抗恶性肿瘤药的临床应用讲解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十三章,抗恶性肿瘤药的临床应用,第一节 概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。,恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,一、概况,发病因素包括内源性与外源性两类。,外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；,内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及,DNA,损伤修复能力等。,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。,手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。,化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,二、治疗方法,三、肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）,增殖细胞群,生长比率,处于,G,0,期的细胞：复发根源,无分裂增殖能力的细胞：无害,四、恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控,侵略性生长,转移,增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。,生长比率,growth fraction,：,GF,，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。,GF,值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤,F,值大。,大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。,五、按肿瘤细胞群作用的药物分类,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：,周期非特异性药物（,cell cycle non-specific drugs）,周期特异性药物（,cell cycle specific drugs）,周期非特异性药物（,cell cycle non-specific drugs）,直接破坏,DNA,结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括,G,0,期细胞。,此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.,剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,周期特异性药物（,cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对,G,0,期细胞不敏感的药物。如作用于,S,期的抗代谢药物、作用于,M,期细胞的长春碱类药物等。,此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。,剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点,一、干扰核酸代谢的药物,二、直接影响和破坏,DNA,结构和功能的药物,三、抑制蛋白质形成的药物,四、影响微管蛋白质装配的药物,五、其他（如肿瘤的生物治疗等）,一、干扰核酸代谢的药物,干扰核酸代谢的药物：,S,期,抗叶酸类：甲氨喋呤；,抗嘌呤类：,6-MP,；,抗嘧啶类：,5-FU,；,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；,DNA,多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,甲氨蝶呤（,methotrexate,MTX,）,药理作用：,又名氨甲蝶呤（,amethopterin,）,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。,细胞周期主要作用于,S,期。,亦可抑制,RNA,和蛋白质的合成，延缓,G,1,-S,期，将细胞阻滞于,G,1,期，因而作用有自限性。,不易通过血脑屏障。,血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。,临床应用：,急性白血病：,0.1mg/kg/,日，口服、肌注或静注给药,绒癌、恶性葡萄胎：,10-30mg/,日,5,日，口服或肌注,骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：,头颈部肿瘤：大剂量（,3-15g/m,2,）静注，,q6h,3,日，加用醛氢叶酸（救援疗法）,其他：鞘内注射,不良反应：,消化道症状,骨髓抑制,肝、肾功能损害,生殖功能减退（少数）,色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）,局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）,是腺嘌呤,6,位上的,-NH,2,被,-SH,所取代的衍生物，抗嘌呤药。,在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍,DNA,合成。,对,S,期有效。,对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。,大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。,不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,6-,巯嘌呤（,6-mercaptopurine,6-MP,）,药理作用：,S,期特异性抗嘧啶药。,在细胞内转化为,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸（,5F-dUMP,），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（,dUMP）,甲基化生成脱氧胸苷酸（,dTMP）,，从而影响,DNA,合成，造成细胞死亡；,5-FU,在体内转化为,5-,氟尿嘧啶核苷后，也能掺入,RNA,中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,临床应用及不良反应：,对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。,不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。,羟基脲（,hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU,）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,的合成。,它能选择性地作用于,S,期细胞。,对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。,对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。,常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。,不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。,阿糖胞苷（,cytarabine,AraC,）,抑制,DNA,多聚酶，阻止,DNA,合成；或掺入,DNA,中，干扰复制；还可掺入,RNA,中，干扰其功能,作用于,S,期，还可延缓,G,1,期细胞进入,S,期。,主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。,治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。,不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应,几种药物阻断,DNA,合成作用环节,MTX,：甲氨蝶呤；,6-MP,：,6-,巯嘌呤；,5-FU,：,5-,氟尿嘧啶；,HU,：羟基脲；,6-TG,：,6-,硫鸟嘌呤；,Ara-C,：阿糖胞苷,烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；,顺铂,抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；,喜树碱类：,直接影响和破坏,DNA,结构和功能的药物,药理作用：,在体外无活性。,在体内经肝细胞色素,P,450,氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（,aldophosphamide,）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（,phosphamide mustard,），才与,DNA,发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。,属于周期非特异性药物。,还有免疫抑制作用。,环磷酰胺（,cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX,）,药动学：,口服吸收良好，,1h,后血中药物达峰浓度，,17%,31%,的药物以原形由粪排出。,30%,以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。,静脉注射,6,8mg/kg,后，血浆,t1/2,约为,6.5h,。,在肝及肝癌组织中分布较多。,临床应用：,对恶性淋巴瘤疗效显著。,对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,顺铂（顺氯氨铂，,cisplatin,DDP,）,与,DNA,双链上的碱基形成交叉联结，抑制,DNA,功能。