细菌的耐药机制与抗菌药物的选择PPT文档.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,细菌的耐药机制与抗菌药物的选择,1,主要内容,一、细菌耐药现状,二、近年来发现的典型耐药菌,三、细菌耐药机制,四、减少细菌耐药的方法,五、重要感染标本的采集方法,六、药敏结果判断标准及临床意义,七、抗菌药物的合理使用和常见耐药菌的治疗,2,适者生存,-,达尔文,有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。,3,细菌耐药性的产生,1929,年,Fleming,发现青霉素并随后由,Florey,和,Chain,用于临床而取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延长了,15,年以上。但是，随着青霉素的广泛应用，发现了耐药菌的产生。,1941,年用,2,万单位青霉素能够控制的感染逐步上升到用,20,万、,100,万甚至更高的单位才能控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。,4,科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地解决了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是第二代和第三代头孢菌素的广泛使用，产生了,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,(methi,cillin resistant Staphylococcusaureus,，,MRSA,),，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和,MRSA,的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。,5,据统计，,1992,年美国,13000,人死于耐药菌的感染，,1995,年在临床发现的葡萄球菌有,96,是耐药菌，,1998,年,60,万耐药菌感染病人的医疗费增加,370,万美元。,国内的有关资料表明，,1998,年的,MRSA,出现频率比,1996,年高,3,倍，,青霉素耐药肺炎链球菌,(penicillin resistant Streptococcuspneu,moniae,，,PRSP),的出现频率高达,30,。一度被认为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的,“,超级细菌,”,。,6,细菌耐药性变异的趋势,近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下,6,个主要表现：,（,1,）耐甲氧西林的金葡菌（,MRSA,）感染率增高；,（,2,）凝固酶阴性葡萄球菌（,CNS,）引起感染增多；,（,3,）耐青霉素肺炎球菌（,PRP,）在世界范围，包括许多国家和地,区传播；,（,4,）出现耐万古霉素屎肠球菌（,VRE,）感染；,（,5,）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（,PRS,）的出现；（,6,）产生超广谱,-,内酰胺酶（,ESBL,）耐药细菌变异。,7,不断增加的耐药性,最新报告,在美国大约,50%,金葡菌为,MRSA,也是医院,ICU,院内感染,50%,的致病菌,表皮葡萄球菌对,内酰胺类抗生素明显耐药,肠球菌约,30%,对万古霉素耐药,铜绿假单孢菌约,20%,对,QNs,耐药,15%,对亚胺培南耐药,肺炎球菌约,50%,对青霉素耐药,金葡菌对万古霉素也明显耐药,(,须,816g/ml),。,N Engl J Med 2004;351:523526,8,不断增加的耐药性,在中国,耐青霉素肺炎链球菌,(PRSP),约,30%,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌,(MRSP),巳高达,73%,并由高耐药基因,(erm,基因,),所产生。,19942001,年,我国,32,家医院,重症感染患者分离出,10,575,株,G,-,菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占,19.7%,不动杆菌占,13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占,3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相似。