抗菌药物临床应用管理办法契合与落实要点与难点ppt课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,淄博市中心医院,抗菌药物临床应用管理办法契合与落实要点与难点,黄 仲 义,2012,年,5,月天津演讲稿,我国抗菌药物应用现状,覆盖广：不仅一至三级医院在应用，甚至连乡村卫生室都在应用静脉给药抗菌药物,数量大：上世纪,80,年代抗菌药物消费量，在金额上约占总药费,35-40%,左右。虽进入新世纪后有所下降，仍占总药费,20-25%,左右，且地区差异大,品种多：据不完全统计，目前正在医院应用品种多达,100-150,种之多,我国抗菌药物临床应用管理状况（一）,从上世纪,90,年代起，国家就大力规范与加强抗菌药物临床应用管理，先后出台了多个相关文件：,由中华医学会、中华医院管理协会药事管理专业委员会及中国药学会医院药学专业委员会三学会于,2004,年发布了,抗菌药物临床应用指导原则,。,上海市于,2005,年颁布了上海市,抗菌药物临床应用指导原则,，于同年,3,月,1,日起实行。,2008,年,4,月卫生部发布卫办医发,【2008】48,号文，“关于进一步加强抗菌药物临床应用管理”通知,:,旨在加强抗菌药物应用管理，特别是加强喹诺酮类应用管理。,“,48,号文”问世后各方反响热烈，但分歧较多。卫生部在倾听各方意见后又于,2009,年发布了卫办医改发,【2009】38,号文：旨在进一步加强喹诺酮合理应用，建立预警制度，严格执行抗菌药物分级管理制度及进一步规范围手术期抗菌药物应用。,我国抗菌药物临床应用管理状况（二）,从,04,年至,09,年国家大力规范与加强抗菌药物管理，虽取得一定成绩，表现在数量上各地均有一定程度下降，但问题仍较多，可概括为六个无：,无边无际,无规无距,无法无天,六无在各级医院表现为多样性,我国抗菌药物临床应用管理状况（三）,从,2004,年至,2009,年短短五年中，虽卫生部多次关注我国抗菌药物合理应用事项，但近年随着全世界细菌耐药发展多重耐药，泛耐药以及超级细菌等问题提出，故进一步加强抗菌药物管理已是抗菌药物临床应用中重大问题。卫生部为此于,2011,年,4,月又发布了卫医改革便函,【2011】75,号文，提出了由卫生部及各级相应卫生行政部分负责本行政区域内的医疗机构的抗菌药物临床应用监督管理,【75,号文第三条,】,。由此文开始，抗菌药物合理应用已,不再是一个医疗技术问题,，而由此开始纳入了,由行政监督管理新的地位,。,我国抗菌药物临床应用管理状况（四）,75,号文问世征求意见后，由于本文重要性引起各方重视关注且反响热烈，卫生部为此于,2011,年,8,月,4,日再次公布了新版,抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）,以及卫办医政发,【2011】103,号对临床应用抗菌药物管理以“质量好”要求作了一些具体规定,我国抗菌药物临床应用管理状况（五）,在,2011.8.4,版及,2011.103,号文问世后，卫生部广泛征求各方意见，又于,2012,年公布了又一版“抗菌药物临床应用管理办法”，据闻即将以,84,号令正式颁布,我国抗菌药物临床应用管理状况（六）,从,75,号文至即将颁布的,84,号文，历时半年余“抗菌药物临床应用管理办法”反复修改，其与,2004,年颁布指导原则及其后颁布一些法规，规章相比，具有下列一些根本性改变：,首先，,2004,年原则是以“技术性”精神问世，而从,75,号文起将抗菌药物临床应用管理从单纯“技术性”管理，转为“行政性干预加技术性管理”综合管理,其次，从,75,号文起在管理上突出了“综合”与“前移”二个新概念,首先是“管理”的“前移”，采取了以“处方集”形式规定了各个医院抗菌药物品种及品规，即“,50”,与“,35”,二项指标,其次将管理分为三个阶段：,使用前管理：即制定处方集品种，品规及限定总数,使用中管理：例如分级使用原则，授权制度等,使用后监督检查，例如各种应用百分比及,DDD,等项目，以及处罚制度,抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点（一）,如何选好处方集品种与品规,使用中技术性各项措施建立与落实,建立一支强有力的检查监督队伍,抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点（二）,明确医院定位及就诊人群组成,覆盖本院院内外感染常见致病菌所致相关感染及抗菌药物敏感性,在同类药物中应具有较好,PK/PD,特性,在同类药物中应具有相对较佳安全性,在同类药物中应具有较佳性价比,对相同（似）病原体尽量选用不同作用机制药物,无可替代性,抗菌药物遴选基本原则,抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点（三）,1.,统计与分析本院门诊与住院病员总人数，人群组成及病种组成分析，按病种及人群组成进行分析与遴选,2.,统计与分析本院近三年抗菌药物应用品种及数量、并与,1,项内容进行对比分析，评价已应用品种合理性,3.,品种剔除法，按三年统计分析结果对本院已应用品种进行剔除遴选,4.,逆向筛选法，按,8.4,号文件规定各类抗菌药物品种数及大类药物品种数进行对已上市品种排队分析及遴选。