氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015ppt课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位,-,再认识,结直肠癌转化性治疗方案的演变：,RR,不断提高,有效率（,%,）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,IFL,3139%,FLOX,46%,IFL+,贝伐单抗,45%vs 35%,FOLFOX,4554%,Ox-CT+,爱必妥,KRAS wt,59%vs 50%,*,FOLFIRI+,爱必妥,KRAS wt,57.3%vs 39.7%,FOLFIRI,4056%,FOLFOXIRI,60%vs 34%,Bokemeyer C,et al.Ann Oncol.2011;22:1535-1546.Falcone A,et al.J Clin Oncol.2007;25(13):1670-6.,Van Cutsem E,et al.JCO 2001;19:4097-4106.,*12,周时的,ORR,PEAK II,期,CT+Pani 64%,CT+Bev 60%,FIRE-3 III,期,RR,CT+Erbi 62%,CT+Bev 58%,FOLFOXIRI,+Erbi 70-80%,80405 III,期,OS,CT+Erbi 30M,CT+Bev 30M,氟尿嘧啶类药物发展史,5-FU,第一代口服氟尿嘧啶类药物,第二代口服氟尿嘧啶类药物,相关临床指南推荐,结直肠癌化疗的趋势,国产卡培他滨（首辅）的药效特点,内 容,鼻咽癌,肺癌,直肠癌,结肠癌,乳腺癌,肾癌,肝癌,胃癌,食管癌,卵巢癌,胰腺癌,5-FU:,胃肠癌治疗不可或缺的基石,氟尿嘧啶类药物,-可治疗的肿瘤,5-FU:,胃肠癌治疗不可或缺的基石,1957,年发明，,1960,年上市（,Roche,）,作用机理：,抑制,TS,（胸苷酸合成酶）抑制,DNA,合成,插入,RNA,，干扰,RNA,5-FU,DPD,：二氢嘧啶脱氢酶；,dUMP,：脱氧尿嘧啶；,dTMP,：脱氧胸腺嘧啶；,FdUMP,：氟脲嘧啶脱氧核苷酸,；,5-FU,的代谢与作用机制,FUMP,：氟脲嘧啶核苷；,FUTP,：三磷酸氟脲嘧啶；,TS,：胸苷酸合成酶；,LV,：四氢叶酸,5-FU,增效,单用,5-FU,总缓解率约,15,20,OS 6,8,个月,合并使用生化调节剂：亚叶酸钙,(leucovorin,LV,CF),本身无细胞毒作用，为生化调节剂,机制：在肿瘤细胞内与,5-FU,活化物脱氧氟尿苷酸（,FdUMP,）及胸苷酸合成酶,(TMPS),结成,三联复合物，对,TMPS,的抑制作用大大增加,，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响,DNA,的合成。,用法：先用,CF,，后用,5-FU,改变,5-FU,给药方案,剂量调节、持续输注,更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度,5,FU/LV vs 5-FU,治疗,CRC,5-FU,5-FU/LV,P,ORR,11%,21%(OR=0.53),正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（,TP),卡培他滨,5,-DFCR=5,脱氧氟胞苷,5,-DFUR=5,脱氧氟尿苷,CyD=,胞嘧啶脱氨酶,CE=,羧酸脂酶,卡培他滨:,肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP,酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer.,1998 Jul;34(8):1274-81.,Tumor,Normal Tissue,*P 0.05,ANDREW D.SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3,Cancer Chemother Pharmacol.2000;45(4):291-7.,口服卡培他滨后肿瘤组织内,5-Fu,浓度明显高于血浆内,给予卡培他滨和,5-FU(iv),后组织内,5-FU,浓度比值,0,5,10,15,20,25,Ratio of 5-FU,肿瘤,/,正常,组织,正常组织,/,血浆,肿瘤,/,血浆,卡培他滨,静脉,5-FU,卡培他滨口服后肿瘤内,5-Fu,浓度明显高于血浆,5-Fu,浓度，静脉用,5-Fu,没有此现象,21,倍,1,：,1,：,1,肿瘤组织中更多,TP,酶将卡培他滨转化为,5,FU,Schller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917,x3.2*,Tumour tissue,*Ratio of median values,Normal tissue,Plasma,5-FU,x21.4*,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,CXF280,人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织,TP,酶上调,Cassidy J et al.JCO 2004;22:2084-2091,*P 0.05,AE,机制：药物毒性及,DPD,酶基因多态性,毒性主要来源于,F-RNA,和,5-FU,代谢物,Expert Opin.Drug Deliv.(2012)9(3),卡培他滨做为,5-Fu,前体药物，存在以下,2,个优势,肿瘤组织中的,TP,酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织,在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的,TP,酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西,替吉,S-1,奥,作用机理,S-1,MOA,Clin Pharmacokinet 2001;40(2):85-104,替加氟,S-1,主要活性成分，,5,FU,前体，,1968,年起用于临床,主要在肝脏代谢,选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶,抑制,CDHP,降解,5-Fu,S1,的生物调节机制,肝脏,FT:,替加氟；,CDHP:,吉美嘧啶；,Oxo:,奥替拉西钾,CDHP,F-,-,Ala,神经毒性,如果无,DPD,酶抑制,剂，将有,85-90%,的,5-FU,被,DPD,酶代,谢分解,5-FU,FT,肝,P-450,DPD,Oxo,FUMP,OPRT,5-FU,消化道毒性,消化道,FUMP,：氟脲嘧啶核苷；,F-,-,Ala:,氟,-,-,丙氨酸；,OPRT:,乳清酸磷酸核糖基转移酶,5-FU,FUMP,OPRT,CDHP,F-,-,Ala,DPD,抗肿瘤疗效,肿瘤,神经毒性,(hrs),(,莫尔数比,:,爱斯万,=1),爱斯万,40mg/sm 