共同特征是环境菌天然耐多药均可引起器械相关性感染。,8,年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高,20%37%,如头孢他定敏感率由,95.8%,降为,78.8%;,环丙沙星由,75.4%,降为,63.2%;,哌拉西林,/,三唑巴坦由,93.0%,降为,80.7%;,亚胺培南由,91.5%,降为,75.4%,。,中国抗生素杂志,2004;29:193196,9,医院获得性感染显著增加,;,美国每年有,4,万死亡病例是由耐药菌所致,;,食源性感染大幅度增加,;,全球每年死亡,5200,万人,其中,1/3,死于感染性疾病,占死因第一位,;,耐药性问题已成为全球性问题,;,来自,WHO,的报告,10,来自,WHO,的报告,中国,97%,的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药,在初级医疗保健体系中,30%60%,患者使用了抗菌药,私人医师对儿科病人的,41%,使用了抗菌药,对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的,100,倍,11,专家评论：最近,25,年来，,FDA,除批准利奈唑烷外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。,(,此药,2000,年问市,目前己有,2%3%,肠球菌耐药,),。,JAMA 2001;285:601-605,开发新抗菌药越来越难,12,耐药的速度越来越快,耐药的程度越来越重,耐药的细菌越来越多,耐药的几率越来越高,总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价,耐药性的严重性与复杂性,13,使患者不能得到有效的治疗,使患者患病时间延长,使患者死亡的危险性增大,使感染性疾病发生流行的时间更长,使其他人感染的危险性增加,使抗感染的费用急剧增加,细菌耐药性的危害,14,细菌耐药性,先天性耐药性,(Intrinsic resistance),又称原发性耐药性、遗传性耐药性,内源性耐药性,获得性耐药性,（,Acquired resistance,）,:,又称继发性耐药性、非遗传性耐药性,外源性耐药性,假性耐药性,(Pseudoresistance),交叉耐药性,(Cross resistance),15,先天性耐药性,概念：,指,细菌对某些抗菌药物的天然不敏感,，亦,称为天然耐药性细菌,。,其耐药基因来自亲代，存在于其染色体上,，,具有种属特异性。,特点：,始终如一，由细菌的种属特性所决定，可以从理论上推测。,抗菌药物对细菌能够起作用首要的条件是细菌必须具有药物的靶位。,16,17,18,19,又如肺炎克雷伯菌对氨苄西林、,嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南天然耐药,;,磷霉素对鲍曼不动杆菌,20,获得耐药性,概念：,指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型,，其,耐药基因来源于,基因突变,或,获得新基因,。,获得性耐药性,:,大多是抗微生物药物诱生,如,MRSA,ESBLs,PRSP;,获得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药,(,又称中间耐药,),和绝对耐药,(,又称高度耐药,),影响获得耐药性发生率,的,三个因素,：,药物使用的剂量,细菌耐药的自发突变率,耐药基因的转移状况,21,假性耐药性：,体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄,/,舒巴坦,;,铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐药性,;,交叉耐药性：,耐药性在结构相似药物间传递所致。