他汀肾脏保护.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,他汀对肾脏保护,透析和移植,隐匿性,CKD,CKD,患者在增加,人口老龄化,糖尿病,心血管疾病,看到的慢性肾病,(,CKD,),冰山一角,Xie Y 28:17,67%CKD,患者初诊时,SCr 2mg,防治,CKD,不仅仅是肾科医生的工作,防治,CKD,已不仅仅是肾科医生的工作，,而是扩展到整个内科领域。,SCR:,血肌酐,CHD,患者是,CKD,的高危人群,关注肾功能，保护肾脏,从,冠心病等高危患者,开始,动脉粥样硬化是,CKD,的重要发病机制之一,危险因素,氧化应激,炎症反应,早期组织,/,内皮损伤,动脉粥样硬化,MI,、卒中、肾功能不全、外周动脉疾病,病理性重构,靶器官受损,器官衰竭（心衰、肾衰）,死亡,Circulation 2006;114;2850-2870,CKD,与心血管疾病有共同的发病“通路”,Shepherd J et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.,CHD,患者常合并,CKD,合并,CKD,(N=3,107),不合并,CKD,(N=6,894),TNT,研究中，,CHD,合并,CKD,的患者高达,31%,运用简化,MDRD,方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（,eGRF,），,eGFR 60 ml/min/1.73 m,2,视为,CKD,患者,ACS-PCI,术后患者,肾功能不全发生率高达,60%,以上,霍勇,何华,.,北京大学学报,;2007,39(6):624-629,肾功能不全,（以,MDRD,方程估算,GRF,）,肾功能正常,62.6,37.4,回顾性分析，入选,3,589,名接受过介入治疗的,ACS,患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化,MDRD,方程对所有患者估算肾小球滤过率（,eGRF,）,为何临床中感觉,CKD,患者没有那么多？,常用的肾功能监测手段,血清肌酐,(SCr),肌酐清除率(CCr),核素,(DTPA)GFR,基于,SCr,的公式法,Cockcraft-Gault,公式,(140-age)x,体重,x 0.85(,女性,)/72xSCr(mg/dl),MDRD,公式,1.86 x Scr,-1.164,x,年龄,-0.203,x 0.74(,女性,),Circulation 2006;114:1083-1087;,估算,GFR,(ml/min),估算,GFR,血清肌酐,血清肌酐,(mmol/L),年龄,Kampmann J et al.Acta Med Scand 1974;196:517-20,许多,CKD,患者未被正确检出,eGFR,是更敏感的肾功能评估指标,及早发现,CKD,，临床中需早期通过估算肾小球滤过率,(eGRF),评估肾功能,霍勇,何华,.,北京大学学报,;2007,39(6):624-629,62.6,4.01,肾功能不全,（通过测定血清肌酐）,62.6%,肾功能不全,（通过,eGRF,）,4.01%,目前临床中常通过测定,血清肌酐,评估肾功能，这使,肾功能不全的临床检出率极低,。,美国心脏协会,(AHA),和美国肾脏基金会,(NKF),共同推荐,对成人心血管病患者，应使用,MDRD,公式计算,eGFR,作为评估,CKD,的指标。若,eGFR60ml/min/1.73 m,2,，则视为异常。,(Level of Evidence:IB),Circulation 2006;114:1083-1087;,肾功能状态,eGFR,（,mL/min,）,例数（,%,）,肾功能,正常,90,1339,（,37.4%,）,轻度肾功能不全,60-,90,1778,（,49.5%,）,中度肾功能不全,30-,60,434,（,12.1%,）,重度肾功能不全,30,38,（,1.0%,）,2212,例（,61.6%,）,*,(4-vMDRD)eGFR,=186.3x(,血肌酐,/88.4),-1.154,x,年龄,-0.23,x(0.72,女性,),其中血肌酐,(,mol/L),年龄,(,岁）,中国,ACS,行,PCI,患者肾功能状态多中心注册研究,CHD,患者是,CKD,的高危人群,关注肾功能，保护肾脏,从,冠心病等高危患者,开始,为何要尽早发现,CHD,患者是否合并,CKD,？,0123456,时间,(,年,),0.20,0.10,0.05,0,发生主要心血管事件的患者比例*,0.15,CKD,患者,(n=3,107),eGFR,正常患者,(n=6,549),*,冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗,心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中,Data on file.Pfizer Inc,New York,NY.,TNT-,亚组分析：基线,CHD,合并,CKD,患者发生首次主要心血管事件的风险升高,35%,35%,P,.0001,肾功能不全增加,ACS,患者院内死亡和院内出血事件,院内死亡率,院内出血事件发生率,P=0.0013,P=0.0509,院内死亡率,(%),院内出血率,(%),来自“关爱于心，关注于行”项目调研结果,Mercado N,et al.Am J Cardiol 2008;102:11511155,入选,5,835,名,PCI,术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，共随访,210,天,/7,个月。,蛋白尿,无蛋白尿,死亡风险增加,蛋白尿与,PCI,术后患者死亡风险增加密切相关,183%,(P0.001),National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d,的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整,;,严重肾病者应谨慎使用,;,在这些患者，超过,40mg,的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量,5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30,的患者初始剂量,5 mg/d,，但使用剂量不能超过,10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据,GFR,降低值调整,(mL/min/1.73 m,2,),不需调整,阿托伐他汀,15,30,CKD,患者他汀治疗剂量调整建议,CHD,患者是,CKD,的高危人群,关注肾功能，保护肾脏,从,冠心病等高危患者,开始,为何要尽早发现,CHD,患者是否合并,CKD,？