在一个存在碳青霉烯酶的时代如何应用碳青霉烯类药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,在一个存在,碳青霉烯酶,的时代,如何应用碳青霉烯类药物,武汉市儿童医院 重症医学科 陈锋,抗菌药物耐药导致美国及欧洲,5,万死亡,/,年,ONeill J.December 2014,CHINET,2005,2012,CRE,的比例逐年上升,中国感染与化疗杂志,.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;,329*,。,2010;10:325-334;2011;11:321-,中国细菌耐药监测网,耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌,（,carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,，,CRE,）,CRE,-,发生率和药敏现状,目前国内,CRE,发生率总体不高,近年来有上升趋势,中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的流行病学和防控策略,2012,年,chinet,数据,MDR,、,XDR,、,PDR,的定义,MDR-Multiple-drug resistant,多重耐药：对,3,类或以,上在抗菌谱范围内的抗菌药耐药,XDR-Extensively drug resistant,广泛耐药：除,1-2,种,抗菌药（主要指多粘、替加）敏感外，均耐药,PDR-Pan-drug resistant,，全耐药：对当前临床应用,的所有抗菌药耐药,CRE=carbapenem-resistant enterobacteriacae,Magiorakos AP,Clin Microbiol Infect 2012,18:268,4,CRE,是因为使用碳青酶烯类抗生素而导致？,抗生素作为产,碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌,感染的,危险因素,危险因素,碳青霉烯耐药,(n=53)n(%),碳青霉烯敏感,(n=53),n(%),P,抗生素使用史,24/53(45.2),10/53(18.8),0.07,抗假单胞菌抗生素,25/44(56.8),12/44(27.2),0.004,二代头孢菌素,6/44(13.6),4/44(9.0),0.72,三代头孢菌素,12/44(27.2),5/44(11.3),0.06,氨基糖甙类,9/44(20.4),3/44(6.8),0.28,喹诺酮类,29/44(65.9),12/44(27.2),0.001,甲硝唑,11/44(25.0),12/44(27.2),1.00,克林霉素,6/44(13.6),1/44(2.2),0.12,糖肽类,27/44(61.3),11/44(25.0),0.001,碳青霉烯类,22/44(50.0),10/44(22.7),0.01,Falagas ME,et al.,J Antimicrob Chemother,.2007;60:1124,先期碳青霉烯类药物治疗,并非,获得碳青霉烯耐药的先决条件,以色列一项对,298,例住院患者筛查发现，,KPC,*携带者中,仅,18%,使用过碳青霉烯类药物,Wiener-Well Y,et al.J Hosp Infect.2010 Apr;74(4):344-9.,18%,曾使用过,*,KPC,，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌,82%,未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,碳青霉烯类应用所致耐药问题,远低于其它药物,一项对产,碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌,(KPC),株进行的研究，结果提示：多数产,KPC,感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为,20%,，远低于其它药物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005,；,165,：,1430,1435,暴露于不同抗生素抑制浓度后的blaKPC RNA表达没有明显差异,暴露于亚抑制浓度、,MIC,和高抑制浓度抗生素后,blaKPC RNA,的表达情况,暴露于抗生素后，,blakpc RNA,的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异,注：与未处理的对照组相比（值设为,1,），,bla,KPC,RNA,的表达量增加了数倍。,IPM,亚胺培南,;MEM,美罗培南,;ETP,厄他培南,;DOR,多利培南,;TZP,哌拉西林,/,他唑巴坦,;CAZ,头孢他啶,;FEP,头孢吡肟,;CIP,环丙沙星,;GEN,庆大霉素,;TGC,替加环素,;AZM,阿奇霉素。,ND,未测定；,：表示与对照组相比无改变,Roth AL,et al.,J Antimicrob Chemother.2013 Dec;68(12):2779-85.,碳青酶烯的暴露导致,KPC,流行的说法没有依据,氟喹诺酮类,和,头孢类,抗生素应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素,对,37,株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示：,12,例患者仅接受过,内酰胺类抗生素类治疗,10,例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗,11,例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过,内酰胺类抗生素治疗,辜依海,.,中华检验医学杂志,.2012;35(8):716-721,头孢菌素类药物的用量,与G-菌的耐药率相关,年度,头孢菌素类,DDDs/,万日,肺炎克雷伯菌耐药率,(%),G,-,菌平均耐药率,(%),2006,年,35.17,15.98,21.13,2007,年,45.93,17.08,21.14,2008,年,46.76,21.90,27.68,2009,年,47.62