,22,细菌耐药现状,PRSP,、,MRSA/MRSE,、,VRE,ESBL,、,AMP-C,、金属酶,MDR,、,TDR,结核菌,23,糖肽类抗生素,VRE,耐万古霉素肠球菌,1986,糖肽类抗生素,GRE,耐糖肽肠球菌,1986,-,内酰胺类抗生素,MRSA,耐甲氧西林金葡菌,1961,被耐药的抗菌药,缩写,耐药菌,年代,-,内酰胺类抗生素,PRSP,耐青霉素肺炎球菌,1967,(1992),近年来发现的典型耐药菌,24,三代头孢类、单环类,ESBLs,超广谱酶（,40,多种细菌）,1998,糖肽类抗生素,G1SA,耐糖肽金葡菌,1997,全部抗结核药,MDRTb,耐多药结核杆菌,1992,-,内酰胺类抗生素,MBL,产金属,-,内酰胺酶的绿脓、沙雷菌,1991,-,内酰胺类抗生素,BLNAR,-,内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血杆菌,1990,2002,耐万古霉素金葡菌,VRSA,万古霉素,近年来发现的典型耐药菌,25,临床病症 细菌学原因,泌尿道感染 产,b,内酰胺酶大肠杆菌属,呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产,b,内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌,结核病 多重耐药分支结核杆菌,淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属,腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属以及弯曲菌属,社会获得性耐药菌株,26,MRSA,和凝固酶阴性葡萄球菌,对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌,耐万古霉素肠球菌（,VRE,）,多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属,医院获得性耐药菌株,27,机 制 举 例,1.,产生药物失活酶,内酰胺酶,;,钝化酶,;,一种细菌也可产多种酶,2.,靶部位发生改变,PBPs,改变使青霉素类耐药,;S,12,蛋白改变使链霉 素耐药,;DNA,促旋酶或拓扑异构酶,改变使喹喏 酮类,(QNs),耐药,3.,靶旁路系统 新建,PB,2,使甲氧西林对金葡菌耐药,4.,代谢途径改变 如磺胺类耐药,细菌自己合成叶酸,5.,膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜,(Biofilm),，如亚胺培南对绿脓杆菌耐药,6.,膜泵外排 目前已知有,5,个家族、,20,多种外排泵，如转运抗生,素的内膜蛋白,MexB,、,MexD;,控制抗生素进出细胞的,外膜蛋白,OprM;,连接膜与外排蛋白的膜连,接蛋白,MexA,等,临床最有意义的是,MexABOprM,是四,环素、氯霉素、,QNs,等最常见的耐药原因,耐药性的机制,28,1,2,3,4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制,5,6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制,耐药性的机制,29,图,1,细菌,4,种耐药机制示意图,30,下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌药物产生耐药性的各种可能机制。,31,耐药机制,灭活酶和钝化酶,内酰胺酶,氨基糖苷钝化酶,氯霉素乙酰转移酶,红霉素酯酶,药物通透性降低,革兰阴性菌外膜蛋白减少或消失,革兰阳性菌肽聚糖层阻碍药物进入,某些细菌外膜上的药物泵出系统,32,耐药机制,药物作用靶位的改变,核糖体的改变 大环内酯、林可霉素,DNA,解旋酶、拓扑异构酶的改变 喹诺酮类,PBP,的改变,内酰胺类,二氢叶酸还原酶的改变 甲氧苄啶,33,内酰胺类药物耐药,革兰阳性菌中，,PBPs,的改变是主要原因,革兰阴性菌中，产,内酰胺酶是主要原因,另外在革兰阴性菌中外膜通透性降低,(OmpF,、,OmpC,等,),和主动外排,(MexAB-OprM,等,),也起一定作用,34,内酰胺类药物耐药,-PBPs,改变,PBP,改变包括获得新的对抗生素低亲和力的,PBP,和本身发生修饰导致对抗生素亲和力下降的,PBP,，前者主要发生在葡萄球菌中（,PBP2a),，后者主要发生在肺炎链球菌中,(PBP1a/PBP2x/PBP2b),。,粪肠球菌和屎肠球菌对低水平青霉素的固有耐药是由于青霉素低亲和力的,PBP5,，粪肠球菌的高水平耐药与,PBP5,过量产生和氨基酸突变有关。,35,内酰胺类药物耐药,-,内酰胺酶,内酰胺酶与,PBP,在空间结构上相似，能结合并水解,内酰胺类抗生素。,目前,90,以上的金黄色葡萄球菌中的,内酰胺酶属于,Bush 2a,组酶（青霉素酶），包括四个功能相似的亚型，几十年来金黄色葡萄球菌中的,内酰胺酶一直没有发生进化。