,原则如下：,遴选抗菌药物作用机制、抗菌谱及临床效率,遴选抗菌药物,PK/PD,优点,遴选抗菌药物不良反应发生率及危害程度,遴选抗菌药物性价比,抗菌药物遴选具体操作方法与步骤,卫生部相关政策及行动,全国抗菌药物联合整治工作方案,（卫医政发,2010111,号）,2011,年“医疗质量万里行”活动方案,（卫医政发,201128,号）,卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知,（卫医政发,201130,号）,2011,年抗菌药物临床应用专项整治活动方案,-2011,（,56,号）,2011-5-16,北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则,2011-8-3,抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）,2011-9-6,全国,22,省市抗菌药物飞行检查,2011-9,至,2013,年 全国二级以上医院“地毯式”检查,抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点（四）,卫生部抗菌药物管理的核心,降低抗菌药物使用率,降低抗菌药物使用强度,如何契合卫生部抗菌药物管理的核心？,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,用好药物,合理剂量和输注方法,-PK/PD,原理指导,避免不必要的处方,提高经验性用药的正确率,相同疗效下，选择,DDD,数较低的药物,改善院内耐药环境,避免治疗不当引起的,DDD,增加,降低抗菌药物使用率,选择适应症广的药物，避免特殊采购,降低抗菌药物使用强度,抗菌药物定位中的几个关键问题,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,合理剂量,合理剂量,-PK/PD,原理指导,避免不必要的处方,对呼吸道标本临床意义的判断,感染？定植（寄植）？污染？,鲍曼不动杆菌感染与定植比例为,1:3.5-12,在,ICU,中院感控制的意义大于治疗本身,ICU,环境“无处不在，无时不有”,很少有单独,ABA,在,HAP,感染的病例,有统计，,ABA,相关的,HAP,与其它病原感染死亡率并无显著差异,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582,鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率,Dijkshoorn L,等在,Nature,发表的一篇综述中指出：,鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此,Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951,血培养排名前,10,位的临床致病菌,细菌名称,正确,污染率,不确定,金葡,87.2,6.4,6.4,大肠埃希菌,99.3,0.0,0.7,凝固酶阴性葡萄球菌,12.4,81.9,5.8,肺克,100.0,0.0,0.0,肠球菌,69.9,16.1,14.0,绿脓,96.4,1.8,1.8,肺链,100.0,0.0,0.0,白念,90.0,0.0,10.0,草绿链,38.0,49.3,12.7,阴沟,100.0,0.0,0.0,抗菌药物定位中的几个关键问题,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,合理剂量,合理剂量,-PK/PD,原理指导,提高经验性用药的正确率,中国是全球耐药最严重的国家之一,中国是世界细菌耐药最严重的国家之一,中国是世界细菌耐药率增长最快的国家,年平均增长率为,22%,LANCET 2009 VOL373,我国“,ESKAPE”,耐药菌株检出率高,ESBL,为最常见的,MDR,致病菌,检出率,(%),产,ESBL,大肠埃希菌,MRSA,产,ESBL,肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,耐万古霉素屎肠球菌,*在,G,-,菌中的检出率,朱德妹等,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(5):321-329,产,ESBLs,肠杆菌的检出率居高不下,检出率,(%),2005,年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产,ESBLs,菌株的检出率分别为,38.9%,和,39.1%,，至,2010,年，其检出率分别上升至,56.2%,和,43.6%,1.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2006;6(5):289-295.2.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2008;8(1):1-9.,3.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2008;8(5):325-333.4.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2009;9(5):321-329.,5.