乙肝预防诊治2016指南-郑州乙肝医院.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,慢性乙型肝炎的诊治,郑州中大中医肝病医院,Introduction,LOREM IPSUM,Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.,HBV,基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1,蛋白,pre-S2 pre-S2,蛋白,S HBsAg,pre-C HBeAg,C HBcAg,P DNAP,X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute,(6 months),HBeAg,Chronic,(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,Source:CDC and Prevention,Titer,Weeks of Exposure,慢性乙肝的病毒标志,transmitting,Perinatal,percutaneous and sexual exposure,Close person-to-person contact(open cuts and sores,especially among children in hyperendemic areas),Risk of developing CHB after acute exposure:,90%in newborns,25-30%in infants and children under 5,20g/d in F;30g/d in M):a risk factor for cirrhosis,Sexual and household contacts of carriers:HBV vaccination,Newborns of HBV(+)mothers:HBIG and HBV vaccine,Those remain a risk for HBV infection:tested for response to vaccine,Postvaccination testing:,9-15,m in infants of carrier mothers and,1-2m,after the last dose in others,hemodialysis patients:follow-up testing of vaccine responders,annually,HBcAb(+)donor organs for HBV seronegative recipients:,Non-hepatic solid organs transplatation:6-12 m prophylactic therapy,Liver transplantation:life-long antiviral therapy,HBV感染病程和预后,围产期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受,多在青春期发展为HBeAg(+)的慢乙肝,HBeAg血清学转换,伴ALT升高者，HBeAg清除率约每年8-12%,HBeAg的清除往往伴随ALT的升高,67-80%患者HBeAg转换后HBV DNA检测不出，ALT正常，肝活检炎症及坏死程度轻微,4-20%患者可出现一次或多次的HBeAg逆转,发生转换后约10-30%可伴有HBV DNA及ALT升高,HBeAg的清除可减少肝硬化发生，提高生存率,多数HBeAg(-)CHB者存在Pre-C/C 区变异,HBsAg血清学转换,0.5%HBsAg(+)者可有HBsAg清除，多数产生HBsAb,半数者仍HBV DNA(+),预后改善,有报道数年后进展为HCC者（年龄大，转换前已有肝硬化）,HBV相关疾病的危险因素,肝硬化,年龄、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染,HCC,男性、家族史、年龄(感染超过40年)、HBeAg复燃、肝硬化、genotype C、C区变异、HCV共同感染、黄曲霉素、嗜酒,HBV,感染者的评价与对策,HBV慢性感染者评估,初始评价,询问病史及体格检查,肝病及HCC家族史,实验室检查：血小板、肝功能、PT,HBV检查：HBeAg/HBeAb,HBV DNA,排除共同感染：HCV/HDV/HIV,HCC筛查：AFP、B超,有指征者肝活检,HBV,感染路线图,HBsAg(+),HBeAg(+),HBeAg(-),ALT1ULN,ALT2ULN,3-6mo ALT,6-12mo HBeAg,3mo ALT,6mo HBeAg,Consider bx if persistent or age40,Rx as needed,1-3mo ALT,HBeAg,Treat if persistent,Liver bx optitional,Immediate Rx if jaundice or decompensated,*HCC surveillance if indicated,ALT2ULN,HBV DNA 20,000IU/mL,ALT1ULN,HBV DNA 2,000IU/mL,Treat if persistent,Liver bx optitional,3 mo ALT&HBV DNA consider bx if persistent,Rx as needed,3 mo ALT 3 then 6-12 mo if ALT still 40y),、亚洲女性,(50y),、肝硬化、,HCC,家族史、非洲人种,(20y),、,40,年携带史、反复,ALT,升高、,HBV DNA2,000 IU/mL,亦可同时检查,AFP,无,B,超或经济条件不允许时可单独查,AFP,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,慢性乙型肝炎,由HBV持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种,HBsAg阳性6个月,血清HBV