肠道微生态与消化系疾病ppt课件复习课程.ppt

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,肠道微生态与消化系疾病ppt课件,人体正常菌群种类达,500,余种,数量达,100,万亿个,（人体体细胞只有,10,万亿个）,肠道中的细菌约占,78.67%,为,1000,克,1g,1000g,(78.67%),20g,200g,20g,10g,20g,肠道菌群分布,肠道菌群的分类,有益菌,：或称共生菌，如双歧杆菌、乳杆,菌、优杆菌等,中间菌,：肠球菌、大肠杆菌、拟杆菌等,有害菌,：如绿脓杆菌、葡萄球菌、梭状芽,孢杆菌等,肠道菌群的形成及演化,出生时及,1,天,肠道及胎粪中几乎无菌,24,小时后,需氧菌与兼性厌氧菌开始增殖，主,要是大肠杆菌、肠球菌与葡萄球菌,34,天后,乳杆菌、双歧杆菌开始繁殖增加，,第,8,天,双歧杆菌的数量已占绝对优势,8,天后,大肠,杆,菌、肠球菌逐步减少，双,歧杆菌继续增高,肠道菌群的形成及演化,婴儿断乳期,双歧杆菌数量减少，而拟杆菌、优杆菌与消化链球菌等细菌占绝对优势,断乳期后,婴儿的肠道菌群逐渐与成人接近,老年期,双歧杆菌的数量减少，有害性和腐败性细菌的数量增多，如：大肠杆菌、肠球菌、乳杆菌与梭状芽孢杆菌,定居菌群分布,肠道细菌在肠道粘膜的分布层次,肠道细菌在消化道各部位的分布,肠道细菌在肠道的分布层次,深层,：,双歧杆菌、厌氧乳杆菌等,中层,：,消化链球菌、韦荣球菌、,优杆菌、拟杆菌等,浅层,：,大肠杆菌、肠球菌等又称腔菌群或游,动菌,合称膜菌群，或固有菌群,消化道各部位的细菌分布规律,十二指肠以后，随着消化道下行，腔内氧减少，厌氧菌愈来愈多,消化道各部位的,pH,值不同，其适应菌群也不同,蠕动频率少，蠕动速度慢的部位，细菌增殖的数量多,消化道各部位的细菌分布,消化道各部位的细菌分布,细菌量最多的部位，主要是大肠杆菌、厌氧链球菌、类杆菌等厌氧菌,盲肠和直肠,优势菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，其次为链球菌、肠杆菌和葡萄球菌,小肠,微生物较少,十二指肠,优势菌为耐酸菌和兼性厌氧菌，主要是乳酸杆菌和链球菌,胃,一个,成年,个体所携帶的双歧杆菌或乳杆菌菌种并非单一菌种,其受遗传支配,青春双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌是较常见的双歧杆菌菌种,短乳杆菌、链形乳杆菌、加氏乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液乳杆菌和干酪乳杆菌等是较常见的乳杆菌菌种,目前用于生态制剂的糞肠球菌、屎肠球菌、枯草芽胞杆菌、腊样芽胞杆菌、丁酸梭菌等均源于肠道正常菌群中较常分离的种群,具有一定的生理作用,肠道菌群的生理功能,参与消化吸收,蛋白、糖、脂肪的吸收,Fe,的吸,收,钙及维生素,D,的吸收,合成维生素,B,、,C,、,K,调节机体免疫,作为抗原刺激免疫功能成熟,抗衰老作用,肠道屏障,定植抗力,抗癌作用,降解致癌物质,微生物的免疫功能,促进肠道向肠道相关淋巴样,屏障功能 组织转递信号,平衡促炎症及抗炎症 启动上皮更新，,细胞因子的产物 粘膜血流及蠕动,粘膜免疫系统的,发展与功能,正常菌丛（益生菌）与肠道致病菌竞争机制,占领空间，竞争必须营养与上皮附着点,制造抗微生物成份，挥发性脂肪酸，修饰胆酸,不利致病菌生长环境,诱导免疫细胞汇集，激活适当的免疫与炎症反应,BLACK BOX,大多数的有机化合物,营养成分,纤维素,消化分泌物,微生态代谢链,乳酸,SCFA,抗菌素样代谢产物,微生物的代谢活性,有害的：,产生毒素，侵犯粘膜，引起炎症反应，激活致癌原,有益的：,合成维生素,K,，,复合维生素,B,产生次级胆酸,短链脂肪酸,发酵未消化残渣,必须的粘膜营养物,其它氨基酸,中和饮食中的致癌原 亚硝胺,转化前药,（,prodrugs,）,为活性代谢产物,微生态,的生理功能,肠道菌群与食物的消化、吸收及营养的关系,双歧杆菌等有益菌能分泌各种酶，如蛋白溶解酶、,-,淀粉酶、纤维素酶、蛋白酶、麦芽糖酶、葡聚糖酶及具有,N,-,乙酰溶菌酶活性的各种酶，促进新陈代谢。