,他汀的肾脏保护作用,J Am Soc Nephrol 2006;17:20062016,27,项研究，,39,704,名受试者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,汇总,荟萃分析：他汀显著减少,eGFR,降低,1.22ml/min/,年,白蛋白,(g/24h),蛋白,(g/24h),白蛋白,/,肌酐比,(mg/g),蛋白,/,肌酐比,(mg/g),汇总,荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006;17:20062016,27,项研究，,39,704,名受试者,进行肾功能分析的患者群,完整肾功能数据的患者才能入选,针对血肌酐无排除标准,肾病综合征患者除外,阿托伐他汀,10 mg,阿托伐他汀,10 mg(n=4,829),eGFR 60,：,1,505,例,eGFR 60,：,3,324,例,平均随访时间,59.5,个月,肾功能数据完整患者,9,656,例,阿托伐他汀,80 mg(n=4,827),eGFR 60,：,1,602,例,eGFR 60,：,3,225,例,基线,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,开放导入期,n=15,464,筛选和洗脱期,n=18,469,TNT-,肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响,MDRD,评估法,(mL/min/1.73 m,2,)Cockcroft-Gault,公式评估,(mL/min),P,0.0001,(,5.6%),(,8.3%),P,0.0001,(,1.4%),(,3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀,10 mg(n=3,977),阿托伐他汀,80 mg(n=3,988),10,eGFR,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,TNT-,肾功能亚组：阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,Collins R,et al.Lancet.2003;361:2005-2016.,6.7mL/min/1.73 m,2,冠心病患者,eGFR,每,5,年减少,增龄性肾功能减退,(Aging renal hypofunction),5,年随访中，,eGFR,改善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要临床意义,正常人，,30,岁,eGFR 140mL/min/1.73m2,80,岁,eGFR 97 mL/min/1.73m2,TNT-,肾功能亚组：临床实践意义,?,Dr.James Shepherd,英国格拉斯哥大学教授,WOSCOPS,、,TNT,、,JUPITER,研究者,我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，,阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著,！,2006,年,ACC,年会,TNT-,肾功能亚组结果公布，他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注,VG Athyros,et al.J Clin Pathol.2004;57:728-734.,GREACE,研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者,(n=1,586),，,随访,4,年立普妥,(,平均,24mg)vs.,常规治疗,(,可能使用其他他汀,),。,未使用他汀,（,n=704,）,其他他汀,（,n=97,）,立普妥,（,n=783,）,-5.2%,12%,P0.0001 vs.,基线,P0.0001 vs.,基线,P=0.003 vs.,基线,肌酐清除率变化百分比,(,）,4.9%,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-,肾功能亚组同样证实：立普妥治疗能显著延缓肾功能减退,N=56,例慢性肾病患者,(,平均年龄,55.6,岁,),基线,LDL-C,198mg/dL,；,基线,UPE 2.2g/24h,；,CrCl 50.4ml/min,1,年,优化治疗,ACEI,ARB,或二者均用,BP 140/90 mm Hg (,随访,1,年,BP:133/84 mm Hg),饮食,低钠,低蛋白,低胆固醇,低脂肪,优化治疗,不加阿托伐他汀,(n=28),优化治疗,加阿托伐他汀,*,(n=28),优化治疗,1,年,主要终点：,尿蛋白排泄率,(UPE),改变,肌酐清除率,(CrCl),改变,Bianchi et al.Am Journal Kid Dis.2003;41(3):565-570.,*阿托伐他汀最大剂量可增至,40 mg,，使得,LDL-C,水平降至,3,月,瑞舒伐他汀,20 mg,立普妥,40 mg,瑞舒伐他汀,10 mg,瑞舒伐他汀,40 mg,立普妥,80 