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2010;10(5):325-334.6.,朱德妹,等,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(5):321-329.,大肠埃希菌和克雷伯菌属的检出率最高,检出率,(%),大肠,埃希菌,克雷伯,菌属,不动,杆菌属,铜绿,假单胞菌,金黄色,葡萄球菌,肠球,菌属,凝固,(-),葡萄球菌,肠杆,菌属,嗜麦芽,肺炎,链球菌,N=47850,2010,年,CHINET,耐药监测结果显示，大肠埃希菌和克雷伯菌属是最常见细菌，检出率分别达,19.3%,和,11.6%,肠杆菌科细菌在,G,-,菌中的检出率高达,56.0%,N=47850,百分比,检出率,朱德妹,等,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(5):321-329.,2010,年,CHINET,细菌耐药监测结果,2010,年中国,CHINET,大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的敏感率最高,美罗,培南,亚胺,培南,阿米,卡星,厄他,培南,哌拉,西林,/,他唑,巴坦,头孢,西丁,头孢,哌酮,/,舒巴,坦,头孢,吡肟,头孢,他啶,庆大,霉素,环丙,沙星,头孢,噻肟,头孢,呋辛,复方,新诺明,头孢,唑啉,哌拉,西林,敏感率,(%),大肠埃希菌,=9225,株,2010,年中国,CHINET,克雷伯菌属对碳青霉烯类药物敏感率最高,美罗,培南,阿米,卡星,亚胺,培南,厄他,培南,头孢,西丁,头孢,吡肟,头孢,哌酮,/,舒巴坦,哌拉,西林,/,他唑,巴坦,庆大,霉素,环丙,沙星,头孢,他啶,复方,新诺明,头孢,呋辛,头孢,噻肟,头孢,唑啉,哌拉,西林,敏感率,(%),克雷伯菌属,=5529,株,2010,年中国,CHINET,不动杆菌属菌对常用抗菌药物的敏感率均,80,存在,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的,MIC,值比标准接种菌量时明显升高的现象,产,ESBL,肠杆菌对,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高,即使产,ESBL,肠杆菌对,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳,虽然部分小样本研究显示，,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制能用于产,ESBL,肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,Goldstein E et al.44th IDSA Annual Meeting,Toronto,October 12-15,2006.Abstract 280,厄他培南使用的增加与亚胺培南、左氧氟沙星和,头孢吡肟对,铜绿假单胞菌的敏感率提高相关,厄他培南有助于保护其他抗生素的敏感性,亚胺培南,头孢吡肟,左氧氟沙星,厄他培南有助于保护其他碳青霉烯的敏感性,Crank C et al.44th IDSA Annual meeting,Toronto,October 12-15,2006.Abstract 285,厄他培南使用的增加与亚胺培南,对,铜绿假单胞菌的敏感率提高相关,过度应用喹诺酮类抗生素与耐药的铜绿假单胞菌及耐药的革兰氏阴性杆菌的出现密切相关,引自,Neuhauser et al.,JAMA,.2003;289(7):885888,氟喹诺酮类药物的应用,耐药率,铜绿假单胞菌,革兰氏阴性杆菌,年,年,对环丙沙星耐药的菌株,%,应用氟喹诺酮类药物,kg10,3,氟喹诺酮类药物的应用增多，铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药性相应增高,外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对,150,株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中,84,株,(,56%,),外排泵表型试验阳性,铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如,MexAB-OprM,、,MexCD-OprJ,、,MexXY-OprM,，其中，,MexAB-OprM,是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵,研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药,27.Zhou Mingming et al.,Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-1789,28.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:63440,29.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373,碳青霉烯类药物,MexAB-OprM,MexXY-OprM,MexCD-OprJ,亚胺培南,否,否,否,帕尼培南,是,是,否,美罗培南,是,否,是,抗菌药物定位中的几个关键问题,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,合理剂量,合理剂量,-PK/PD,原理指导,避免治疗不当引起的,DDD,增加,亚胺培南与美罗培南,PBP,结合特点存在差异,亚胺培南,与细菌,PBP,结合后，使细胞破裂后形成,球状体,，而不是丝状体，从而,减少内毒素的释放,而主要与,PBP 3,结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成,丝状体,，,释放较多内毒素,2.,汪复等,.,实用抗感染治疗学,.,人民卫生出版社,.2005,年第一版,:,5.Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:916929,6.,司文秀等,.,中国抗菌药物杂志,.2007;32(8):454-480,药物,PBP,结合特点,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,亚胺培南,PBP1,2,4,5,6,PBP1,2,4,5,美罗培南,PBP1,2,3,PBP1,2,3,内毒素是,G,-,菌细胞壁外膜上的脂多糖,(LPS),成分，是,G,-,菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征,(SIRS),和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭,(MOF),甚至死亡,大量研究表明，抗菌药物在治疗,G,-,菌感染时由于杀,/,抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度,美罗培南增加细菌内毒素的释放,6.,司文秀等,.,中国抗菌药物杂志,.2007;32(8):454-480,7.,王进等,.,中国临床药理学与治疗学,.2009;14(12):1356-1360,低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变,A:,细菌正常生长图,;B:,铜绿假单胞菌与亚胺培南作用,2 h,后图片,;C,：铜绿假单胞菌与美罗培南作用,2 h,后图片,形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌,PBP1,和,PBP2,具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与,PBP3,相结合,PBP2,和,PBP3,与维持细菌形态有关，作用于,PBP2,的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于,PBP3,的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。,细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于,PBP3,的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多,细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后,采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的,50,株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异,亚胺培南减少细菌内毒素的释放,抗菌药物,1/2*MIC,2*MIC,内毒素释放量,(,g/2ml,),诱导死亡率,内毒素释放量,(,g/2ml,),诱导死亡率,对照组,0.2,0%,0.2,0%,亚胺培南,1.1,17%,0.2,0%,美罗培南,12.0,100%,1.4,17%,8.Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239,铜绿假单胞菌与受试药物在,37,条件下培养,2h,，测定细菌内毒素的释放量,并将,2ml,培养过滤液与,20mgD-,氨基半乳糖,(D-GalN),经腹膜注射入,D-GalN,敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率,内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。,亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后,两种仿制品微粒污染情况,1,抗生素,A(,原研,),B(,仿制,1),C(,仿制,2),小微粒,2,m,539,16728,17362,10,m,12,87,152,25,m,1,10,13,大微粒,25,m,3,32,80,50-100,m,1,9,16,100,m,0,2,7,1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,污染微粒影响受损微循环功能,1,污染微粒对于正常组织无影响,-,左,污染微粒对于的损伤微循环可造成,FCD,的减少,-,右,微循环损伤在重症患者经常出现,正常横纹肌,缺血再灌注横纹肌,对照,对照,功能性毛细血管密度,功能性毛细血管密度,A:,原研药,B,：仿制,1 C,：仿制,2,左：正常横纹肌组织 右：损伤后横纹肌组织,1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,微循环损伤后仿制药浓度显著降低,B,仿制品在损伤较小时与原研无差别，在较大损伤时即产生差别,C,仿制品在两种情况均有影响,A:,原研药,B,：仿制,1 C,：仿制,2,左：损伤后横纹肌组织 