,双歧杆菌等细菌能产生乳酸和乙酸等短链脂肪酸，保持肠道,pH,在,5,左右，有利于,Fe,2+,、,Ca,2+,和维生素的吸收,双歧杆菌产生维生素,B1,、,B2,、,B6,、,B12,、,烟酸和叶酸等,大肠杆菌能合成维生素,K,肠道菌群与机体免疫的关系,双歧杆菌、乳杆菌等膜菌群紧附在肠粘膜表面，通过占位保护、营养竞争、产生细菌素、有机酸等物质来阻挡或抑制致病菌或条件致病菌侵袭肠粘膜,肠道菌群及其产生的毒性产物具有广谱免疫原性，使机体获得对许多致病菌及其毒性产物的抵抗能力,微生态,的生理功能,肠道菌群与机体肿瘤的关系,有些菌群如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、拟杆菌等会促使食物中的亚硝酸盐与胺结合成亚硝酸胺；,有些菌群如双歧杆菌、乳杆菌等能将亚硝酸胺降解成亚硝酸盐与胺；,在菌群平衡的情况下，抑癌的菌群占优势，主要起到抑癌作用。,微生态,的生理功能,肠道菌群与胆固醇吸收、内毒素血症的关系,菌群平衡的情况下，双歧杆菌等细菌能产生乳酸和乙酸，改善肠内环境，减少内毒素的来源，降低血中内毒素的水平；可减少对胆固醇的吸收,微生态,的生理功能,中国的巴马地区，日本相原地区长寿老人多，长寿老人的肠道菌群中双歧杆菌数量大，检出率高，而梭状芽孢杆菌检出率低,自由基与衰老密切相关，双歧杆菌可增加患者,SOD,和,CAT,活力，减少自由基对组织细胞的损害,免疫活力降低和紊乱是衰老的重要特征之一。双歧杆菌增强和维持宿主的特异与非特异性免疫功能，产生相应抗体和适量因子，如,TNF,、,IL-1,等，同时维持宿主免疫监视和免疫清除功能，不断清除死亡和衰老细胞，使机体不因死亡细胞堆积而衰老下去,双歧杆菌抗衰老研究进展,微生态,的生理功能,Role for probiotics,Concept,微生态制剂,Probiotics,（,益生剂）,Prebiotics,（,益生元）,Synbiotics,(,合生元）,抗生素,Antibiotics,共同词尾,-,biotics,具有某些殊途同功的作用,Role for probiotics,结肠粘膜一些菌种尤其是乳酸杆菌,阻止致病菌粘连,产生抗菌物质,增加局部的,IgA,产生,增加粘膜,IL-6/10,干扰素,TNF,的分泌,稳定肠内微生物区系,完整性,和通透性,保护性益生剂作用,Cremonini F et al.Dig Dis 2001;19:144,Role for probiotics,益生剂,通过调节宿主肠道微生物群生态平衡而发挥生理作用的微生物制剂,能通过宿主消化道屏障而存活,能在宿主消化道定植而发挥生理作用,或直接作用于粘膜的,“,靶,”,部位,刺激机体免疫系统,赋,活机体免疫功能,必需是生理性活菌具有一定保存期,Concept,益生菌或护生菌,(probiotics),正常定居于肠道,有益于健康的细菌。可产生抗微生物物质，通过现代化加工而存活,主要包括,:,双歧杆菌、乳酸杆菌、非致病性大肠杆菌,(,即大肠埃希杆菌,),和酵母菌,加强肠道屏障功能，平衡促炎细胞因子和抗炎细胞因子的产生，创造宿主与微生物之间良好的共生关系，通过启动上皮更新、增加粘膜血流和肠蠕动而影响粘膜免疫系统功能,护生菌（益生菌）,Probiotics,条件：,有益的生理作用,来源于人类,应用安全,在酸与胆汁环境中稳定,能粘附于肠粘膜上，并可定植,能产生抗微生物物质,通过现代加工能存活,护生菌：,乳酸杆菌（,Lactobacillus plantarum,299v,及,Lactobacilks rhamnosus,GG LGG,）,双歧杆菌,，,非致病性,E.Coli,，,肠球菌,、,酵母菌,Role for prebiotics,益生元,能促进宿主肠道内一种或几种生理性细菌定植,生长,繁殖或增殖,不被,宿主消化而被生理性细菌利用,被,促进生长的生理性细菌能发挥相当的生态效益（或生理作用）,是,不能被吸收的复合物,Concept,护生原,(,益生元,)Prebiotics,能产生营养物质的基质,果糖、异麦芽糖、乳果糖、低聚糖类,乳果糖,乳酸,短链脂肪酸,小肠 结肠,（无分解酶）（细菌）,Role for synbiotics,元生合,是指由益生剂（益生菌）和益生元,混合,的,复合剂,内,含有通过宿主消化道屏障存活并定植，并产生相当的生理作用的活的微生物,内,含有不被人类消化和利用的促进一种或几种生理性细菌生长，繁殖的物质,Concept,肠道菌群的致病性,有害代谢致病产物,侵入肠道外致内源性感染,致癌作用,胃肠道疾病是引起微生态失调的常见原因,胃酸缺乏、胃十二指肠溃疡、胃肠道肿瘤,胃肠道手术如肠切除、胃肠吻合术,各种原因引起的腹泻,引起,肠道微生态失调 肠道疾病,引起、加重,Helicobacter pylori,treatment,A role for probiotics,?,Role for probiotics,在不同的细菌种类之间交互抑制的概念,在过去几年是进行一些体外和体内研究的理论基础。