,36,内酰胺类药物耐药,-,内酰胺酶,阴性菌中的,内酰胺酶：,广谱酶（,TEM-1,、,TEM-2,、,SHV-1,）,ESBL,（超广谱,-,内酰胺酶）,IRT(,耐酶抑制剂广谱酶,),AmpC,（染色体、质粒）,碳青酶烯酶,37,外膜通透性降低和主动外排,内酰胺类药物耐药,38,使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，而且,是导致多重耐药的重要机制,目前研究表明主要有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系统和多种药物耐药性（,multidrug resistance,，,MDR,）外排系统。,39,一般来说，两个外排系统的作用都各不相同,其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物（药物），常常是某一类的抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。,40,低耐药性主要是指外排泵所导致的,MIC,的升高是有限的，这从各种对铜绿假单胞菌耐药的研究中可以看出。,Ikonomidis,在研究铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药性中发现，美罗培南对外排泵,mexB,和,mexY,的突变菌株的,MIC,只比普通菌株高,4,倍，显然，这样的耐药性并不能给抗生素的使用带来不能克服的困难。但是，低耐药性是不是存在于所有外排泵导致的耐药中，还有待于进一步研究。,41,痰培养,+,药敏：铜绿假单胞菌,检验项目,检验结果,药敏结果,氨苄西林,=32,耐药,氨苄西林,/,舒巴坦,=32,耐药,丁胺卡那霉素,=64,耐药,氨曲南,=64,耐药,头孢哌酮舒巴坦,中介,环丙沙星,1,敏感,头孢替坦,=64,耐药,头孢曲松,=64,耐药,头孢唑林,=64,耐药,呋喃妥因,=512,耐药,头孢吡肟,=64,耐药,庆大霉素,=16,耐药,亚胺培南,=16,耐药,左旋氧氟沙星,1,敏感,美洛培南,耐药,哌拉西林,=128,耐药,头孢呋辛钠,=64,耐药,头孢呋辛酯,=64,耐药,复方新诺明,=320,耐药,头孢他啶,32,耐药,替卡西林,/,棒酸,=128,耐药,妥布霉素,8,中介,哌拉西林,/,他巴唑坦,32,敏感,42,氨基糖苷类药物耐药,氨基糖苷类抗生素主要作用于需氧革兰阴性杆菌的革兰阳性球菌，对链球菌和肠球菌往往无效。天然氨基糖苷类药物耐药主要是药物的摄入减少，而获得性耐药主要是由于细菌产生质粒编码的修饰酶。此外，获得性耐药也可通过染色体变异引起的核蛋白体靶位改变或抗生素摄入减少产生。,43,大环内酯、林可霉素耐药,在革兰阴性杆菌中，细胞壁外膜对疏水性药物的渗透性低是导致细菌对大环内脂类和林可霉素类固有耐药的原因。而阳性菌中获得性耐药多见于核糖体靶粒的改变（,erm,编码的甲基化酶导致核糖体改变）及抗生素的灭活（,ereA,和,ereB,编码的酯酶,I,和,II,）。,44,四环素耐药,主要为获得外源性,DNA,编码产生的四环素泵出系统，或具有核蛋白体保护作用的蛋白质，也可以因为染色体突变导致外膜渗透性降低（,OmpF,减少）。,45,喹诺酮类耐药,DNA,解旋酶编码基因突变（,gyrA,、,gyrB,）,拓扑异构酶,IV,编码基因突变（,parC,、,pacE,）,外膜渗透性降低（,mar,位点突变）,药物泵出系统（,norA,）,46,氯霉素耐药,灭活酶（氯霉素转乙酰基酶）,渗透性降低,47,糖肽类耐药,革兰阴性菌因糖肽类抗生素不能穿透细胞膜而天然耐药。,肠球菌中的获得性耐药基因主要为,VanA,、,VanB,48,49,准确进行诊断,正确选用抗菌药,选择最佳给药途径,剂量给予适当,决定最佳间隔时间,确定适宜疗程,尽量不用或少用抗菌药,减少耐药性的有效方法,50,寻找新的抗感染药物,-,新药越来越少,限制人以外,(,畜牧业,),使用,-,减少对人类的影响,加强抗感染药物的临床管理,-,分级和分线,合理使用抗感染药物,减少抗生素选择性压力,加强医院感染的控制,-,减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,51,抗感染药物的临床应用,预防性应用,：,治疗性应用经验治疗,：,感染（,Y,），病原体（,N,）,推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗,：,感染（,Y,），病原体（,Y,）,根据不同病原菌选择不同药物；针对同一病原菌选择敏感度更高的抗菌药物治疗；,经验性治疗和目标治疗的统一,留取标本进行微生物学检查,开始经验性抗感染治疗,目标治疗,52,选择哪种抗菌药物,考虑药代动力学,/,药效动力学,(PK/PD),考虑病人生理和病理生理状态,其它因素,经验性治疗合理选择药物,53,获得培养结果前依据基本信息选择抗感染药物,感染部位和可能病原体的关系（不同感染部位的常见感染性病原体），选择能够覆盖病原体的抗感染药物,-,抗菌谱,-,组织穿透性,-,耐药性,-,安全性,-,费用,经验性治疗抗感染药物选择,54,目标治疗,在第一次用药前取标本送细菌培养,+,药敏试验，,标本采样时间、部位很重要,得到细菌培养和药敏结果需根据临床实际情况决定是否更换药品。