右：给予药物后组织,功能性毛细血管密度,功能性毛细血管密度,功能性毛细血管密度,功能性毛细血管密度,对照,对照,对照,对照,1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,微循环损伤,30%,污染微粒越大对微循环的影响越大,1,静脉注射聚苯乙烯微球,(1.5m,3m,4.5m,6m,10m,15m,20m).,聚苯乙烯微球,(,m,),功能性毛细血管密度,大于,10,m,的微球造成正常组织微循环的,FCD,损失,(,P,0.05),所有大小的微球对于已有毛细血管床损失的微循环均有显著影响,(,P,10,m),对于,已有毛细血管床损失的微循环影响大于正常组织,(,P,0.05),1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,组织学依据,1,毛细血管中可见微粒阻塞,白细胞,肌肉,微粒,毛细血管,1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,污染微粒对正常动物的影响较小，对受损微循环可显著加重功能性毛细血管减少，使微循环的损伤更加严重,提示：关注仿制品中的污染微粒对于重症患者的影响,1.Lehr JB etal.Am J Respir Crit Care Med Vol 165.pp 514520,2002,cj kirkpatrick,对全球亚胺培南及其仿制品的盲测研究,仿制品来自于,Thailand,China,Taiwan,Korea,India,5,种亚胺培南制剂的,体内研究,膜滤过法,小鼠皮片窗模型,活体镜检法,发表中,manuscript in preparation,repairLab,Institute of Pathology,盲测,cj kirkpatrick,repairLab,Institute of Pathology,Imipenem,Cilastatin,inhibitor of renal,enzyme,dehydropeptidase-I,repairLab,Institute of Pathology,cj kirkpatrick,control filter,filter 24,filter 34,filter 44,Ramzan Rangoonwala PhD,Prepenem,Tilam,Tienam,空白,cj kirkpatrick,repairLab,Institute of Pathology,盲检试验,compromised microcirculation,“,体内模型,CD-1 wild-type mouse,preparation of imipenem solutions for injection,亚胺培南溶液配制,将,1g,亚胺培南溶解在,100,毫升,0.9%,氯化钠生理盐水中,zentrifugation and resuspension in 100 l 0.9%sterile NaCl,统计分析 每组测,4-6,个样本,statistical analysis,with,n=4-6 per group,one-way ANOVA,cj kirkpatrick,repairLab,Institute of Pathology,功能性毛细血管密度,FCD,缺血后,/,再灌注组织,I/R,功能性毛细血管密度,%of,基线值,A B C D E F,cj kirkpatrick,repairLab,Institute of Pathology,p 0.001,p 0.01,仿制品在缺血后再灌注组织中达不到应有浓度,A B C D E F,A=NaCl,B=Tilam Taiwan,C=Prepenem,Korea,D=Yungjin Korea,E=Zilonem India,F=Tienam,USA,功能性毛细血管密度,%,缺血再灌注,小 结,重症感染患者微循环障碍的基础状况，造成抗感染治疗必须考虑两大因素：,药物杂质颗粒对于组织的再损伤和器官功能损害风险,药物能否按照治疗所需求的浓度到达靶组织，从而尽快控制感染,仿制品的大量使用会增加,DDD,因纯度和工艺问题，仿制品的药效学低于原研品，导致用更大的剂量才能达到相同的疗效,仿制品治疗失败后，往往升级治疗或换用原研品，无形之中增加,DDD,抗菌药物定位中的几个关键问题,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,合理剂量,合理剂量,-PK/PD,原理指导,降低抗菌药物使用率,单药,vs,联合,能单药的就单药，单药无法解决问题的，选择有协同作用的药物联合治疗,联合用药的理由,补充单一用药的抗菌谱不足！,协同作用铜绿假单孢菌、鲍曼不动杆菌,广谱抗菌药物抗菌谱比较,细菌,特治星,碳青霉烯,喹诺酮类,第三代头孢,第四代头孢,阳性菌,V,V,V/X,V(,部分,),V,阴性菌,V,V,V,V,V,绿脓杆菌,V,V,V,V(,部分,),V,厌氧菌,V,V,V(,部分,),肠球菌,V,V,碳青霉烯类广覆盖，一般无需联合用药,有临床医生使用泰能联合甲硝唑，根本无此必要性！,碳青霉烯是治疗产,ESBL,肠杆菌感染的单药首选,碳青霉烯类被推荐为治疗产,ESBL,肠杆菌感染的首选药物,2010,年在,D,rugs发表的一篇关于产,ESBL,肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染,类型,一线用药,备选用药,社区感染,厄他培南,阿米卡星,院内感染,亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,1.39,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,2.40,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,3.41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,4.