微生态制剂（或又称益生剂)与,H.pylori,在胃内生长与定植的错综复杂的,但有前途的关系已显现出来,Cremonini F et al.Dig Dis 2001;19:144,先用乳杆菌粘附能阻止,Hp,的粘附,先用双歧三联菌也能成功阻止,Hp,粘附,这种空间位阻作用表现死菌也具有此作用,Bernetm,等,（1993、1994）,证明粘附位置的竞争抑制主要表现是粘附后的空间位阻作用,：,对,Hp,的治疗作用,1,）,占位和空间位阻作用,阻止,Hp,的粘附,消除,Hp,感染,的血清滴度,I,gM,2,）,产生乳酸,（,0.5mol/L),可抑制,H,p,生长,3,）,产生细菌数,的,类蛋白,酶样物质进入,Hp,细胞,形成空泡球形结构,破坏菌细胞刷状缘粘附,4),抑制,Hp,尿素酶活性,抑制,Hp,定植减少,IL-8,分泌，降低胃粘膜,炎症反,应，减少复发。,乳杆菌可在酸性环境中生长，是胃内的主要微生物。,Mldolo,等发现，乳杆菌可在体外抑制,Hp,生长，这一作用与其产生,L,乳酸的浓度呈正相关，在,0.5mol/L,时，乳酸比乙酸或盐酸有更显著的抑制作用，乳酸浓度和环境中,pH,值对体外抑制,Hp,生长都是非常重要的,乳杆菌还可能产生其他一些细胞外复合物对,Hp,发挥抑制作用，这些物质很可能是细菌素样蛋白,Coconnier,等研究发现，乳杆菌,LB,株的培养物上清,(LB-SCS),与,Hp,共育后，,Hp,发生一系列超微结构的变化，例如在菌体内形成泡样结构，增大了细菌的弯曲度，使细菌成为,U,形甚至类球形,扫描电镜显示，未经处理的,Hp,与细胞的刷状缘及粘液素交互作用，而,LB-SCS,处理过的,Hp,仅粘附于细胞表面。,LB-SCS,可显著降低,Hp,的存活力,Chin J Microecology,2002;14(2):117,Hp,菌体表面的尿素酶可分解尿素产氨，中和了胃内酸性环境，是,Hp,能在胃内定植的一个重要条件,;,乳杆菌,LB,株抑制其尿素酶活性，从而抑制了,Hp,的定植和繁殖。乳杆菌,LAl,株也能分泌一种抗菌物质，可作为抗生素,-,抗酸治疗的辅助制剂，预防,Hp,再感染。乳杆菌还可抑制,Hp,感染所致,IL-8,的分泌，降低胃粘膜的炎症反应,Lykova,等报道将含有乳杆菌和双歧杆菌的益生菌和三联抗生素同时用于儿童的,Hp,相关性胃十二指肠疾病的治疗，具有较好的疗效，加入的益生菌能改善由于抗生素使用而失调的微生态,邹淑华等将康力得口服液,(,青春型双歧杆菌活菌制剂复合物,),与抗生素联合使用治疗,Hp,感染所致胃炎、胃溃疡等疾病，获得比单纯用抗生素更好的临床结果，特别是对长期不合理应用抗生素而形成耐药性或引起胃肠功能率乱及肠道菌群失调的患者有明显的治疗效果，并能减少应用抗生素所带来的一系列不良后果,Chin J Microecology,2002;14(2):117,Role for probiotics,Clincial studies,Role for probiotics,Clincial studies,Italy randomized study,120,patients,Triple therapy+L.acidophilus,Triple therapy,eradication,ITT analysis,88%,70%,Canducci F,et al.aliment Pharmacol Ther,2000;14:1625,在抗,-,Hp,三联疗法的期间减少副作用,根除,Hp,三联疗法胃肠道副反应的效果,三联疗法 雷贝拉唑,20mg,克拉霉素 500,mg Bid7,天,替硝唑 500,mg,A,组,B,组,+LGG Bid +,安慰剂,Bid,(610,9,活菌),疗程,2,wks 2wks,根除率,83.3%,80%,副反应频率 ,RR 95,CI,恶心 10,36.6,0.3 0.1-0.9*,味觉障碍 23.3,50,0.5,0.2-0.9*,腹泻 3.3,26.6,0.1,0.1-0.9*,*,P,0.01,Armuzzi A,et al,2001 Feb;15,Role for