险增加,1.67,倍,。,如果,FTO,等位基因的两个副本均变异,肥胖率,增加,70%,如果,FTO,等位基因只有一个副本变异,肥胖的率也要,增加,30%,。,(,Frayling,，,2007,）,小结,1,、,FTO,基因的变异导致肥胖，变异主要表现在单核苷酸多态性（,SNP,）。,2,、,具有功能意义的多个,FTO,基因,SNP,位点有多个，其中,FTO rs9939609,尤其值得注意。,3,、,FTO rs9939609,的有,3,种基因型,(AA,，,AT,和,TT),，,其中,A,等位基因就是肥胖风险等位基因,。,FTO,基因影响肥胖的可能机制,控制食物摄入与食欲调节,FTO,基因在小鼠大脑的下丘脑中表达非常高,而下丘脑是调节机体能量平衡,和食欲,的主要中枢。,动物实验显示，,FTO mRNA,在下丘脑弓状核随喂养表达上调，在禁食或冷刺激（,4,，,0.5 min),时表达下调，且瘦素对其表达无影响。,（,Stratigopoulos G,2008),FTO,作用于饱食感应答的饱食中枢,?,推测,：,FTO,与饱食感应答相关并且降低,FTO,表达的水平或降低,FTO,作用可能会激发进食，从而导致肥胖,实验显示：,下丘脑中,FTO,减少,60%,的小鼠拒绝进食,提示,FTO,在食欲控制方面可能发挥重要作用,。,(,Gerken,2007),控制食物摄入与食欲调节,FTO,基因可能是通过调节食物摄入来影响肥胖。,(Speak-man,2008,),控制食物摄入与食欲调节,cecil(2007),进一步研究表明，能产生,肥胖倾向的,FTO,基因,并不是从表象上看和能量消耗的调节有关,而是它在控制食物摄入和选择食物的方面可能发挥作用,但并不改变食物的摄入量，也就是说，,FTO,基因影响的只是人们对能量密度食物的选择,。,控制食物摄入与食欲调节,(Cecil,2007,),控制食物摄入与食欲调节,携带一个或者两个有肥胖风险,FTO,基因的成年人和儿童更容易对暴饮暴食和在自助餐时选择高脂食物,“,失控,”,经常对吃,“,失控,”,和选择高能的美味食物可能是,FTO,等位基因导致过度肥胖的机制所在。,调节能量平衡和新陈代谢,多数学者在研究,FTO,基因与饮食摄入和调节食欲的关系时,并没有对,FTO,基因通过调节能量和新陈代谢对肥胖产生的影响给予足够的重视。,FTO,基因在能量平衡和新陈代谢调节方面的具,体作用机制的研究还不甚清楚,调节能量平衡和新陈代谢,调节能量平衡和新陈代谢,调节能量平衡和新陈代谢,FTO,基因受到抑制的小鼠绝对食物摄入量无变化，但考虑其体重及瘦体重相对降低的因素后，,FTO,基因受到抑制的小鼠表现为明显的食欲过盛,。与前面的推断相一致。,FTO,基因受到抑制的小鼠体重减轻与能量摄入减少无关,。,调节能量平衡和新陈代谢,表明,FTO,基因抑制小鼠的体重减轻是由其能量消耗增加所致。,(Fischer,2009,),FTO,基因受抑制小鼠其能量摄入相对增加但体重减轻这一现象该如何解释呢？是否与能量消耗增加有关呢？,调节能量平衡和新陈代谢,能量消耗增加的机制,？,FTO,基因受到抑制的小鼠身体活动减少，不需运动即可消耗大量能量。,推测,FTO,基因可能抑制新陈代谢，人体,FTO,基因多态性可能通过上调,FTO,基因的表达从而使机体对肥胖易感。,给瘦人注射胰岛素，大脑皮质运动增加，胖人则否,(,Tschritter O,2006),胰岛素的主要作用是促进合成代谢、抑制分解代谢,结合,FTO,基因抑制新陈代谢的动物实验,FTO,基因,在下丘脑垂体、小脑、脑干、大脑皮层等中枢部位高度表达,。