,解释培养结果应考虑取样部位及抗菌药物应用史。,55,重要感染标本的采集方法,标本采集是否正确，直接关系结果的正确性。,注意事项：,1,、采集前做好局部准备工作，标本必须直接采自病变部位。,2,、尽可能在合适的时间采集标本。,痰、尿液清晨含菌量多,-,最佳采集时间,3,、标本足量：成人血培养标本每次,10ml,以上。,4,、使用合适器械及运送容器：所有标本都应使用无菌容器。送厌氧菌培养，应做到在厌氧环境下运送。,5,、培养标本应尽可能在应用抗菌药物前采集。,56,主要感染标本,血流感染：,采样应在给予抗菌药物治疗前多次抽取（至少,3,次），每次不应少于,10ml,。,呼吸道感染：,采样前应先用无菌生理盐水漱口，然后取深咳出的痰液。对于干咳、痰少的病人，用雾化吸入,45 10%NaCl,溶液湿化再咳出痰液。,一份合格的痰标本：痰涂片镜检每低倍视野,10,个鳞状上皮细胞，,25,个多核白细胞。,57,主要感染标本,尿路感染：,采集清洁中段尿。由于尿液本身是良好的培养基，细菌可迅速繁殖，一般应在,1h,内接种，如超过,1h,需要冰箱内保存。室温超过,2h,重取标本。,胃肠道感染：,粪便应注意挑取脓血、粘液部分做细菌培养,其它无菌部位感染,中枢神经系统：脑脊液,1-2ml,其它腔体：心包液,1-5ml,58,主要感染标本,伤口感染和脓肿：,一般以细菌感染为主。棉拭子不足以从伤口取到足够的标本作镜检和培养，最好用注射器针头抽取脓液。,静脉留置导管：,拔管前先对插管口皮肤严格消毒，再将拔出导管头部剪下，置无菌容器送至实验室。,59,细菌培养和药敏试验试验步骤,1.,细菌涂片,大致判断细菌类别和菌量,2.,细菌培养及鉴定,明确致病菌种，,37,培养,3.,药敏试验,测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用,60,体外抗菌药物敏感试验方法,K-B,纸片琼脂扩散法,：,根据抑菌圈直径大小判断测试菌对测定药物的敏感性，参照,CLSI,标准判读结果结果分耐药,(R),、中介,(I),、敏感,(S),。,MIC,稀释法,：,测得的抗菌药物能抑制待测菌肉眼可见生长的最低药物浓度称为最小抑菌浓度,MIC,，参照,NCCLS,标准判读结果，分耐药,(R),和敏感,(S),。,61,药敏结果判断标准及临床意义,高度敏感（,S,）：,当一种细菌引起的感染，用某种药物常规剂量治疗有效，这种细菌对该药高度敏感,62,药敏结果判断标准及临床意义,中度敏感（,I,）：,当细菌引起的感染仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩的部位或体液中才被抑制，这种细菌对该药仅呈中度敏感。,63,药敏结果判断标准及临床意义,耐药（,R,）：,细菌产生灭活抗菌药物的酶，则不论,MIC,值大小如何，仍应判定为耐药。,64,依据药敏结果判断细菌耐药性合理选择使用抗菌药物,65,表,1,革兰氏阳性球菌常见的药敏模式,葡萄球菌,抗菌药物,葡萄球菌属药敏,模式,l,模式,2,苯唑西林,S,R,青霉素,R,R,氨苄西林,-,-,头孢唑啉,S,R,头孢呋辛,S,R,红霉素,S,R,氯霉素,-,-,克林霉素,S,R,SMZ,S,S,磷霉素,S,S,庆大霉素,120,-,-,庆大霉素,S,R,利福平,S,S,万古霉素,S,S,替考拉宁,S,S,利奈唑胺,S,S,左氧氟沙星,S,R,环丙沙星,S,R,呋南妥因,S,S,66,表,2,革兰氏阳性球菌常见的药敏模式,肠球菌,抗菌药物,粪肠球菌或屎肠球菌药敏,模式,l,模式,2,模式,3,苯唑西林,-,-,-,青霉素,S,R,R,氨苄西林,S,R,R,头孢唑啉,-,-,-,头孢呋辛,-,-,-,红霉素,S,R,R,氯霉素,S,S,S,或,R,克林霉素,-,-,-,SMZ,-,-,-,磷霉素,S,S,庆大霉素,120,S,R,R,庆大霉素,-,-,-,利福平,S,S,或,I,万古霉素,S,S,R,替考拉宁