中枢神经系统变性疾病.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,宣恩县人民医院检验科,中枢神经系统变性疾病,上海华山医院神经科 王坚,定 义,变性：,细胞新陈代谢障碍引起 的功能和形态改变。,中枢神经系统变性：,脑和脊髓的上述改变,CN,S,变性病分类,（,Bobowick,）,进行性痴呆,（皮质）,运动障碍,（锥体外系）,共济失调,（小脑）,肌无力和肌萎缩,（上、下运动神经元损害）,视力障碍,神经性耳聋,上述变性病的共同点,（临床）,起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。,起病时常为单侧，不对称，随着病情进展，,演变为双侧较对称的损害。,可有家族史。,疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。,上述变性病的共同点,（病理）,神经细胞萎缩或消失,胶质细胞反应,星性胶质细胞增生肥大,小胶质细胞增生,无炎性细胞,神经系统变性疾病中各疾病间的关系,多系统萎缩和多系统变性的区别,多系统萎缩,（,Multiple System Atrophy,）,原发性直立性低血压,（,Shy-Drager Syndrome,）,纹状体黑质变性,（,Striatonigral Degeneration,）,橄榄-桥脑-小脑萎缩,（,OPCA,）,多系统变性,（,Multiple System Degeneration,）,多个系统损害的变性病的统称,CN,S,变性病,运动障碍,（锥体外系）,进行性痴呆,（皮质）,共济失调,（小脑）,肌无力和肌萎缩,（上、下运动神经元损害）,视力障碍,神经性耳聋,帕金森病,PD,诊断标准,动作迟缓。且至少符合下列一项：肌强直，静止性震颤，姿位障碍。,须除外：反复中风、脑外伤、脑炎、眼球运动障碍、应用精神抑制药物、病情持续缓解、,1,个以上家属患病、发病,3,年后仍然是严格的单侧受累、小脑征、早期即有严重的自主神经受累、早期即有痴呆、锥体束征阳性、,CT,见脑瘤或脑积水、大剂量多巴制剂无效。,支持性依据：单侧起病、静止性震颤、逐渐进展、发病后多有持续性的不对称性受累、对多巴制剂的疗效很好、严重的左旋多巴导致的异动症,。,PD,的鉴别诊断,特发性震颤,进行性核上性麻痹,弥漫性,Lewy,小体痴呆,Shy-Drager,综合征,皮质基底节变性,进行性核上性麻痹,原发性帕金森病,临床表现对称性,对称,起病不对称,步态障碍,病程早期即出现,病程早期极少出现,跌倒,病程早期即出现,病程较晚阶段才出现,姿位反射,早期出现损害,正常,躯干姿位,呈伸展位,行走时呈屈曲位,行走时摆臂动作,可有,病程早期行走时即无,面容,惊恐面容,面部表情减少,眨眼,3-5,次,/,分钟,10-14,次,/,分钟,静止性震颤,不常见,常见,肌张力障碍和强直的部位,更多出现在躯干,更多出现在肢体,手部变形,无,有特征性的手部变形,对左旋多巴的反应,无或差,好,左旋多巴诱导的异动症,极少,经常,“,剂末”、“开关”现象,不常见,常见,PD,的鉴别诊断,Shy-Drager,综合征：除帕金森症候群以外，还包括自主神经功能不全（导致体位性低血压、无汗症、括约肌功能紊乱、阳痿等）、锥体束征或小脑体征。,皮质基底节变性,(Cortical-Basal Ganglionic Degeneration),是一种非家族性的罕见病，发生于中老年人。在临床上以皮质和基底节的功能均出现障碍为特征。本病在出现帕金森症候群的同时，还伴有与帕金森病不出现的明显失用症（这常能致使单肢废用）、言语障碍（失语、失用或构音障碍）、皮质性感觉缺失、面部的反射性肌阵挛、痴呆。该病的另一临床特点为症状常非常不对称，应用复方多巴制剂常无效。本病临床诊断较为困难。,PD,的治疗策略,肌张力障碍,(Dystonia),定义,:,促动肌和拮抗肌的不协调，导,致的不自主动作和异常姿势,。,以前曾经被翻译为：肌张力不全,是仅次于,PD,的第二大常见的运动障碍,肌张力障碍的临床分类,（根据受累范围,）,局灶性,（,1/2,）,多为成人发病,眼睑部,口周部,喉部,颈部,前臂或手部,节段性,（,1/3,）,累及邻近数个部位,全身性,（,1/6,）,多为儿童发病,肌张力障碍的病因分类,原发性,（,特发性,）,继发性,遗传性,：,（,1/10,）,多巴敏感性肌张力障碍,(,dopa-responsive dystonia),等,代谢性：,铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常,。,其它,:,感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等,。