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,39-41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南：,HAP,培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；,若亚胺培南耐药，可用多粘菌素,E,（一线），或替加环素（二线）,HAP,：医院获得性肺炎,热病,/,桑福德抗微生物指南,一线治疗：碳青霉烯,二线治疗：舒巴坦,对鲍曼不动杆菌，亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对,25,株,MDR,或泛耐药,(PDR),鲍曼不动杆菌的体外研究显示,:,亚胺培南与头孢哌酮,/,舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮,/,舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+,亚胺培南,1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,2.,汪复等,.,实用抗感染治疗学,.,人民卫生出版社,.2005,年第一版：,24,FICIs(,部分抑菌浓度指数之和,)=,联合时甲药的,MIC/,甲药的,MIC+,联合时乙药的,MIC/,乙药的,MIC,文献中,FICIs,的判断：,FICIs0.5,协同作用；,0.5 FICIs4.0,相加作用；,4.0 FICIs,拮抗作用,国内,FICIs,的判断：,FICIs0.5,协同作用；,0.5 FICIs1.0,相加作用；,1.0 FICIs2.0,无关作用；,2.0 FICIs,拮抗作用,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低,MDR,鲍曼不动杆菌感染病死率,病死率,(%),OR=0.58,P=0.496,OR=0.27,P=0.204,OR=0.23,P=0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林,/,舒巴坦,碳青霉烯类,+,氨苄西林,/,舒巴坦,是,(n=12),是,(n=5),是,(n=26),否,(n=29),否,(n=24),否,(n=17),Kuo LC et al.Clin Microbiol Infect 2007;13:196198.,一项对,2003-2005,年,55,例,MDR,不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性,体外协同作用研究,4,例,Lee NY,Ko WC,et al.Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,FIC=,部分抑菌浓度指数,.,a,琼脂稀释法,b,舒巴坦为固定浓度,8,g/mL,舒巴坦,亚胺培南,亚胺培南,+,舒巴坦,b,亚胺培南,+,舒巴坦,(,部分协同,),(,部分协同,),(,部分协同,),(,部分协同,),棋盘法设计,(FIC),抗菌药物定位中的几个关键问题,选对药物,正确区分感染和定植,了解细菌及耐药、,MDR,：细菌流行病学的提示,从,DDD,角度看抗菌药物的选择,细菌产生耐药的危险因素,抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质,单用还是联合,适应症的范围,合理剂量,合理剂量,-PK/PD,原理指导,选择适应症广的药物，避免特殊采购,适应症,FDA,科赛斯,1,米卡芬净,2,念珠菌病,治疗成人或儿童的侵袭性念珠菌病（可以在大于,3,个月以上人群使用）,包括成人，,16,周岁的青少年及老人：,治疗侵袭性念珠菌病,治疗食道念珠菌病（静脉用药）,对异基因造血干细胞移植后或预计出现中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞的绝对数,500,个,/ul,）十天或十天以上的患者预防性治疗念珠菌感染,儿童（包括新生儿）及,16,周岁的青少年：,(,在中国没有,18,以下人群适应症,),治疗侵袭性念珠菌病,对异基因造血干细胞移植后或预计出现中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞的绝对数,MIC,90,0,AUC:MIC,TMIC,C,max,:MIC,Concentration,Time(hours),MIC,时间依赖性,TMIC,给药间隔,抗菌药物杀菌模式和,PK/PD,参数,AUC,：药时曲线下面积；,Cmax,：高峰血药浓度,浓度依赖性,100%=,%TMIC,分 类,PK/PD,参数,药 物,浓度依赖性,（长,PAE,）,AUC,24h,/MIC Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素,B,、达托霉素,时间依赖性,（短,PAE,）,%TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素,时间依赖性,（长,PAE,）,AUC,24h,/MIC,四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺,抗菌药物按,PK/PD,分类,Ambrose P G et al.Clin Infect Dis.2007;44:79-86,根据,PK/PD,参数制定给药方案,时间依赖性抗菌药物如,内酰胺类等半衰期短者,多次给药,TMIC,时间延长 达到最佳疗效,浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类,减少给药次数或单次给药,AUC,24h,/MIC,和,C,max,/MIC,值达较高水平 达到最大杀菌作用,PK/PD,参数与治疗目标,药物,获最佳疗效,减少耐药产生,氨基糖苷类,或,氟喹诺酮类,轻症：,C,max,/MIC,90,8,10,重症：,C,max,/MIC,90,12,或,肺炎链球菌等,LRTI,：,AUC,24h,/MIC 25,30,严重,GNB,感染：,AUC,24h,/MIC,90,100,125,C,max,/MIC,90,10,或,GNB:AUC,24h,/MIC,90,100 GPC:AUC,24h,/MIC,90,30,内酰胺类,TMIC,90,40%,50%,15.,Novelli A,et al,.