医学免疫学APC与抗原的加工及提呈ppt.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,第,十一,章,南华,大学医学免疫学,教研室,Q,：,为什么需要,APC,存在？,初始,T,细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。,“,双信号,”,第一节,抗原提呈细胞的种类与特点,抗原提呈细胞,(Antigen-presenting cell,APC),能够加工抗原并以抗原肽,-MHC,分子复合物的形式将抗原肽提呈给,T,细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,APC,MHC,分子,T cell,TCR,Ag,肽,通过,MHC II,类分子提,呈外源性抗原的,APC,APC,一、,APC,的,分类,通过,MHC I,类分子提,呈内源性抗原的,APC,病毒感染的细胞,肿瘤细胞,专职性,APC,特点：表达,MHC-,类分子，共刺激,分子和,AM,非专职性,APC,(non-professional APC),单核,/,巨噬细胞,(Mo/M),树突状细胞,(DC),B,细胞,(professional APC),一、,APC,的,分类,通过,MHC II,类分子提呈外源性抗原的,APC,包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；,以及表达,MHC,类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。,非专职性,APC(non-professional APC),特点：通常情况下不表达,MHC-,类分子，共,刺激,分子和,AM,，在炎症或,IFN-,刺激,下,才表达。,二、专职性抗原提呈细胞,美国学者,Steinman,于,1973,年发现。,*,成熟时伸出许多树突状或伪足样突起而得名。,*,体内功能最强和最重要的,APC,；,*,能显著刺激,初始,T,细胞增殖。,DC,是机体适应性,T,细胞免疫应答的始动者,连接固有免疫和适应性免疫的桥梁,（一）树突状细胞,(,dendritic cell,DC,),经典,DC(conventional DC),：来自髓样干细胞,浆细胞样,DC(plasmacytoid DC),：,来自淋巴样干,C,1,、,DC,的类型,“,髓系,DC,”，主要参与免疫应答的诱导,与启动。,通过分泌,I,型,IFN,而参与抗病毒固有免疫；参与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。,Fig.,2.,经典,DC,的成熟过程,2.,经典,DC,的成熟过程,未成熟,DC,表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原,抗原加工能力强,低表达,MHC II,类分子、共刺激分子和,AM,迁移期,DC,隐蔽细胞：在输入淋巴管和淋巴液中迁移的,DC,外周血,DC,：迁移的,DC,和,DC,前体,成熟,DC,：,并指状,DC,（,IDC,）,间质,DC,：,分布于非免疫器官组织间质,朗格汉斯细胞,(LC),：,皮肤，含,Birbeck,颗粒,成熟,DC,表面有许多树突样突起,低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的,能力弱,加工抗原的能力弱,高表达表达,MHC II,类分子、共刺激分子和,AM,，,有效提呈抗原和激活,T,细胞，启动适应性免疫应答,2.,经典,DC,的成熟过程,未成熟,DC,成熟,DC,FcR,及甘露糖,R,MHC-II,分子,共刺激分子,Ag,摄取加工能力,Ag,提呈能力,+,迁移倾向性,主要功能,+,+,+,+,-/+,+,-/+,-/+,-/+,炎症组织,外周淋巴组织,摄取,/,加工,/,处理,Ag,提呈,Ag,表,11-1,未成熟和成熟,DC,特点的比较,通过模式识别受体和,FC,受体识别病原微生,物或抗原,-,抗体复合物,通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内,吞作用等摄取抗原,pDC,产生,I,型干扰素，参与抗病毒固有免疫,3.Dc,的功能,（,1,）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫,提供双信号，活化,T,细胞,DC,-,Ag,肽：,MHC,分子复合物,TCR,CD3,信号,-,协同刺激分子,(CM),信号,CMR,T,(CD80,、,CD86,、,CD40),(CD28,、,CD40L),3.Dc,的功能,（,2,）抗原提呈与免疫激活作用,产生,CKs,诱导活化,T,细胞增殖和分化,高表达,ICAM-1,等黏附分子，有利于,细胞间的相互作用,DC,是唯一能激活初始,T,细胞的专职性,APC,促进,B,细胞的增殖与分化,诱导,Ig,类别转换,/,释放某些可溶性因子。