probiotics,嗜酸乳杆菌是在所有发表的试验中仅有的改善根除率的制剂,益生剂是一个可能的方法或手段,并行的,但是到现在为止还不能替代,传统的抗-,H.pylori,疗法,Cremonini F et al.Dig Dis 2001;19:144,Irritable bowel syndrome,treatment,A role for probiotics,?,Postinfective IBS,1950,年,Stewart,最早报道了,从,第二次世界大战,北,非战役,返回,英国的,军队,在,患阿米巴痢疾,后,出现不能解释的腹泻和腹部不适的症状，称之为,”,post-dysenteric colitis”,(,Br Med J,1950;i:405),1962,年,Chaudhary,等报道了,130,例,”,irritable colon syndrome”,其中,34,例是继发于细菌性或阿米巴痢疾发作后,首次采用,”,post dysenteric irritable bowel syndrome”,名词,并发现这部分患者的,心理障碍发病率降低且,预后要好于其他患者,(,QJM,1962;123:307),1994,年,McKendrick,等,对英国约克郡地区,暴发沙门菌感染的患者进行预期性调查,发现,31%,患者出现新的,IBS,症状,且在感染后,1,年仍持续存在,(,J Infect,1994;29:1),Sheffield,检查,75,例胃肠炎患者,25%,在感染后,6,个月,评估,发生新的,IBS,症状,(,Lancet,1996;347:150),Parry,等用,IBS Rome II,标准进行病例对照研究,17%,患者在,6,个月有新的,PI-IBS,而对照组仅为,1.9%,(,Gut,2002;50:1),胃肠炎发作后肠易激综合征,:United states,6%:,United kingdom,17%;,(,Longstreth GF,et al.Gastroenterology,2000;118:A146,),Postinfective IBS,潘国宗等对北京地区,IBS,的流行病学调查发观,痢疾史,阳,性可使,IBS,的发病危险性上升,2,倍。对,329,例痢疾,/,肠炎患者进行,1,2,年的随访后发现,IBS,的发生率为,14.6%,对照组为,0.8%,(,胃肠病学和肝脏病学杂志,2000;9:88,),A history of dysentery was the strongest risk factor for IBS with a relative risk of 3.00.6,(Pan G,et al.Chin Med J,2000;113:35),In 295 patients recovering from bacillary dysentery,after a follow up period of 1 2 years,22.4%of patients developed symptoms of functional bowel disorders,and 8.1%-10.2%of cases developed IBS-like symptoms(Rome II criteria),Wang LH,et al.Gut,2004;53(8):1096,感染与肠道微生态,宿主的微生态环境受到感染的影响，改变了,淋巴细胞,肥大细胞,黏膜的内分泌细胞,释放多种炎性介质，破坏正常肠道屏障,引起肠道转运加快、分泌增多,IBS,肠道菌群失调,IBS,结肠气体、特别是氢气的产生明显增多,IBS,症状与肠道细菌异常发酵产气有关,当饮食调整后，产气减少伴有症状的缓解，估计与产氢细菌的活动性改变有关,IBS,患者的乳糖呼气试验,（,LBT,）,异常，,LBT,的正常化可使,IBS,症状缓解,放射学发现,IBS,患者肠内的气体显著增多,388,例患者调查，,81,例符合,IBS,诊断，,38,例酵母菌感染阳性，两者兼具,15,例，人酵母菌可能是菌群失调一种表现,Giacometti,Eur J Clin Microbiol,Infect,1999;18:436-439,感染与,IBS,感染后发生,IBS,的几率增加,10,倍,感染后,IBS,存在菌群失调,抗生素的滥用增加肠道症状的出现,小肠动力紊乱所致的小肠细菌过度生长可能是,IBS,发病因素之一,Postinfective