DNA1105拷贝/ml（HBeAg阴性者可波动于104-105拷贝/ml）,ALT/AST水平持续性或间隙性升高,肝活检显示中重度炎症坏死,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,非活动性HBsAg携带状态,肝内持续性HBV感染不伴显著的、进行性的坏死炎症病变,HBsAg阳性6个月,HBeAg阴性，而抗HBe阳性,血清HBV DNA110拷贝/ml,ALT/AST水平持续正常,肝活检证实无明显肝炎,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,乙型肝炎缓解,以前有HBV感染，不伴活动性病毒感染或疾病进展的病毒学、生化或组织学证据,已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAbHBsAb,HBsAg阴性,血清HBV DNA检测不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到）,ALT水平正常,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,乙型肝炎的急性恶化或“再燃”,转氨酶活性间歇性升高超过ULN的10倍和基线值的2倍,乙型肝炎的再活动,在已知的存在非活动性携带者状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死改变,HBeAg清除,以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失,HBeAg血清学转换,HBeAg+HBeAb-者转换为HBeAg-HBeAb+,HBeAg逆转,在HBeAg阴性个体重新出现HBeAg，HBeAb阳性,慢性乙型肝炎的治疗,治疗目标：,持续性抑制HBV复制，缓解肝脏病变。最终达到预防肝硬化、肝衰竭及HCC的目的。,CHB,抗病毒治疗反应的定义,生化学应答,BR,:ALT,降至正常,病毒学应答,VR,:,HBV DNA,降至检测下限以下，同时,HBeAg,阳性者阴转,初始无应答,(,不适用于干扰素治疗者,),：,24w,治疗后,HBV DNA,降低,1 log10 IU/ml,病毒反弹 viral rebound,获得VR后，在持续治疗中HBV DNA20,000 IU/ml或超过治疗前水平,生化学突破 biochemical breakthrough,获得BR后，在持续治疗中ALT超过正常水平,基因型耐药 genotypic resistance,体外检测到导致对NA耐药的突变位点,表型耐药 phenotypic resistance,将检测到的变异通过体外实验证实降低对NA的敏感性,几种,NAs,的耐药位点,IFN-&pegIFN-,干扰素,高,ALT,水平低,DNA,滴度：最重要的预测疗效指标,HBsAg(-),者：治疗终止后约有半数复发，甚至有,5,年后再发者，持续应答率仅,15-30%,延长治疗时间可增加持续应答机率,对于无应答者，再次治疗应答率仍很低,不适用于失代偿期肝硬化,长期随访,约,80,90%HBeAg,清除可维持,4,8,年，但大部分血清,DNA,仍维持阳性。,欧洲和美国的研究显示：,HBeAg,清除后,5,年约,12-65%,者出现,HBsAg,清除。,HBeAg/HBsAg,的清除可降低发生肝硬化、,HCC,的风险，提高生存率。,治疗剂量和疗程普通干扰素,皮下注射,推荐剂量：,Adult:5MU per day or 10MU tiw,Children 6MU/m2 tiw(maximum 10MU),推荐疗程：,HBeAg(+):16-24 weeks,HBeAg(-):at least 12 months(24months?),治疗剂量和疗程,peg-IFN2a,180mcg i.h.q.w.,48w,在,、,期临床试验中亦有用,90mcg,及,24,周时间治疗发现效果相当者。,pegIFN-2a treatment in HBeAg(+)patients,814 HBeAg(+)patients,*,p0.01 vs other two groups,0,10,20,30,40,50,60,70,pegIFN-2a,LAM,HBeAg serum conversion,(%),27,32,20,19,2,4,27,*,pegIFN-2a,LAM,End of treatment,24 w later,Lau GK,et al.N Engl J Med.2005 Jun 30;352(26):2682-95.,pegIFN-2a treatment in HBeAg(-)patients,552 HBeAg(-)patients,Sustained response:HBV DNA(-)and ALT(-)at week 72,*,p0.01 vs other two groups,0,1,0,2,0,3,0,pegIFN-2a,LAM,Sustained,response,(%),15,16,6,*,pegIFN-2a,LAM,Marcellin P,et al.N Engl J Med.2004 351(12):1206-17,干扰素的副作用,流感样症状,胃肠道症状,脱发,骨髓抑制,肝功能异常，甚至肝衰竭,精神症状,自身免疫性疾病,干扰素不良反应及处理,不良反应,症状,处理,流感征候群,头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战,可在睡前注射,IFN,，或同时服用非甾体类消炎镇痛药,骨髓抑制,ANC 1.010,9,/L,，,PLT 5010,9,/L,ANC0.7510,9,/L,，,PLT 3010,9,/L,ANC,明显降低者,IFN,减量；,1,2,周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量,停药。可用,G-CSF,、,GM-CSF,精神异常,抑郁最常见,妄想症,重度焦虑,精神病,治疗前应评估患者精神状况,治疗过程中密切观察,出现症状用抗抑郁药治疗,症状严重者，及时停药。,自身抗体产生,抗甲状腺抗体，抗核抗体，,抗胰岛素抗体,多数患者无明显临床表现，,临床症状严重者应停药。