,S,S,R,利奈唑胺,S,S,S,左氧氟沙星,-,-,-,环丙沙星,S,S,S,或,R,呋南妥因,S,S,S,或,R,67,表,3,肠杆菌科菌常见的药敏模式,大肠埃希,/,肺克,抗菌药物,大肠埃希菌或克雷伯杆菌药敏,模式,1,模式,2,氨苄西林,R,R,氨苄西林,-,舒巴坦,S,S,头孢唑啉,S,或,R,R,头孢西丁,S,S,头孢呋辛,S,R,头孢他啶,S,R,头孢噻肟,S,R,头孢曲松,S,R,头孢吡肟,S,R,哌拉西林,R,R,哌拉西林,-,他唑巴坦,S,S,头孢哌酮,-,舒巴坦,S,S,氨曲南,S,R,亚胺培南,S,S,美洛培南,S,S,68,表,4,肠杆菌科菌常见的药敏模式,阴沟肠杆菌,抗菌药物,阴沟肠杆菌药敏,模式,1,模式,2,氨苄西林,R,R,氨苄西林,-,舒巴坦,R,R,头孢唑啉,R,R,头孢西丁,R,R,头孢呋辛,R,R,头孢他啶,R,R,头孢噻肟,R,R,头孢曲松,R,R,头孢吡肟,S,S,哌拉西林,R,R,哌拉西林,-,他唑巴坦,R,S,头孢哌酮,-,舒巴坦,R,R,氨曲南,R,R,亚胺培南,S,R,美洛培南,S,R,69,表,5,非发酵革兰阴性杆菌的药敏模式,铜绿假单胞菌,抗菌药物,铜绿假单胞菌药敏,模式,1,模式,2,模式,3,庆大霉素,哌拉西林,R,S,I,或,R,哌拉西林一他唑巴坦,R,S,I,或,R,头孢他啶,R,S,I,或,R,头孢噻肟,-,-,-,头孢曲松,-,-,-,头孢吡肟,S,S,R,氨曲南,R,S,I,或,R,亚胺培南,S,R,S,或,R,美洛培南,S,I,I,头孢哌酮一舒巴坦,R,S,I,或,R,阿米卡星,R,或,S,R,或,S,R,或,S,环丙沙星,R,或,S,R,R,复方新诺明,-,-,-,左氧氟沙星,R,或,S,R,R,米诺环素,-,-,-,替卡西林,-,克拉维酸钾,-,-,-,多粘菌素,S,S,S,70,表,6,非发酵革兰阴性杆菌的药敏模式,鲍曼不动,/,嗜麦芽,抗菌药物,不动杆菌属,药敏,嗜麦芽窄食,单胞菌药敏,模式,1,模式,1,庆大霉素,R,-,哌拉西林,R,-,哌拉西林一他唑巴坦,R,-,头孢他啶,R,或,S,R,或,S,头孢噻肟,R,或,S,-,头孢曲松,R,或,S,-,头孢吡肟,R,或,S,-,氨曲南,-,亚胺培南,S,-,美洛培南,S,-,头孢哌酮一舒巴坦,S,S,阿米卡星,环丙沙星,R,或,S,-,复方新诺明,R,S,左氧氟沙星,-,S,或,R,米诺环素,R,或,S,S,替卡西林,-,克拉维酸钾,-,S,多粘菌素,S,-,71,72,73,74,赵静,李辉,等,.,河南地区首次发现存在,OXA-58,型,內酰胺酶的鲍曼不动杆菌,.,中华实用诊断与治疗杂志，,2011,，,25,（,9,）：,912-913,76,检验项目,检验结果,药敏结果,氨苄西林,=32,耐药,氨苄西林,/,舒巴坦,=32,耐药,丁胺卡那霉素,=2,敏感,头孢哌酮舒巴坦,敏感,环丙沙星,=64,耐药,头孢唑林,=32,耐药,ESBL,检测,阴性,呋喃妥因,64,中介,头孢吡肟,=4,敏感,庆大霉素,=0.5,敏感,亚胺培南,=4,敏感,左旋氧氟沙星,=1,敏感,美洛培南,敏感,复方新诺明,=10,敏感,头孢他啶,=8,敏感,妥布霉素,1,敏感,哌拉西林,/,他唑巴坦钠,12;AUIC,对,G,+,应,30,对,G,-,应,125,。,抗菌药使用原则,81,最佳治疗,1.,所选抗菌药必须能迅速清除病原菌,对,G,+,AUIC,应,175,对,G,-,应,250,2.,所选抗菌药不会促进耐药菌的发生,3.,所选抗菌药不会引致或受到其他药物或食物相互作用的不良影响,4.,所选抗菌药具有良好的性,/,价比,抗菌药使用原则,82,根据,1991,年抗感染药理学国际学会,(,ISAP,),定义将抗菌药分两类：,浓度依赖性抗菌药,时间依赖性抗菌药,83,1.,抗菌作用为浓度依赖性和长,PAE:,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。,2.,抗菌作用为时间依赖性和短（无）,PAE,：,青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。,3.,抗菌作用为时间依赖性和长,PEA,：,阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调每天最大剂量。