IBS,（如,弯曲杆菌属、沙门氏菌、志贺菌属、肠兰伯贾第鞭毛虫等）,急性感染,肠壁的粘膜层、粘膜下层、固有层和神经肌肉层的炎症,增加活化的免疫细胞,(,巨噬细胞和,T,淋巴细胞、细胞因子等,),改变了肠道神经肌肉功能和增加了肠道的敏感性,Hunt RH.,J Clin Gastroenterol,2002;35(Suppl):S2,IBS,与正常组的肠道菌群比较,菌种,IBS,患者组,n=25,正常对照组,n=25,P,值,乳酸杆菌,双歧杆菌,类杆菌,产气荚膜梭菌,肠球菌,肠杆菌,B/E,值,6.791.73,（,92%,）,8.142.14,（,96%,）,10.490.56,（,100%,）,7.322.12,（,40%,）,7.961.53,（,100%,）,9.021.04,（,100%,）,0.910.27,（,96%,）,6.791.94,（,84%,）,9.321.22,（,100%,）,10.620.79,（,100%,）,6.661.68,（,80%,）,7.491.29,（,100%,）,8.440.95,（,100%,）,1.120.23,（,100%,）,0.998,0.024*,0.642,0.381*,0.229,0.046*,0.006*,注：括号内数据表示检出率；*,P,0.05,，*,P,0.01,；,SI jian-min,.World Journal of Gastroenterology,2004,Postinfective IBS,细菌感染因素在,PI-IBS,发生中起重要作,用,感染,例数,PI-IBS,例数,弯曲杆菌属,241 21,志贺氏菌属,17 11,沙门氏菌肠炎,101 1,This strongly suggests that a key factor in developing PI-IBS is the severity of tissue damage and ulceration,which is a marked feature of,Campylobacter,and,Shigella,enteritis but not usually associated with,Salmonella,enteritidis,Camilleri M,et al.Irritable bowel syndrome,2002;88,Postinfective IBS,Effect of duration of bacillary dysentery on the,incidence of functional bowel disorders,Duration(days)n FBD cases(%)OR 95%CI,0 7 125 13(10.40)1.00,8 14 104 30(31.18)*3.49 1.71 7.13,15 66 23(34.85)*4.61 2.14 9.91,Prolongation of the duration of BD over seven days significantly increased the incidence of FBD(*,p,0.01),FBD=IBS,functional diarrhea,funcrtional abdominal bloading,functional constipation and unspecified functional bowel disorder,Wang LH,et al.Gut,2004;53(8):1096,培菲康治疗后不同时间的疗效,SI jian-min,.World Journal of Gastroenterology,2004,n=74 IBS,57%,74%,73%,症状,治疗,2,周末,治疗,4,周末,停药,2,周末,显 效,n,有 效,n,总有效率,%,显效,n,有效,n,总有效率,%,显效,n,有效,n,总有效率,%,腹痛时间,5,34,53,16,44,81,24,35,80,腹痛频率,10,34,59,16,44,81,27,32,80,形状异常,17,32,66,19,39,78,21,38,80,通过异常,17,28,61,30,36,89,33,32,88,粘液便,10,22,43,14,30,41,15,21,48,腹胀,10,22,43,11,23,46,12,24,48,培菲康治疗后单项症状积分与疗效,SI jian-min,.World Journal of Gastroenterology,2004,培菲康三联活菌治疗前后肠道菌群变化,菌 名 治 疗 前 治 