,为周期非特异性药物。,对睾丸肿瘤与,BLM,及长春碱联合化疗，可以根治。,对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。,主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,丝裂霉素,C,（,mitomycin C,MMC,）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。,能与,DNA,的双链交叉联结。可抑制,DNA,复制，也能使部分,DNA,断裂。,属周期非特异性药物。,可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。,不良反应：骨髓抑制、消化道反应。,博来霉素（平阳霉素，,bleomycin,BLM,）,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使,DNA,单链断裂，阻止,DNA,复制，干扰细胞分裂繁殖。,属周期非特异性药物，作用于,G,2,及,M,期，并延缓,S/G2,边界期及,G,2,期时间。,主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。,与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,喜树碱类,喜树碱（,camptothecine,）和羟喜树碱（,hydroxy camptothecine,）,是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰,DNA,拓扑异构酶,(topoisomerase),，破坏,DNA,结构，并抑制,DNA,的合成。,为周期特异性药物，主要作用于,S,期，并延缓,G,2,期向,M,期转变。,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。,羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。,不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,干扰氨基酸供应的药物：,L-,门冬酰胺酶,；,干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；,影响转录的药物：阿霉素等,三、抑制蛋白质合成的药物,L-,门冬酰胺酶（,L-asparaginase,，,ASP,）,L-,门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。,L-,门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。,主要用于急性淋巴细胞白血病。,常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。,三尖杉酯碱（,harringtonine,）,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。,其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对,mRNA,或,tRNA,与核蛋白体的结合并无阻抑作用。,对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。,不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。,阿霉素（多柔比星，,doxorubicin,adriamycin,ADM,）,能嵌入,DNA,碱基对之间，阻止转录过程，抑制,RNA,合成，也阻止,DNA,复制。属周期非特异性药物。,临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。,不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在,550mg/m,2,以下。,放线菌素,D,（,dactinomycin,DACT,）,周期非特异性药物。,插入,DNA,中相邻的鸟嘌呤,-,胞嘧啶,G=C,碱基对之间，妨碍,RNA,聚合酶沿前,DNA,分子前进,阻碍,RNA,多聚酶（转录酶）的功能 阻止,RNA,特别是,mRNA,和蛋白质的合成。,G1,前期正是合成新的,mRNA,的时期，故最敏感。,四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,长春碱类,鬼臼毒素类,长 春 花,长春碱类,主要有长春碱（,vinblastin,VLB,）及长春新碱（,vincristin,VCR,）,它们为夹竹桃科长春花（,Vinca roseal,）植物所含的生物碱。,可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，,VLB,较,VCR,强，但后者的作用不可逆。,作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。,是作用于,M,期的药物。,VLB,主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。,VCR,对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。,VLB,可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。,VCR,对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素（,podophyllotoxin,）是植物西藏鬼臼（,Podophyllus emodii Wall,）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，,etoposid,vepesid,VP-16,）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但,VP-16,则不同，它能干扰,DNA,拓朴异构酶，阻止,DNA,复制。,VP-16,单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（,VM-26,）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA,tRNA,mRNA,rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT,：,抑制嘌呤合成；,抑制核苷酸转化,MTX:,抑制嘌呤合成；,抑制,dTMP,合成,Ara-C,：,抑制,DNA,多聚酶；,抑制,RNA,功能,门冬酰胺酶：,门冬酰胺脱氨基；,抑制蛋白质合成,5-FU,：,抑制,dTMP,合成,博来霉素：破坏,DNA,，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：,与,DNA,交叉联结,长春碱：,抑制微管的功能,放线菌素,-D,：,插入,DNA,；,抑制,RNA,合成,阿霉素、依托泊苷：,抑制,DNA,拓朴酶,II,；,抑制,RNA,合成,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR,：二氢叶酸还原酶,MTX,5-FU,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。,近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,五、肿瘤生物治疗,随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。,利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。,以周期素、端粒酶、,Ras,蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。,肿瘤生物治疗主要策略：,增强机体抗肿瘤免疫；,诱导肿瘤细胞凋亡；,抑制肿瘤血管的形成；,提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。,第三节 常用抗肿瘤药物的合理应用,（一）大剂量间隙给药,（二）短期连续给药,（三）序贯给药,（四）同步化给药,一、给药方法的选择,二、联合用药的选择,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：,联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。,大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。,药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：,增长缓慢的实体瘤，其,G0,期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分,G0,期细胞，使瘤体缩小而驱动,G0,期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。,对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭,S,期或,M,期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待,G0,期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。,从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。,从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,The end,Best Wishes for Your Success in Final Examination,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,