,眼、骨骼肌、等外周器官组织显示出同样的高水平,FTO mRNA,含量,。,深入研究,为探讨它与其他因子和激素的结构和功能的关系提供了一个新的,思路,。,其他功能和作用机制,更深层的挖掘能量的消耗机制，对,瘦素、脂联素、肾上腺素和去甲肾上腺素,的含量进行分析。,体内,FTO,基因作用受到抑制的小鼠血液中肾上腺素和去肾上腺素这两种激素的水平较高,（,Fischer,，,2007,）,其他功能和作用机制,与两个变异的,FTO,基因副本相比,rs17817449,、,rs9939609,的无变异基因副本携带者其血液中瘦素水平,有所下降。,（分别为,rs17817449,GG:26.7,ng/ml,TT:21.5 ng/ml,rs9939609,TT:19.49 ng/ml,AA:13.59 ng/ml,）,（,Speakman,，,2008,和,Do,，,2008,）,其他功能和作用机制,FTO,基因可能通过抑制脂肪水解，降低机体新陈代谢水平，从而抑制机体将能量转换为热，引起肥胖。,FTO,基因在脂肪组织基质细胞中的表达高于脂肪细胞。,(Wahlen,2007),BMI,越低，脂肪组织中,FTO mRNA,越低；携带,FTO,基因变异的妇女脂肪组织脂解作用比正常妇女低，且和,BMI,不相关。,(Wahlen,2007,）,其他功能和作用机制,与,Wahlen,研究一致,动物研究也显示高能量喂养可以上调,FTO,基因的表达,而禁食下调了,FTO,基因的表达,(Gerken,2007;Andreasen,2008;Joost,2001;Stratigopoulos,2008,),提示,FTO,基因还可以通过对成脂功能的调节,最终导致肥胖的发,生。,其他功能和作用机制,另外,肥胖相关基因,FTO,和肿瘤的发生之间可能也存在着一些联系,Jowett,等的研究发现,FTO,基因位点的遗传变异影响,RBL2,基因,(,视网膜母细胞瘤样,2,基因,),的表达。这可能会为国际上新近关于,“,肥胖和癌症共用一些信号途径,”,的这一科学新发现提供证据,。,FTO,蛋白的结构显示其是一类脱氧核糖核酸去甲基化酶，其作用更接近于一种脱氧核糖核酸去甲基化酶，已有研究证明,FTO,蛋白酶能使,DNA,脱甲基化，能够通过去除一个甲基的方式修复,DNA,，但是被,FTO,蛋白酶脱甲基的到底是什么基因以及该过程如何对肥胖症造成影响尚不清楚。,(,Jowett,2010),小结,FTO,对肥胖产生的影响不仅与饮食摄入和调节食欲有关，也与调节能量和新陈代谢有关。,对食物摄入的调节主要是从对饱食感应答中枢的调节及对食物密度的选择方面进行调节,。,另外，,FTO,基因缺失小鼠活动量减少，能量消耗增加，即,FTO,基因可抑制新陈代谢，从而产生肥胖。,多数研究表明,FTO,基因能够抑制脂肪水解并结合调节对成脂细胞功能的调节而引起肥胖的发生。,结语,当前,对肥胖相关的,F TO,基因的研究是一个热点。,FTO,基因对人体的影响可能不仅局限于通过以上的调节食物摄入、新陈代谢和能量消耗等方式起作用。在分子层面研究,FTO,基因和蛋白对肥胖症的影响作用及机制,了解正常、变异、敲除,F TO,基因后的机体分别与肥胖具体如何相关,有助于解释为何现实生活中某些肥胖者不容易减轻体质量,并进一步为人们预防和治疗肥胖提供帮助,并最终应用于整个肥胖症防治领域。此外,改变,FTO,基因或其他相关基因的活动是否能够明确治疗肥胖仍然未知，但,FT O,基因有可能成为新的减肥药的一个有用靶点。总之,肥胖相关基因,FTO,的发现和研究将在未来医药用途方面具有不可估量的前景。,