疗,4,周 后,乳酸杆菌,7.551.16 8.850.54*,双岐杆菌,9.040.99 10.510.45*,拟杆菌,10.890.84 10.120.74*,产气荚膜梭菌,9.340.91 8.970.97,肠球菌,9.430.97 7.201.15*,肠杆菌科,9.330.81 9.300.77,注：与正常对照组比较，*,p 0.05,；*,p 0.01,SI jian-min,.World Journal of Gastroenterology,2004,双歧杆菌治疗腹泻型,IBS,双盲双模拟对照多中心,胡品津 林金坤 胃肠病学,2003.8.suppl,双歧杆菌,60,例,谷维素,60,例,观察项目评分：,0,、,1,、,2,、,3,分,总体症状,腹痛,排便次数,粪便质地,粘液便,排便窘迫,结论：,双歧杆菌和谷维素对,D-IBS,均有一定疗效,双歧杆菌优于谷维素,双歧杆菌起效较快,延长治疗，双歧杆菌对,IBS,总体症状,及腹泻的效果增加,上海消化疾病研究所采用双歧杆菌制剂治疗,IBS,，临床总有,效率达,91.4%,Niedzielin,等报道，将,40,例患者分成,2,组，进行随机双盲对照研究。治疗组,20,例,服用乳杆菌制剂。安慰剂组,20,例，疗程,4,周。结果显示，治疗组症状改善率显著高于安慰剂组,(95%,对,15%),，且具有统计学意义,(,P,0.0001),张达荣采用功能性寡糖,(,低聚木糖,),治疗,100,例,IBS,患者，结果显示，腹泻缓解率为,72%,，便秘改善率为,88%,，腹胀缓解率为,81.1%,，腹痛缓解率为,50%,，乏力纳差缓解率为,57.1%,张达荣,.,世界临床药物,2004;25(7):399,培菲康治疗肠易激综合征的多中心临床研究,研究顾问,：江石湖主任委员,组长研究单位,上海市第一人民医院 王兴鹏主任,参与研究单位,上海市瑞金医院 袁耀宗主任 上海市仁济医院 刘文忠主任,上海市长征医院 谢渭芬主任 上海市长海医院 李兆申主任,协助单位,上海第二医科大学微生物教研室 洪秀华主任,症状,计分,Z,P,治疗前,治疗后,腹痛发生时间,1.640.63,0.710.58,8.142,0.01,腹痛发生次数,1.590.75,0.700.65,7.339,0.01,排便时腹痛腹胀,1.520.86,0.510.68,7.437,0.01,排便性形状异常比率,1.720.75,0.600.67,7.878,0.01,排便通过异常比率,1.530.78,0.560.72,7.310,0.01,黏液便比率,1.000.94,0.240.54,6.430,0.01,总体症状计分,8.992.98,3.322.85,8.425,0.01,治疗前后,IBS,症状计分,培菲康治疗肠易激综合征的多中心临床研究,2003,上海市,症状,治愈（例）,显效（例）,有效（例）,无效（例）,有效率（）,腹痛发生时间,34,2,44,17,82.5%,腹痛发生次数,38,5,29,25,74.2%,排便时腹痛腹胀,56,5,20,16,83.5%,排便形状异常比率,49,8,23,17,82.5%,排便通过异常比率,54,3,20,20,79.4%,黏液便比率,77,3,5,12,87.6%,总体症状改善率,18,48,25,6,93.8%,临床症状改善率,上海市,培菲康治疗肠易激综合征的多中心临床研究,2003,Bristol,性状评分,服药前（例）,服药后（例）,1,级,0,2,2,级,0,3,3,级,3,11,4,级,11,52,5,级,21,26,6,级,50,5,7,级,15,1,治疗前后大便,Bristol,性状评分,上海市,培菲康治疗肠易激综合征的多中心临床研究,2003,口服培菲康,27,天，可以明显改善腹泻型,IBS,患者的各项症状，如腹痛、大便性状异常、大便通过异常、黏液便等，各项症状的治疗有效率均在,74.2%,到,87.6%,之间，其中黏液便的改善尤为明显。