,22.15,27.88,2010,年,66.69,28.20,34.97,r,0.9274,0.9004,P,0.05,0.05,DDDs=,药物总用量,/,限定日剂量，作为用药频度分析的单位,对天津市第一中心医院,2006,2010,年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析,孙源等,.,中国药房,.2012;23(6):501-504,哌拉西林/他唑巴坦的用量,与G-菌耐药率相关,研究,结论,周庆涛等,铜绿假单胞菌,对哌拉西林,/,他唑巴坦的耐药率与其,DDDs,显著相关,(r=0.9,，,P=0.037),头孢他啶的耐药率,与哌拉西林,/,他唑巴坦的,DDDs,呈显著正相关,(r=1.0,，,PMIC,增加,30%,100.0,10.0,1.0,MIC,g,/mL,3,小时点滴,TMIC,增加,30,延长,点滴时间或持续给药,浓度,Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,时间,(h),美平,1000mg,每隔,8,小时用,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴给药时的,40%TMIC,达标概率,%,（,TA%,）,达到,TMIC,的概率,%,（,TA%,）,点滴时间（小时）,0.5,1.0,2.0,3.0,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌,（,MSSA,）,96.2,96.8,97.8,98.4,肺炎克雷白氏杆菌,98.3,98.8,99.4,99.6,阴沟肠杆菌,98.2,98.7,99.5,99.7,粘质沙雷菌,97.3,98.0,98.5,99.3,鲍曼不动杆菌,83.1,85.8,89.9,93.7,铜绿假单胞菌,82.5,85.1,89.1,93.4,Drusano G.Unpublished.,经许可使用,热病,推荐美平延长输注时间,如何治疗“耐药”病原菌,?,当一种抗生素,MIC,为,4,8,16,或,32mg/L,时，可以使用吗,?,可能的答案,可用于治疗,但难以保证剂量的准确。,MIC,越高,越需要剂量的精确。较高,MIC,的情况下可能需要,TDM,。,有病例报道使用美罗培南,2g q8h,联合治疗,cIAI MIC 32mg/L,(Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2006)25:257260),碳青霉烯类显著降低患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产,ESBL,肠杆菌感染患者,14,天病死率下降,83%,1,病死率,(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,2.Paterson,DL et al.Clinical Infectious Diseases.2003;39:31-7.,使用碳青霉烯类治疗的产,ESBL,肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为,3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯类单药治疗,1/27,喹诺酮单药治疗,(,环丙沙星,),-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,2/4,头孢菌素单药治疗,2/5,未使用适当抗菌药物治疗,7/11,产,ESBL,细菌感染专家共识,推荐首选碳青霉烯治疗,1.,中华实验和临床感染病杂志,(,电子版,)2010,年,5,月 第,4,卷 第,2,期,2.Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,2010,年在,D,rugs,发表的一篇关于产,ESBL,肠杆菌感染治疗综述指出：,院内产,ESBL,肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物,类型,一线用药,备选用药,社区感染,厄他培南,阿米卡星,院内感染,美罗培南,亚胺培南,阿米卡星,MDR(,多重耐药,),铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐,抗假单胞菌头孢菌素,或,碳青霉烯类,(,美罗培南或亚胺培南,),或,-,内酰胺,/,-,内酰胺酶抑制剂,抗假单胞菌氟喹诺酮类,或,氨基糖甙类,1.MOORE NM et al.Clin Lab Sci 2011;24(1):52 2.Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.,39-41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,HAP,培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯,；,若碳青霉烯耐药，可用多粘菌素,E(,一线,),，或替加环素,(,二线,),热病,/,桑福德抗微生物指南,一线治疗：碳青霉烯,二线治疗：舒巴坦,1.39,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,2.40,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,3.41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,4,.4,3版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,5.,Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339,4,3版最新热病,对于多耐菌首选多粘菌素,E,+碳青霉烯联用,热病,鲍曼不动杆菌感染,：,如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,MDR,鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐,碳青霉烯类抗生素,+,含舒巴坦的复合制剂,(,或舒巴坦,)+,多西环素,碳青霉烯,