,肌张力障碍的临床特点,慢性病程，症状主要取决于受累的部位,儿童起病者倾向演变为全身性,成人则倾向局灶性,多巴敏感性肌张力障碍,儿童起病：,女性多见,（,6-16,岁,）,多表现为动作迟缓，有晨轻暮重,。,婴儿起病：,类似脑瘫表现，痉挛性步态为主,，,但说话和智能正常,。,成人起病：,似,PD,表现，但小剂量多巴制剂即显,效，且长期应用不出现,PD,中见到的,副作用（药效衰退和异动症,）。,痉挛性斜颈（治疗前）,肌张力障碍的治疗,(,药物治疗,),所有,儿童起病的全身型肌张力障碍,值得试用多巴制剂。,一旦显效，终身服用,。,用法：,美多巴或息宁,（,50/200,）,#,Bid-Tid,其它各型肌张力障碍,安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素,、,氟哌啶醇,全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍,鞘内注射力奥来素,肌张力障碍的治疗,（肉毒毒素,）,分型：,A,、,B,、,C,、,D,、,E,、,F,、,G,机制：,选择性作用于神经肌肉接头部位，抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。,适应证：,主要为各种局灶性肌张力障碍。,疗效：,多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉 挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性 斜颈）。,存在问题：,远期会复发，但可重复注射。,肌张力障碍的治疗,（手术治疗）,痉挛性斜颈：,三联术 选择性颈后伸肌切断术 选择性周围神经切断术等,难治性全身性肌张力障碍：,脑立体定向手术,Thalamotomy P,allidotomy,DBS(Deep Brain Stimulation),特发性震颤,（临床特点）,各年龄组均可起病。,病程长，进展缓慢。,常有家族史（,60,）。,震颤为姿位性。累及手、头、声音。,受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。,无强直和动作迟缓。,饮酒后常能缓解特发性震颤。,部分患者可合并,PD,或转化为,PD,。,特发性震颤,（药物治疗）,受体阻滞剂：,阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。,心得安,120mg-240mg/d,50-70,患者缓解，缓解幅度为,50-60,心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症,阿尔马尔,受体阻断作用较心得安强,5,6,倍。,(arotinolol),10mg/#,起始,5mg Bid,若效果不佳，可加至,10mg Bid,扑痫酮,(Primidone),125mg/d,可渐加量至,750mg/d,氯氮平，氯硝基安定,特发性震颤,（外科治疗）,毁损术：,丘脑毁损术,深部电刺激,（,Deep Brain Stimulation,，,DBS,）,丘脑深部电刺激,优点：,可逆性 破坏性小 可调节,易适应 可控制双侧症状,舞蹈样动作 进行性认知障碍,Huntington,舞蹈病,第一个被发现的人类动态突变疾病,动态突变,（,Dynamic Mutation,）,一些遗传病的发生可能是由于某些基因的三核苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世代的不断传递而扩大扩增。,特点,:,临床严重程度与,CAG,的拷贝数相关,存在早发现象,（,Anticipation,）,已发现的三核苷酸动态突变疾病,疾病,基因定位,重 复,序列单位,正 常,重复数,异 常,重复数,脆性,X,综合征,Xq27.3,CCG,6,60,60,200,HD,4p16.3,CAG,9,34,36,121,SCA1,6p22,23,CAG,6,39,40,81,SCA3,14q32.1,CAG,7,40,61,84,强直性肌营养不良,19q13.3,CTG,3,37,35,2000,Friedreich,共济失调,9q13-q21.1,GAA,7,22,200,1186,肝豆状核变性（,Wilson,病）,1912,Wilson,详细描述并命名该病,1921,Hall,通过家系分析提出为常染色体隐性遗传,1948,Cuming,报道本病与铜代谢障碍有关,1956,Walshe,首次应用青霉胺治疗,1985,致病基因被定位于,13q,1991,致病基因被定位于,13q14.3,1993,致病基因被克隆，共有,21,个外显子。该基因 编码一个,P,型,ATP,酶，此酶参与铜跨膜转运,的代谢过程。