1.0,优福啶,200mg/body 3.3,5-FU,静脉滴注,370mg/sm,14.2,氟铁龙,800mg/body 11.2,卡培他滨,828mg/sm 11.5,Plasma conc.,（,ng/ml,）,优福啶,卡培他滨,氟铁龙,S1,氟尿嘧啶类药物的,5-FU,血药浓度,5-FU,属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重,相关临床指南推荐,卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用,卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用,结肠癌:,辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,.,辅助化疗进入,5-FU,时代,1990 术后辅助化疗(5-FU+LV 或 lev)优于单纯手术,19985-FU/LV 优于5-FU/lev，,Lev,不是必须,19985-FU/LV：6 个月=12 个月,1998LV：高剂量=低剂量，但副作用增加,1998每周方案疗效=每月方案,2001FU化疗获益：老年人=年轻人,20025-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当,.,.,.,辅助化疗进入后,5-FU,时代：,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究,靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,结肠癌:,辅助化疗临床决策一览,卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗,无转移结肠癌,根治性切除术,Tis,，,T1-2N0M0,II,期：无高危因素，未侵及浆膜（,T3,）,临床试验；观察；,卡培他滨,或,5-FU/LV,II,期：伴高危因素，侵及浆膜（,T4,）,FOLFOX,；,CapeOX,III,期（,T1-4N1-2M0,）,首选：,FOLFOX,；,CapeOX,其他方案,：,FLOX,；,卡培他滨,或,5-FU/LV,定 期 复 查,卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗,T3,，,N0,或任何,T,，,N1-2,术前同步放化疗,经腹切除,术后辅助化疗,T4,和,/,或局部不可切除,术前同步放化疗,如有可能，手术切除,任何,T,术后辅助化疗,无转移直肠癌,卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗,转移性结肠癌,可切除,结肠切除,+,同时或分期转移灶切除术,FOLFOX,CapeOX,新辅助化疗（,2-3,月）,注,+,结肠切除,+,同时或分期转移灶切除术,结肠切除,+,辅助化疗（,2-3,月）,注,+,分期转移灶切除术,不可切除,无肠梗阻或出血,化疗,每,2,月定期评估,可切除,有或即将梗阻；出血,原发癌姑息切除,观察或短程化疗,注：该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的,CapeOX,方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。,卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗,任何,T,任何,N,，,M1,同时性转移灶可切除（直肠癌）,联合化疗（,2-3,月,）,分期或同期切除转移灶,+,直肠原发灶,同步放化疗,同步放化疗,分期或同期切除转移灶,+,直肠原发灶,分期或同期切除转移灶,+,原发灶,pT1-2,，,N0,，,M1,首选,FOLFOX/,CapeOX,pT3-4,，任何,N,，,M1,或任何,T,，,N1-2,，,M1,化疗,+,放疗,+,化疗,同步放化疗,分期或同期切除转移灶,+,原发灶,化疗,注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推,结肠癌:,标准辅助化疗方案,X-ACT,结果,:,卡培他滨疗效有优于,5-FU/LV,的趋势,Twelves et al.,Ann Oncol 2012;23:119097,总生存（OS）,等效性检验：p=0.000116,优效性检验：p=0.06,*p70,岁,),7,个试验，,5-FU+Lev/LV vs,单纯手术,结果：年龄与疗效间无明显关系,MOSAIC:,不同年龄患者的,DFS,MOSAIC,最终结果,FOLFOX4 vs.LV5FU,2,的疗效优势并未在年龄,65,岁的患者身上体现,预测因子,(n),危害比,(95%CI),FOLFOX4,更好,LV5FU2,更好,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,2.4,总体,年龄,65(463),65(884),MOSAIC,：,70,岁亚组分析（,2010 ASCO,）,交叉对比:,含奥沙利铂研究间,-年龄与疗效,NSABP C-07,1,MOSAIC,2,NO16968,3,FLOX*,FOLFOX*,XELOX*,年龄,岁,70,70,70,70,0.05,）,94,小时,研究结果：,卡培他滨半衰期,小时,受试制剂与参比制剂无显著性差异,(P0.05),研究结果：,最高浓度,ng/mL,受试制剂:与参比制剂无显著性差异,(P0.05),研究结果：,时间浓度曲线（,AUC,）,生物利用度在,80-125%,范围内,F,（生物利用度）,=AUC(0,)T/AUC(0,)R 100,卡培他滨相对生物利用度,101.1%,结论：,该卡培他滨片（首辅）与进口制剂等效,生物等效,生物利用度等效,吸收速率等效,四医大药理基地,吸收程度等效,小 结,卡培他滨单药或联合奥沙利铂可作为可切除结直肠癌术后辅助化疗的首选方案,无转移直肠癌术前同步放化疗可首选卡培他滨,卡培他滨单药或联合奥沙利铂,/,伊立替康或联合分子靶向单抗是转移性或晚期结直肠癌的一线治疗方案,卡培他滨已经成为结直肠癌化疗中不可或缺的重要基石，临床获得广泛应用。,