,其它,肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎,停药,Hoofnagle JH.N Engl J Med 1997;336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠,精神病史,(,如严重抑郁症,),未能控制的癫痫,未戒断的酗酒,/,吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化,有症状的心脏病,治疗前中性粒细胞计数,1.0,10,9,/L,治疗前血小板 计数,50,10,9,/L,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,未控制的高血压,总胆红素,51,mol/L,，特别是以间接胆红素为主者,核 苷 类 药 物,种类,拉米夫定 lamivudine,阿德福韦 Adefovir,恩替卡韦 entecavir,替比夫定 telbivudine,替诺福韦 tenofovir,恩曲他宾 entricitabine,克拉夫定 clevudine,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物的作用机制,Predictors of response in HBeAg(+)patients,ALT levels before treatment,Race(Asian/Causian),genotypes,others,IFN-alpha,High ALT levels,A/B,High his index,Low DNA level,Lamivudine,High ALT levels,comparable,Adefovir,High ALT levels,comparable,Entecavir,High ALT levels in HBeAg conversion,Equal when consider DNA or his.improv.,Tebivudine,VR at week 24,拉 米 夫 定,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg,血清转换,患者(%),ALT,1,ULN(n=41),ALT,2,ULN(n=26),拉米夫定治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,5,年结果,Guan,et al.2002,拉米夫定治疗,HBeAg,阴性患者,4,年,Gaia et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20:287.,0,患者,%,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,病毒学应答,病毒反弹,75,50,25,N=94,0/7,肝癌,应答者中,疗程（,月,）,拉米夫定治疗后,HBeAg,反应持久性,随,访中位月（范围）,反应持久的比例,非亚洲国家,37(5-46)30/39(77%*),亚洲国家,8,9,50%,60%,*,增加反应持久性的因素：,HBeAg,转换后继续巩固治疗,年龄轻,在低水平,DNA,滴度时停药,基因型,B/C,*,对于,HBeAg(-),者，,LAM,治疗,1,年后病毒持续抑制率不到,10,拉米夫定耐药,最常见为病毒的YMDD模体变异（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。,YMDD变异的易感因素：,男性,亚洲人种,长期使用lamivudine(14-32%1y 60-70%5y),治疗前高HBV DNA水平,开始治疗后HBV DNA清除情况,常常伴有ALT的升高，甚至可出现暴发性肝炎,Yuen MF,et al.Hepatol,2001,34:785-791,野生型,(n=221),YMDD,变异,(n=209)(49%),随机化之后的时间,(,月,),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展,的患者,%,安慰剂,(n=215),YMDD,变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et al,NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断,HCC,的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的,5,个病例,:HR=0.47;P=0.052,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了,HCC,的发生,5%,10%,阿 德 福 韦,初始治疗,HBeAg(+),人群,515 HBeAg(+)patients,0,10,20,30,40,50,60,70,组织学,人群百分比(%),53,59,25,6,12,14,生化,Placebo,Adefovir 10mg qd,Adefovir 30mg qd,Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003 348(9):808-816.,HBeAg,转换,16,48,*,P0.05 between ctrl&ADV 10 mg or ADV 30mg,不同剂量,ADV,治疗,48,周末指标,55,初始治疗,HBeAg(+),人群,DNA,滴度分别为：,0.6,3.5,4.8 log,10,copies/ml(P0.001 placebo vs either dose of ADV),ADV 30mg,组中,8%,出现肾毒性,推荐,ADV 10mg qd(5,年,HBeAg,转化率约,48%),初始治疗,HBeAg(-),人群,184 HBeAg(-)patients,0,2,0,4,0,6,0,8,0,100,组织学,DNA,滴度,人群百分比(%),33,64,0,51,29,72,生化,placebo,adefovir,Hadziyannis S,et al.Gatroenterol.2006 131(6):1743-1751.,*,P0.01,ADV,治 疗,48,周 末 指 标,阿德福韦持续疗效,HBeAg,持续阴转率：随访,150(13-252),周，,41/45(91%),获得持续阴转,(Wu IC et al.Clin Infect Dis 2008),HBeAg(-),者，,ADV,治疗,1,年后病毒持续抑制率,8%(Hadziyannis S,et al.,N Eng J Med 2005,),长期治疗后：,HBsAg,阴转率,5%(4-5,年后,),纤维化程度下降,3%,仍发展为,HCC,(Hadziyannis S,et al.,Gastroenterology 2006,),阿德福韦耐药,常见有,N236T,A181V/T,5,年耐药率约为,20%,更多见于拉米夫定耐药后改用阿德福韦单药治疗人群。