,3.Dc,的功能,（,3,）免疫调节作用：分泌,CKs,和趋化因子调节其他免,疫细胞的功能。,诱导中枢免疫耐受：胸腺,DC,在胸腺，,T,细胞通过识别,DC,表面的自身,pMHC,而发生凋亡,(,阴性选择,),从而排除自身应答性,T,细胞克隆。,诱导外周免疫耐受：非成熟,DC,（,4,）免疫耐受的诱导与维持,3.Dc,的功能,Th0,Th1,细胞免疫,IL-12,IL-12,如：,（二）单核,/,巨噬细胞,(Mo/M),单核细胞,(Mo),外周血,M,组织,1,、组成及分布,(Mononuclear Phagocyte System,MPS),单核吞噬细胞系统,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞,结缔组织：组织细胞,肺：肺泡巨噬细胞,肝：枯否细胞,脾与淋巴结：巨噬细胞,浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞,神经组织：小胶质细胞,骨：破骨细胞,关节：滑膜,A,型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,2,、,M,的表面标志,（,2,）膜抗原：提呈,Ag,MHC/,类分子（静止时低水平）,（,1,）膜受体：识别,Ag,Fc,R,/CR(C3bR/C4bR)/PRR/CKR,（,3,）协同刺激分子：第二信号,CD80(B7-1),、,CD86(B7-2),、,ICAM-1,3,、,M,的,Ag,提呈作用特点,（,1,）摄取和加工力,强,（,2,）,正常情况,提呈力较弱（,MHC,I/II,类分子及共刺激分子较低,），活,化后明显增强；,（,3,）仅激活已活化或记忆性,T,细胞。,（三）,B,细胞,无吞噬功能，,BCR,特异性识别浓集和内化抗原或,胞饮作用摄取抗原为主；,只提呈可溶性,Ag,；,活化和记忆性,B,细胞才能提呈,Ag,（静息,状态不表达,CD80,、,CD86,等共刺激分子）。,Ag,浓度较低和再次应答时重要作用；,同时具有体液免疫效应细胞和,APC,的重功能,mIg,介导的内吞,CR,介导的内吞,FcR,介导的内吞,吞饮,吞噬,吞饮,外源性抗原的摄取方式,被动吸附,第二节,抗原的加工和提呈,APC,降解,Ag,并加工成一定大小的多肽片段、,与,MHC,分子,结合,，形成,pMHC,再转运到,APC,表面的过程。,APC,与,T,细胞接触过程中，表达于细胞表面的,pMHC,被,T,细胞识别，形成,TCR-,抗原肽,-MHC,三元体，从而诱导,T,细胞,活化,的全过程。,Ag,加工,/,处理,(antigen processing),Ag,提呈,(antigen presentation),TCR,的识别,1,、内源性抗原,(endogenous antigen),根据抗原是否在,APC,内合成分类：,2,、外源性抗原,(exogenous antigen),并非由,APC,合成、来源于,APC,外的抗原。,eg.:,细菌、细胞等,在,APC,内新合成的抗原。,eg.,：病毒感染细胞 细胞内合成的病毒蛋白,突变细胞 细胞内合成突变蛋白,一、,APC,提呈抗原的分类,Review,MHC,类分子途径,内源性,Ag,提呈途径,脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,MHC,类分子途径,外源性,Ag,提呈途径,非经典的抗原提呈途径,Summary,二、,APC,加工和提呈抗原的途径,内源性,Ag,主要通过,MHC,类分子途径加,工处理与提呈。,参与细胞：所有有核细胞。,1,、,内源性抗原的加工与转运,2,、,MHC,类分子的生成与组装,3,、,抗原肽,-MHC,类分子复合物的形成与,Ag,提呈,（一）,MHC,类分子途径,1,、内源性抗原的加工与转运,（一）,MHC,类分子途径,细胞内蛋白与泛素结合形成,泛素化蛋白，被蛋白酶体降解,蛋白酶体（,20S,）：大分子蛋,白水解酶复合体，主要负责将,溶酶体外的蛋白质降解为多肽。,免疫蛋白酶体（,26S,）具有较强,的酶活性，其,亚单位又称低分,子量多肽（,LMP,）,TAP,（,transporter associated with antigen processing,）,:,抗原加工相关转运物,位于内质网表面，,TAP1,和,TAP2,各跨,ER,膜,6,次，,共同在,ER,膜上形成孔道,TAP,选择性转运适合与,MHC,I,类分子结合的含,8-16,个,AA,的抗原肽,（一）,MHC,类分子途径,2,、,MHC,类分子的生成与组装,伴侣蛋白,钙联蛋白、钙网蛋白和,TAP,相关,蛋白（,tapsin,）,参与,链的折叠；,链与,2m,组装,成,MHC I,分子；保护,链不被降解；,Tapsin,介导,I,类分子与,TAP,的结合,链、,2m,合成部位：,ER,（一）,MHC,类分子途径,3,、抗原肽,-MHC,类分子复合物的形成与,Ag,提呈,抗原肽结合槽：,1,和,2,功能区,内质网的氨基肽酶（,ERAP,）,:,修剪,Ag,肽,羟基氧化还原酶,(Erp57),：催化,2,功,能区二硫键断裂和,重建,（一）,MHC,类分子途径,内源性,Ag,蛋白酶体,降解,Ag,肽,(812,个,aa),TAP,转运,内质网腔,(,类分子在此合成,),形成,Ag,肽,:MHC,类分子复合物,Golgi,转运,靶细胞膜表面,提呈,CD8,+,T-TCR,Summary,（一）,MHC,类分子途径,内源性抗原通过,MHC,类分子途径,加工处理和提呈,（一）,MHC,类分子途径,（二）,MHC,类分子途径,外源性,Ag,主要通过,MHC,类分子途径加工处理与提呈。