mg,周次,0,4,52,阶段,1,阶段,2,主要终点：自基线到,52,周的尿蛋白,/,肌酐比值改变,次要终点：,自基线到,26,、,52,周的肾功能和血脂变化的关系评估,自基线到,26,周和,52,周的,GFR,改变,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,PLANET,PLANET,研究：比较瑞舒伐他汀和立普妥,对肾脏影响的差异,-30,-20,-10,0,10,立普妥,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,尿蛋白,/,肌酐的改变,(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,仅治疗,1,年左右的差异,对,尿蛋白排泄,的影响：立普妥显著减少蛋白尿瑞舒伐他汀,10/40mg,有不良影响的趋势,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,eGFR,改变,(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P,0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,仅治疗,1,年左右的差异,对,肾功能,的影响：立普妥延缓,eGFR,下降瑞舒伐他汀,10/40mg,组,eGFR,显著下降,Dick de Zeeuw,进一步指出,他汀对肾脏的影响不是“类效应”,，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，,PLANET,研究者,Dr.deZeeuw,建议“,如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗,”,I,II,结果提示：,他汀肾脏保护存在“异质性”,瑞舒伐他汀大样本研究蛋白尿发生率达,5.3%,入组,1,382,例严重高胆固醇血症患者，其中,1,241,接受瑞伐,40mg/d,，,108,例瑞伐,40/20mg,，,31,例瑞伐,40mg/d,联合其他调脂药，随访,96,周。,Am J Cardiol.2007;100:1387-1396,5.3%,（,96,周期间蛋白尿发生率）,Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464,阿托伐他汀（,(IC,50,=8nM),瑞舒伐他汀,(IC,50,=5nM),磺酰胺,基团,瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,他汀对肾脏影响的异质性机制？,分子结构不同可能是重要原因之一,瑞舒伐他汀的化学分类,所以,无需,调整剂量。”,NKF 2007,指出：,LDL-C,70mg/dl,以下,可使慢性肾病患者进一步获益。,瑞舒伐他汀,肾功能不全：“,与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率,30ml/min,）患者的血药浓度,增加,3,倍,，,N-,去甲基代谢物浓度增加,9,倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀稳态血药浓度比健康志愿者,高约,50%”,对肾脏的作用：“在高剂量特别是,40mg,治疗的患者中，观察到,蛋白尿,（试纸检测）,”,因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀,80mg,未能被美国,FDA,批准上市,美国心脏协会,(AHA),和美国肾脏基金会,(NKF),共同推荐,所有,CHD,患者都应该评估是否合并,CKD,，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。,Circulation 2006;114:1083-1087;,临床实践中，尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀,上市剂量,半衰期,蛋白结合率,代谢途径,阿托伐他汀,10-80 mg,14,小时,98%,几乎全部经过胆汁,瑞舒伐他汀,5-20mg,19,小时,88,72,经过胆汁,28,经过肾脏,（静脉注射）,辛伐他汀,10-40 mg,约,2,小时,94%,60%,经过胆汁,普伐他汀,10-40 mg,约,2-3,小时,50%,70%,经过胆汁,20%,经过肾脏,氟伐他汀,10-80 mg,约,2,小时,98%,93%,经过胆汁,6%,经过肾脏,洛伐他汀,20-80 mg,约,1-2,小时,98%,83%,经过胆汁,10%,经过肾脏,各产品说明书,医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，,特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时,。,前,ACC,主席,James T.Dove,从保护肾脏的角度临床实践应选择,证据更充分,的他汀,总结,CKD,是,CVD,的重要危险因素，影响,CVD,患者的预后。,他汀类降脂药具有直接的肾脏保护作用，阿托伐他汀在有效降低蛋白尿，保护肾功能方面更为突出。,应重视他汀类药物的“异质性”，注意对肾脏的保护作用，选择更加安全的降脂药。,下期预告,GREACE,肝功能亚组的分析,首个,在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究,该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说,冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者,，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有,改善其肝功能,的额外获益。,立普妥在所有他汀药物中率先在中国获批冠心病适应症。,是冠心病从控制危险因素治疗,迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！,最近立普妥获批直接降低,冠状动脉粥样硬化性,心脏病,五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,可定说明书中提到：蛋白尿是一过性的，且可恢复的,肾内科专家的解释，出现蛋白尿原因可能是多种的，,1.,使用药物后出现蛋白尿升高一定与其药物有关，一过性恢复是否代表其药物对肾功能影响停止没有直接关系。,2.,可定的蛋白尿是肾小管性蛋白尿，它的消失不能说明对肾脏影响消失，有可能是肾小管内皮吸收到间质中，这样长期影响下还是会引起间质性肾炎。,3.,肾脏的影响不是短时间内能够看到的，可能会在数年后引起损害；他汀是需要长期服用的，随着年龄增长存在增龄性肾功能减退，尤其是对老年人临床尽可能选择被证实安全的他汀来规避这方面风险。,4.,也许可定用于一级预防等年青的低危患者能较好避免这方面风险。,