+,利福平,+,多黏菌素或妥布霉素等,碳青霉烯,联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等,舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素,(,或多西环素,),、多黏菌素,E,、氨基糖苷类抗生素、,碳青霉烯,类抗生素等,多黏菌素,E,联合含舒巴坦的复合制剂,(,或舒巴坦,),、,碳青霉烯类,抗生素,替加环素联合含舒巴坦的复合制剂,(,或舒巴坦,),、,碳青霉烯类,抗生素、多黏菌素,E,、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,两药联合,三药联合,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,.,中华医学杂志,.2012;92(2):76-86.,单药,vs,联合治疗的患者死亡率,共,7,项研究对比了单药,Vs,联合的死亡率情况,3,项研究显示联合治疗显著降低患者死亡率,研究,联合方案,联合治疗死亡率,P,值,(vs.,单药治疗,),Shields,2012,碳青霉烯,+,多粘菌素,19%,(4/21),P=0.009,Kuo,2007,碳青霉烯,+,氨苄西林,/,舒巴坦,30.8%,(8/26),P=0.012,Hernndez-,Torres,2012,多粘菌素,+,利福平；舒巴坦,+,氨基糖苷类；替加环素,+,利福平,+,多粘菌素,/,阿米卡星,27%,(10/27),P0.05,4,项研究显示联合治疗与单药治疗无显著差异,其中两项为替加环素单药治疗,vs,替加环素联合其他药物,(,死亡率,43.1%-,57.1%,),两项为多粘菌素单药,vs,多粘菌素联合其他药物,Poulikakos P et al.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16.,DOI 10.1007/s10096-014-2124-9,KPC,感染联合方案推荐,具体的药物联合方案推荐,以氨基糖苷类抗生素为基础的联合方案：,首选联合方案：阿米卡星,+,多粘菌素；其次是：氨基糖苷类抗生素,+,碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素,+,氟喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素,+,替加环素、庆大霉素,+,氨曲南、阿米卡星,+,四环素类抗生素,以碳青霉烯类抗生素为基础的联合方案：,碳青霉烯类抗生素,+,多粘菌素、碳青霉烯类抗生素,+,氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素,+,替加环素、碳青霉烯类抗生素,+,氟喹诺酮类抗生素,以替加环素为基础的联合方案：,替加环素,+,碳青霉烯类抗生素、替加环素,+,氨基糖苷类抗生素,以多粘菌素为基础的联合方案：,多粘菌素,+,碳青霉烯类抗生素、多粘菌素,+,替加环素、多粘菌素,+,氟喹诺酮类抗生素,1.Lee GC,et al.,Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012 Dec 13;11:32.,2.,Qureshi ZA,et al.,Antimicrob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13.,3,.,.,4,3版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,4,3版最新热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,对于产碳青霉烯酶革兰阴性菌首选多粘菌素,E,+碳青霉烯联用,产,KPC,肺炎克雷伯菌感染患者的结局,按治疗方案组分类,Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707,治疗失败率,(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A,：含碳青霉烯的,2,种有效药物,B,：氨基糖苷类单药,C,：碳青霉烯类单药,D,：,2,种有效药物，不含碳青霉烯类,E,：替加环素单药,F,：黏菌素单药,G,：治疗不当,A,组优于,D,、,E,、,F,和,G,组,(A,组相对于,D,、,E,、,F,和,G,组的,P,值非别为,0.0.2,、,0.03,、,0.0001,和,0.0001),。,一项系统回顾，纳入,34,项研究的,298,例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产,KPC,肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。,5/14,单药,vs,联合治疗,KPC-,肺炎克雷伯菌的系统性回顾分析,含碳青酶烯的联合治疗方案更佳,指南,/,专家建议,:,碳青霉烯类是经验性治疗,MDR,菌感染的一线选择,多重耐药致病菌,药物推荐,首选,备选,产,ESBL,肠杆菌,1,美罗培南,亚胺培南,如耐药：多黏菌素,B,铜绿假单胞菌,1,无体外耐药性,抗假单胞菌青霉素,抗假单胞菌三代头孢菌素,亚胺培南,美罗培南,妥布霉素,环丙沙星,氨曲南,无体外耐药的泌尿道感染，通常单一药物有效,抗假单胞菌青霉素,抗假单胞菌三代头孢菌素,头孢吡肟,亚胺培南,美罗培南,抗假单胞菌氨基糖苷类,环丙沙星,氨曲南,鲍曼不动杆菌,2,碳青霉烯类（亚胺培南、,美罗培南,）,+,舒巴坦,（给药剂量根据,MIC,值调整）,多黏菌素,+,利福平,美罗培南,/,多黏菌素,+,替加环素,美罗培南,+,替加环素,+,阿米卡星,1.,第,42,版热病,-,桑福德抗微生物治疗,.2.Jean SS,et al.Expert Opin Pharmacother.2011;12(14):2145-8.,CRE,传播与感染的防治,ESCMID Guideline Clin Microbiol Infect 2014:20(supple 1):1-55,手卫生,接触的预防措施,HCP,教育,减少设备使用,抗菌药物管理,优化抗菌药物给药方法,-,提高临床疗效,-,防止耐药菌株产生,结 语,THANK YOU VERY MUCH FOR YOUR ATTENTION!,