,肝豆状核变性,（临床表现）,神经系统,多为首发症状。主要为锥体外系表现。包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、姿位异常、步态障碍、言语含糊等,精神异常,早期人格和情感障碍,后期常出现智力下降,眼,K,F,环,肾脏,血尿、蛋白尿、浮肿等,骨骼,关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等,血液,急性溶血性贫血、出血倾向等,皮肤,色素沉着，皮肤黝黑,肝豆状核变性,（实验室检查）,生化检测,血清铜蓝蛋白小于,200mg/L,24,小时尿铜排泄量大于,100ug,肝铜含量大于,250ug/g(,干重,),基因诊断,有助于对症状前患者和可疑患者确诊,限制性长度多态性（,RFLP,）,短串联重复顺序（,STR,）,单核苷酸多态性（,SNP,）,不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。,突变热区：,欧洲人为,14,、,18,外显子,国人为,8,、,11,、,12,、,16,外显子,肝豆状核变性,（治疗）,低铜饮食,动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类，坚果类，巧克力，可可等。,药 物,青霉胺,饭前,30,分钟或饭后,2,小时服用,从小剂量渐加量至,1,2g/day,症状明显缓解后减量。终身服用。,二巯基丙醇,（,BAL,）,已被淘汰,硫酸锌,100,300mg tid,适用于肝型为主和症状前患者,手 术,脾脏清除，肝脏移植,CN,S,变性病,运动障碍,（锥体外系）,进行性痴呆,（皮质）,共济失调,（小脑）,肌无力和肌萎缩,（上、下运动神经元损害）,视力障碍,神经性耳聋,Alzheimer Disease,（,AD,）,痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的,2/3,美国有,400,万,AD,患者,AD,成为7585岁老人的第4位死因,随着人口的老龄化，意义越来越重要,AD,的病理学,神经纤维缠结,（,Neurofubrillary tangle,NFT,）,位于神经元内,电镜下发现由变异,Tau,蛋白,组成。,（集合成双股螺旋纤丝，,Paired helical filament,）,老年斑,（,Senile plaque,SP,）,位于神经元外,核心是一个,-,淀粉样蛋白，周围由退变的 神经元轴突和树突围绕。,AD,的分子遗传学和分子生物学进展,1992,APP,基因突变（,21,号染色体）,早发家族性,AD,，,占家族性,AD,的23,1993,ApoE e-4,（,19,号染色体,）,晚发家族性,AD,，风险增加,1995,早老素,Presenilin-1(14,号染色体,),早发家族性,，占,50,岁前起病,AD,患者的,75,1995,早老素,Presenilin-2(1,号染色体),早发家族性，仅见于,Volga German,的家系,神经化学改变,胆碱乙酰转移酶,(choline acetyltransferas),催化合成乙酰胆碱,其降低与,AD,病情严重的程度相关,其它神经递质或神经肽,（,NE,、,5-HT,、谷氨酸、,GABA,、,Y,肽、,P,物质,等）,可能与,AD,有关,但远不如,胆碱乙酰转移酶重要,痴呆的诊断步骤,是否有痴呆？,痴呆是由什么疾病引起？,可能提示痴呆的症状群,各种能力,例 子,学习和保留新的信息,事件记忆有困难,处理复杂的任务,写支票、炒菜等困难,推理能力,不能处理新发生事件,空间能力,在熟悉环境中迷路,语言,找词困难,行为,起始慢、易激惹、易怒,Alzheimer,s,痴呆的诊断标准,（,DSM-II,）,1.,从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致,社会和职业技能下降。,2.,近事记忆障碍及至少下列表现之一：,语言障碍（找词困难）不能执行技术性操作,视觉过程障碍（失认和结构障碍）,执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力）,3.,认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病,引起。,4.,这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。,AD,的鉴别诊断,血管性痴呆：,Hachinski,缺血评分,帕金森病,弥漫性,Lewy,小体痴呆：,临床特点为,PD,表现、视幻觉、波动性,认知功能障碍伴注意力和警觉异常。