,1,、外源性抗原的摄取与加工,2,、,MHC,类分子的合成与转运,3,、,MHC,类分子的组装和抗原肽的提呈,（二）,MHC II,类分子途径,Ag,降解场所：内体,/,溶酶体,蛋白,Ag,APC,摄入,初步降解,多肽,内体,/,吞噬溶酶体,Ag,肽,(1030,个,aa),转运 至,酶降解,1.,外源性抗原的摄取与加工,内体,与,MC(,溶酶体样细胞器,),融合,内质网中新合成的,MHC II,分子与内质网膜上,Ia,相关恒定链（,Ia-associated invariant chain,，,Ii,）结合成,(Ii),九聚体。,Li,的主要功能,：,促进,MHC,类分子,链与,链组装和折叠,及二聚体的形成；,促进,MHC,类分子通过,Golgi,从,ER,转运到,MC,。,阻止,MHC,类分子与其他内源性多肽结合；,2.MHC,类分子合成与转运,2.MHC,类分子合成与转运,CLIP,MHC,类分子相关的恒定链多肽,(class associated invariant chain peptide),作用：封闭,MHC,类分子的抗原,肽结合槽。,MC,：,MHC,类分子小室,2.MHC,类分子合成与转运,3.MHC,类分子的组装和抗原肽的提呈,HLA-DM,分子,：,使,CLIP,与抗原肽结合槽解离,抗原肽结合槽：,1+1,，结合,13-18 aa,3.MHC,类分子的组装和抗原肽的提呈,MHC,类分子,Ii,(,Ii),3,Ii,降解,(,MC,),CLIP,HLA-DM,与,Ag,肽结合槽解离,抗原肽,-MHC,类,分子复合物,3.MHC,类分子的组装和抗原肽的提呈,外源性,Ag,APC,摄入,蛋白酶降解,Ag,肽,(13-18aa),(,Ii),3,CLIP,酸性环境、蛋白酶降解,Ii,HLA-DM,降解,CLIP,(,MC,),MHC,类分子,结合,提呈,CD4,+,T,细胞,(,内体、溶酶体和,MC,),Summary,（二）,MHC II,类分子途径,外源性抗原通过,MHC,II,类分子途径,加工处理和提呈,（二）,MHC II,类分子途径,MHC,类分子途径,MHC,类分子途径,Ag,来源,内源性,Ag,外源性,Ag,Ag,降解的胞内位置,蛋白酶体 内体、溶酶体和,MC,处理和提呈,Ag,的细胞,所有有核细胞 专职性,APC,Ag,与,MHC,分子结合部位,内质网,MC,提呈抗原的,MHC,分子,MHC,类分子,MHC,类分子,识别和应答细胞,CD8,+,T(,主要为,Tc)CD4,+,T(,主要为,Th),伴侣分子,TAP,、钙联蛋白,Ii,链、钙联蛋白,表,11-2,MHC,类分子和,MHC II,类分子途径比较,MHC,类分子,内源性抗原,MHC,类分子 外源性抗原,MHC,类分子能提呈外源性,Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,（,MHC,分子对抗原的交叉提呈）,MHC,类分子也能提呈内源性,Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,外源性,Ag,交叉提呈的机制,外源性抗原从内体或吞噬溶酶体中溢出或直接穿,越细胞膜进入胞质,溶酶体中抗原肽通过胞吐作用排出并与细胞膜表,面空载,MHC I,类分子结合,细胞表面的和新合成的,MHC I,类分子进入内体直,接与外源性抗原肽结合,（三）非经典的抗原提呈途径,内,源性,Ag,交叉提呈的机制,含内源性抗原的细胞或凋亡小体被,APC,摄取,形成内体,内源性抗原肽被释放到胞外，与细胞膜表面空,载的,MHC,类分子结合为复合物,（三）非经典的抗原提呈途径,（三）非经典的抗原提呈途径,（四）脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,CD1,与,2m,组成,MHC,类样分子而提,呈,脂类,Ag,；,CD1ac,对,脂类,Ag,加工、提呈，活化特,异性,T,细胞，介导适应性免疫应答；,CD1d,对,脂类,Ag,加工、提呈，活化,NKT,细胞，参与固有免疫应答。,脂类抗原与,APC,表面的,CD1,分子结合而被提呈,思考题,1.APC,的概念，专职性,APC,的种类和特点。,2.,抗原加工处理、抗原提呈的含义？,3.DC,、,M,及,B,细胞摄取抗原的方式有何异同？,4.MHC,类分子途径和,MHC,类分子途径的比较。,