同时，大便性状计分也明显下降，显示口服培菲康可使大便成形,部分临床症状显著改善患者的粪便中，乳杆菌和肠球菌的分离数在服药后均 有明显的增长，提示症状的改善与粪便中乳杆菌的增多以及肠球菌的定植有关,部分临床症状改善的病例中乳杆菌虽未见明显改变，但有肠球菌数的增长，也提示与腹泻型,IBS,的症状改善有关,部分患者的大肠埃希菌有,10,倍以上的增长，提示培菲康不仅提供了活菌，而且还可使肠道固有菌增长，从而改善患者的症状,培菲康胶囊所提供的肠球菌和乳杆菌活菌在治疗的过程中对患者肠道菌群的改善起到了治疗的作用,口服培菲康可以通过调节肠道菌群，显著改善腹泻型,IBS,患者的各项症状，且安全性高，耐受性好,结 论,上海市,培菲康治疗肠易激综合征的多中心临床研究,2003,Gwee,et.al.,Gut,1999;44:400,94,急性胃肠炎,72,无消化道症状,22(23%),IBS,+,ROME,I,18,对照,+,+,+,-,-,-,心理,-,心理,+,生理学异常,直肠炎症,心理测验,直肠活检（,+,）,3,个月,IBS,感染后肠道功能障碍,IBS,40 cases,Lactobacillus plantarum,299 v(LP 299v),混悬液口服,4,周,LP 299v placebo P,N=20 N=20,腹痛消失,20 11=0.0012,便秘正常化,6/10 2/11=0.17,症状改善,95,15,0.0001,Niedzielin K,et al Eur J Gastroenterology Hepatol,2001.13(10)1143,Inflammatory bowel disease,treatment,A role for probiotics,?,肠道微生态制剂在,UC,治疗中的作用,建立以厌氧菌为主的基础生态菌群，纠正菌群组成和代谢失衡，改善肠道微环境,正常菌群的代谢产物短链脂肪酸（,SCFA,）,调节系统和粘膜免疫功能平衡，逆转,UC,病程,短链脂肪酸（,SCFA,）在,UC,中的作用,丁酸等短链脂肪酸是由结肠腔内未消化的碳水化合物无氧酵解产生的,丁酸是结肠细胞能量的主要腔内来源,UC,患者的结肠上皮细胞氧化短链脂肪酸的能力下降,Luhrs H,et al.Scand J Gastroenterol,2002:458-466,SCFA,在,UC,中的作用,慢性肠粘膜炎症可能由于,：,短链脂肪酸氧化障碍,或,肠腔内短链脂肪酸浓度减少,SCFA,灌肠的临床试验提示,SCFA,能,有效改善临床症状,有效控制肠粘膜的慢性炎症,丁酸通过抑制,TNF,介导的,I B,磷酸化降解，从而有效地阻断,NF,B,的活化和向核内转移,Luhrs H,et al.Scand J Gastroenterol,2002:458-466,SCFA,代谢异常诱发结肠疾病的机理,丁酸酯代谢改变可以诱发溃疡性结肠炎,短链脂肪酸代谢异常，可以作为启动子或肿瘤促进因子诱导结肠癌上皮细胞或腺细胞的癌前病变,结肠内梭菌,等腐败菌,硫酸酯的还原,作用,HS,-,干扰细胞,能量代谢,诱导上皮细胞,脱落或过度增生,Bifidobacterium,代谢产物,酶类,酸类,粘膜表面生物菌膜,通过肠粘膜达集合,淋巴结或淋巴滤泡,促进糖类、丙酮等代谢,改变,pH,、氧化还原电势,占位性保护,激活,B,细胞、,T,细胞免疫系统,干扰致病菌,的代谢、生存,环境，抑制,致病菌的生长,肠道益生菌核因子,-B,炎症性肠病之间关系的探讨,北京协和医院消化内科,朱峰钱家鸣,双歧杆菌单一活菌制剂对小鼠,DSS,结肠炎肠道粘膜有保护作用,双歧杆菌对小鼠,DSS,结肠炎肠道粘膜的保护作用涉及,NF-B,活性的抑制,双歧杆菌可用于人类,UC,缓解期的维持治疗，预防复发,结论,NF-B,在溃疡性结肠炎,(UC),的作用,NF-B,的不恰当的活化在肠道慢性炎症和免疫反应中起关键作用,免疫组化研究表明，,UC,患者肠道粘膜上皮细胞、巨噬细胞和固有层细胞中的活化,NF-B,明显增加,UC,患者细胞内,NF-B,表达增强，与炎症介质生成增加密切相关,Karban AS,et al.Hum Mol Genet,2004:35-45,甘华田,等,.,中华医学杂志,2002:384-388,Brannigan AE,et al.Ann Surg,2002:507-511,肠道微生态制剂在,UC,治疗中的作用,调节系统和粘膜免疫功能平衡，逆转,UC,病程,肠道微生态制剂能抑制,TNF,通过,NF,B,途径,刺激肠上皮分泌,IL-8,问题：,肠道微生态制剂抑制,NF,B,炎症途径的作用机制尚不明了，是否只是通过,SCFA,？