,与替诺福韦有交叉耐药,拉米夫定,/,恩替卡韦有效,恩 替 卡 韦,初始治疗,HBeAg(+),人群,715 HBeAg(+)patients,0,10,20,30,40,50,60,70,组织学,DNA,滴度,人群百分比(%),62,72,36,67,60,68,*,生化,lamivudine,entecavir,Chang TT,et al.N Engl J Med.2006 354(10):1001-1010.,80,HBeAg,转换,18,21,*,*,*,P0.01,LAM/ETV,治 疗,48,周 末 指 标,初始治疗,HBeAg(-),人群,648 HBeAg(-)patients,0,2,0,4,0,6,0,8,0,100,组织学,DNA,滴度,人群百分比(%),61,70,72,90,71,78,生化,lamivudine,entecavir,Lai CL,et al.N Engl J Med.2006 354(10):1011-1020.,*,P0.01,LAM/ETV,治 疗,48,周 末 指 标,拉米夫定耐药人群治疗,286 patients,0,2,0,4,0,6,0,8,0,100,组织学,DNA,滴度,人群百分比(%),28,55,1,21,23,75,生化,lamivudine,entecavir,Sherman M,et al.Hepatol.2008 48(1):99-108.,*,P0.01,LAM/ETV,治 疗,48,周 末 指 标,7.8%,患者出现恩替卡韦耐药恩替卡韦不作为首选治疗,LAM,耐药人群,恩替卡韦持续疗效,74,例,HBeAg(+),患者治疗,48,周后达到,HBeAg,阴转并且有病毒学应答。停药,24,周后,DNA,阴转率,39%,，,ALT,正常化,79%,，,HBeAg,阴转率,77%,257,例,HBeAg(-),患者治疗,48,周后出现病毒学应答。停药,24,周后仅,7%,维持,DNA,阴转。,恩替卡韦耐药,耐药率,51%,耐药率,16%,耐药率,7%,耐药率,3.6%,LAM,耐药人群治疗,5y,LAM,耐药人群治疗,96w,LAM,耐药人群治疗,48w,初始治疗,96w,Tenney DJ,et al.HEPATOL 2009;49:1503-1514,Leung N,et al.HEPATOL 2009;49:72-79,Sherman M,et al.GASTROENTEROL.2006;130(Suppl 2):A765,Colonno R,et al.HEPATOL.2004;44:1656-1665,恩替卡韦耐药,Two-hit mechanism,因拉米夫定耐药而转为恩替卡韦治疗时，应停用拉米夫定。,阿德福韦,/,替诺福韦有效,替 比 夫 定,初始治疗,HBeAg(+),人群,921 HBeAg(+)patients,1 year,0,2,0,4,0,6,0,8,0,100,HBeAg,转换,DNA,滴度,人群百分比(%),40,60,75,77,23,26,生化,lamivudine,telbivudine,Lai CL,et al.N Engl J Med.2007 357(25):2576-2588.,*,P0.01,LAM/LdT,治 疗,48,周 末 指 标,*,Liaw YF,et al.Gastroenterol.2009 136(2):486-495.,初始治疗,HBeAg(-),人群,446 HBeAg(+)patients,1year,0,2,0,4,0,6,0,8,0,100,DNA,滴度,人群百分比(%),71,88,74,79,生化,lamivudine,telbivudine,Liaw YF,et al.Gastroenterol.2009 136(2):486-495.,*,P500/l者,有效的NAs有lamivudine,emtricitabine,tenofovir,治疗适应征同CHB，若存在ALT反复波动或轻度升高时应行肝活检。,对于未行且将来也预计不会HAART者应进行非针对HIV的抗病毒治疗，如pegIFN-或adefovir。（Telbivudine不适用）,对于已经HAART且所用药物不含抗HBV者，可使用pegIFN-或adefovir。,对于计划同时抗,HBV,及,HIV,者建议：,lamivudine+tenofovir,或,emtricitabine+tenofovir,Lamivudine,耐药者应加用,tenofovir,HAART,方案改变时，在新的抗,HBV,药物起效前，原抗,HBV,药物不可停药，除非患者已有,HBeAg,血清学转换，且强化治疗时间充分。,使用免疫抑制或细胞毒药物人群,约20-50%出现病毒学复发和ALT升高,HBV感染高危人群治疗开始前应检测HBsAg及anti-HBc,HBV携带者在治疗开始前应预防性抗病毒,HBV DNA2,000IU/ml治疗终点同普通人群,预计疗程较短(12月)，且治疗前HBV DNA(-)者可选用lamivudine或telbivudine,Tenofovir 或entecavir更适用于预计疗程较长者,避免使用IFN-,HBsAg(-)HBcAb(+)者密切随访，一旦HBV DNA(+)，立即抗病毒,急性乙型肝炎,仅在暴发性肝炎及重症迁延患者中抗病毒,如预计治疗时间短可选用,lamivudine,或,telbivudine,；否则建议,entecavir,治疗应维持到,HBsAg,清除或肝移植时。,不推荐,adefovir,禁用,IFN-,Thank You!,