,额颞痴呆,:,包括,Pick,病,其它迅速进展痴呆的疾病,:,CJD,，,脑炎等,AD,的生物学检测,基因检测,CSF,中低,-,淀粉样蛋白作为,AD,诊断临床,使用的敏感性为100，特异性63,CSF,中,Tau,蛋白测定的敏感性,82,，特异 性,70,其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白,(NTP),、生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。,AD,的治疗,中枢胆碱酯酶抑制剂,Tacrine(Cognex),：,FDA,批准的第一个上市药物,安理申,：,5-10mg qd,卫材公司,艾斯能,（,exelon,）：,1.5-4.5mg bid,诺华,双益平：,100mg Bid,上医大红旗药厂,代谢加强剂,氢化麦角碱（脑通）：,FDA,也已批准,脑复康,三乐喜,其它：,尚未定论,MAO-BI,（,司来吉兰,）,钙通道阻滞剂,兴奋性氨基酸加强剂等,CN,S,变性病,进行性痴呆,（皮质）,运动障碍,（锥体外系）,共济失调,（小脑）,肌无力和肌萎缩,（上、下运动神经元损害）,视力障碍,神经性耳聋,小脑性共济失调,（分类）,遗传性：,常色体隐性,Friedreich,、共济失调伴毛细血管扩张等。,常染色体显性,不伴视网膜变性：,SCA1,6,。其中,SCA3,为,Mechedo-Joseph,病。,伴视网膜变性：,SCA7,。,非遗传性：,特发性,症状性：,中毒、维生素,E,缺乏、甲减等。,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,丁螺环酮,是,5-HT,1A,受体激动剂，对,DA,受体也 有中等强度的亲和力。以往在临床主 要作为一种新型的抗焦虑药。,用法：,5mg qd,在,4,周内加量至,10mg tid,疗效评价：,共济失调量表,稳定性 协调性 构 音 眼球运动,轻：,0-20,分 中：,20-50,分,重：,50-70,分 特重：,70,分,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,结果,(n=24),治疗前,29.71,13.16,（,14,60,）,治疗三月后,21.00,12.85,（,6,42,）,(P0.001),稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功 能均显著改善。,副反应：,头晕（,5,例），头昏和心慌（,1,例）,CN,S,变性病分类,进行性痴呆,（皮质）,运动障碍,（锥体外系）,共济失调,（小脑）,肌无力和肌萎缩,（上、下运动神经元损害）,视力障碍,神经性耳聋,ALS,的诊断,(,一,),必需具备,1,、临床、电生理或神经病理检查有下运,动神经元变性的证据；,2,、临床检查有上运动神经元变性的证据；,3,、神经症状和体征从一个区域向另一个,区域逐步发展的病史或查体证实。,(,二,),须除外：,1,、可由其它疾病过程可以解释的下运动,或上运动神经元变性的电生理改变。,2,、可由神经影像学证实的其他神经疾病,解释的临床和电生理体征。,上运动神经元变性的症状和体征,假性延髓麻痹：如情感不易控制、强迫性呵 欠、口鼻反射亢进,肌张力增高,病理腱反射和病理征阳性：如下颌反射亢进、肌阵挛、咽反射亢进、,Hoffman,阳性和伸性足反射,下运动神经元变性的临床特征,临床：,肌无力、萎缩和肌索颤动。,电生理,：,(1),失神经支配的体征，如纤颤电位和正,相尖波；,(2),慢性部份性失神经支配体征：如运动,单位时程延长，高振幅，多相不稳定,性频率以及募集现象减退,。,ALS,的拟定诊断标准,肯定（,Definite,）,ALS,：在三个区域有上运动及下运动神经元损害的体征,(,包括脑干、臂丛、躯干、腰骶段肌肉,),拟诊（,Probable,）,ALS,：在二个区域有上运动及下运动神经元损害体征，伴有上运动神经元损害并向上端发展，或在下运动神经元损害基础上出现上运动神经元损害体征。,可能（,Possible,）,ALS,：在一个区域有上运动及下运动神经元损害体征或在,2,3,个区域有上运动神经元体征。,怀疑,ALS,：,2,3,个区域的下运动神 经元损害体征。,支持,ALS,诊断的特征,1,、一处或多处有肌索颤动,2,、肌电图提示神经元性损害,3,、运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长,4,、没有传导阻滞,ALS,不应有下列的症状和体征,1,、感觉障碍体征,2,、括约肌功能障碍,3,、视觉障碍,4,、植物神经功能障碍,5,、帕金森病,6,、,Alzheimer,病,7,、类,ALS,综合征,ALS,的主要鉴别诊断,颈椎病、腰椎病,良性远端手肌萎缩症,多灶性运动神经病,延颈髓脊髓空洞症,