,Bai AP,et al.World J Gastroenterol,2004:455-457,美沙拉嗪与,E.coli,维持,UC,缓解,双盲、双模拟对照,120例非活动性,UC,.,12wks,美沙拉嗪,E.coli,（,Nissle 1917,）,复发率 11.3%16.0%,间隔时间 103,4天1065天,结论：护生菌提供,UC,维持治疗的一种选择,Rruis W,e,t al,1997,116,例活动性溃结炎随机分配,59,例皮质激素,57,例皮质激素,庆大霉素,1wk,庆大霉素1,wk,及美沙拉嗪,E.Coli,(Nissle 1917),9,例撤出,5,例撤出,6,例未缓解,13,例未缓解,44,例达缓解（,75,）,39,例达缓解（,68,）,随访中,32,例复发（,73,）随访中,26,例复发,(67%),1,例撤出，,11,例达终点,12,月,3,例撤出，,11,例达终点,Rembacken BZ,et al.,1999,Ventun,等用一种新的益生菌,(probiotic),制剂,(VSL#3),治疗对,5-ASA,不耐受或过敏的缓解期,UC,患者。该制剂包括双歧杆菌、乳酸杆菌和唾液链球菌。予,UC,患者口服该制剂每次,3g bid,，连用,12,个月，结果显示其能在肠道定植，对维持,UC,缓解有益，无副作用,张振书,等,.,胃肠病学,2004;9(4):251,VSL,3,冰冻活菌 双歧杆菌 乳酸杆菌 嗜热链球菌,Crohn,病的维持治疗,32,例临床缓解的,CD,美沙拉嗪 美沙拉嗪,1,克,tid,1,克,Bid,+,布拉地酵母菌,(,saccharomyces bonlardii),疗程,6,月,6,月,复发,37.5%6.25%,(CDAI),Guslandi M,et al.,DDS 2000,Kruis,等将,120,例溃疡性结肠炎患者分为两组，治疗组患者口服活的非致病性大肠杆菌,(,一日,0.2g),，服药,12,周后复发率为,16%,，缓解天数为,(106+5),天；对照组口服美沙拉秦,(,一日,0.5g),，服药,12,周后复发率为,11.3%,，缓解天数为,(103+4),天。认为，益生菌治疗溃疡性结肠炎的疗效与标准药物相似,Guslandi,等报道，将,32,例临床缓解的节段性肠炎患者随机分为两组，一组口服美沙拉秦,(,每次,1g,，一日,3,次,),，另一组口服美沙拉秦,(,每次,1g,，一日,2,次,),联用布拉地酵母菌,(,一日,1g),，疗程,6,个月。结果显示，单用美沙拉秦组的复发率为,37.5%,，而美沙拉秦加布拉地酵母菌组仅为,6.25%,。此后，又将布拉地酵母菌用量减少为一日,0.5g,或每个月仅前,2,周使用，结果发现，减量后的疗效与减量前几乎相同。提示，布拉地酵母菌可作为节段性肠炎维持治疗的手段之一,张达荣,.,世界临床药物,2004;25(7):399,Chronic liver diseases,treatment,A role for probiotics,?,华静等对,37,例肝硬化患者和,18,例健康者粪便中,8,种常见细菌进行了定量研究，结果发现肝硬化患者双歧杆菌、拟杆菌明显低于正常组，而大肠杆菌、产气荚膜杆菌高于正常组，且肠道菌群失调程度与肝功能,Child-Pugh,分级有关,吴仲文等对,19,例慢性重型肝炎患者、,30,例慢性肝炎患者、,3l,例健康者粪便进行了肠道菌群的定量研究，结果发现慢性重型肝炎患者主要专性厌氧菌数量下降，而需氧菌及兼性厌氧菌数量上升，表现为双歧杆菌、类杆菌、消化链球菌数量明显下降，肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌明显增加。慢性肝炎患者双歧杆菌也显著减少，肠杆菌显著增加，提示慢性重型肝炎患者、慢性肝炎患者的肠道菌群在数量上偏离了正常的生理组合，存在肠道菌群失调；慢性重型肝炎患者比慢性肝炎患者更显著，认为肠道菌群失调程度与肝炎病情严重程度有关,Chinese J Microecology,2001;13(6):316,慢性肝病患者存在肠道微生态失衡，表现为专性厌氧菌双歧杆菌、类杆菌显著减少，而以肠杆菌为代表的革兰阴性杆菌,(GNR),显著增多，存在肠道,GNR,过度生长的情况，且肠道微生态失衡程度与慢性肝病的严重程度相关,;,肠道,GNR,是慢性肝病继发感染的主要来源之一,给慢性肝炎患者补充双歧杆菌活菌制剂可明显降低其内毒素血症水平，缩短肝功能恢复的时间,;,补充有益专性厌氧菌，抑制,GNR,的数量，维护肠道微生态平衡有助于降低慢性肝病患者的内毒素血症,基础研究表明：肠道专性厌氧菌如双歧杆菌有控制兼性厌氧菌如大肠埃希菌肠道移位的功能。因此，应用微生态学定植抗力理论，扶植生理性专性厌氧菌，继而抑制兼性厌氧菌,(,主要为,GNR,),，可减少肠道,GNR,数量及内毒素产生，减少细菌移