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,30.Dreetz M et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.1996,40(1):105109,C,max,=,最高血药浓度,；,AUC,8,=,药时曲线下面积,人群,药代参数,亚胺培南,美罗培南,健康志愿者,C,max,(mg/L),61.29.8,51.6,6.5,AUC,0-,(,mg,.h/L,),96.1,14.4,70.5,10.3,重症脓毒症患者,C,max,(mg/L),90.150.9,46.514.6,AUC,8,(mgh/L),20885.9,92.521.4,亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者,PK/PD,的不同,亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,-,内酰胺类,PK/PD,特性与给药方案制定和优化,合理制定时间依赖性,半衰期短,抗菌药物给药方案的策略,PK/PD,靶值：疗效最大化所需要的,%TMIC,青霉素类,50%,头孢菌素类,60%,70%,碳青霉烯类,40%,40,50,临床疗效：,85,以上,60,70,最佳细菌学疗效,Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42,优化给药方案：,不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间,TMIC,是评估亚胺培南,PK/PD,的重要参数,亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，,TMIC,是评估此类药物,PK/PD,的重要参数,动物研究显示，当碳青霉烯类药物,TMIC,达给药间隔的,40%,时，具有较好的杀菌活性,另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达,4,MIC,时，具有最佳杀菌活性,JaruraTanasirikul S eT al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.,合理给药方案基本要求,最大杀菌率与药物浓度相关,应达到,MIC,的,4-6,倍,游离药物浓度超过,MIC,时间（,T,MIC,）,即在每一给药间隔期中药物暴露量是,-,内酰胺类抗生素杀死引起感染目标细菌（特别是阴性菌）最重要的标准,药物暴露量与下列三因素有关,剂量,给药方案,滴速 输注时间,药物稳定性,头孢他啶与复方氧哌嗪青霉素临床研究实例已充分显示上市要求的价值,不同剂量亚胺培南给药,30min,获得,%100TMIC,的患者百分比,患者百分比,(%),GFR(mL/min),1000mg q6h,750mg q6h,500mg q6h,250mg q6h,53%,不同剂量亚胺培南给药,30min,在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内获得,%100TMIC(MIC=1mg/L),的患者百分比,当,GFR=100mL/min,时，亚胺培南常用给药方案,(500mg q6h,给药,30min),获得,100%TMIC,的患者仅,53%,Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,亚胺培南,(3g/,天,),不同给药方案,获得,%100TMIC,的患者百分比,患者百分比,(%),GFR(mL/min),500mg q4h,750mg q6h,1000mg q8h,90%,亚胺培南,(3g/,天,),按不同给药方案给药,30min,在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内,获得,%100TMIC(MIC=1mg/L),的患者百分比,当,GFR=100mL/min,时，增加亚胺培南给药间隔,(500mg q4h,给药,30min),获得,100%TMIC,时间的患者,90%,Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,亚胺培南不同给药时间,获得,%100TMIC,的患者百分比,患者百分比,(%),GFR(mL/min),120min,60min,30min,90%,亚胺培南,750mg q6h,不同给药时间在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内,获得,%100TMIC(MIC=1mg/L),的患者百分比,当,GFR=100mL/min,时，延长亚胺培南给药时间,(750mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者达,90%,Lamoth F et a