,抗菌药的药效学特性,84,杀菌作用特性,PK/PD,参数,抗菌药,浓度依赖性杀菌和强持续效应,AUC/MIC,或,Cmax/MIC,氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素,B,时间依赖性杀菌和弱,中等程度持续效应,TMIC,b,内酰胺类、老的红霉素类、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷,时间依赖性杀菌和强持续效应,AUCMIC,新大环内酯类，如阿奇霉素，四环素类、万古霉素、氟康唑,抗菌药的杀菌作用特性与,PK/PD,参数,85,抑制细菌突变的药物浓度,又称防耐药突变浓度（,Mutant Prevention Concentration,MPC,）：,表示在治疗过程中,为防止选择性耐药菌的突变所需抗菌药物的浓度,如果抗菌药浓度超过,MPC,即可同时杀灭敏感菌和耐药菌。不同细菌的,MPC,不同。,MPC,与,MIC,之间就是防突变窗,(MSW),如果药物浓度仅仅大于,MIC,容易选择出耐药菌,在临床选择药物时,应选择药物浓度既高于,MIC,又高于,MPC,药物,这样就关闭了,MSW,既能有效杀菌叉能防止细菌耐药。,一,86,莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌,MPC,的关系,(400mg/d),加替沙星血药浓度与肺炎链球菌,MPC,的关系,(400mg/d),左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌,MPC,的关系,(500mg/d),87,浓度依赖型杀菌剂：,如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。达到方法是大剂量每日,1,次给药。,重要参数为：,C,max,/MIC,比值,8,10,或,AUC/MIC,之比,50,100,时有效率,90%,。即浓度越高杀菌力越强，,1991,年又提出抑制曲线下面积,(Area under the inhibitory curve,AUIC),即,AUC(,浓度超过致病菌,MIC),与,MIC,的比值或,AUC,24,/MIC,一,如何根据药效学制定给药方案,88,时间依赖性抗菌药,主要用于预测,内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素,(Daptomycin),、喹奴斯汀,/,达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药的疗效。,其重要参数是,TimeMIC,也可写成,TcMIC,或,T MIC,ISAP,给,TimeMIC,定义是在,24h,中,药物浓度维持在,MIC,以上累积的时间百分率。,(,如时间周期不是,24h,应加说明,),。具体言之，在感染部位药物浓度超过,MIC,的持续时间，即,TMIC,，通常大于,2,次间隔给药时间的,50,60%,时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持间隔时间的,50-60%,内药物浓度在,MIC2-4,倍,即使再增加浓度杀菌作用亦不增强。,89,实例,1,：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度,TMIC,不超过给药间隔的,20%,时，死亡率为,100%,，如达到,40-50%,或更高时，细菌学清除率可达,90-100%,。,实例,2,：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头孢呋肟的,TMIC,可达给药间隔的,35%,而头孢克洛仅为,20%,。,90,革兰阴性菌 革兰阳性菌,最低杀菌,125 30,防耐药菌,100 200,迅速起效,250 175,氟喹诺酮类的最佳的,AUIC,91,1.,给药剂量应达到,MPC,浓度之上,安全浓度以下最为理想,既可杀灭敏感菌株,又不产生耐药菌,;,2.,抗菌药在,MSW,内的时间越长,越可能选择出耐药菌株,因此所选抗菌药的,MIC,一定要维持,612h,以上,;,3.,如果,AUIC100,几乎很少在治疗后发生耐药菌,;,如,100,治疗,2,周后,有,80%,细菌在治疗后可产生耐药性,;,4.,如果要迅速杀菌,AUIC,必须超过,150,125,时只有,60%,的细菌被清除。,如何根据药效学制定给药方案,92,ESBL,特点,1.,主要来自肺炎杆菌，其次大肠杆菌，占肠杆菌的40%-45%,2,.,可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素,3.,由质粒介导，常呈多重耐药（包括,AGs,、,QNs,、,SNs,）,4.,易引起院内感染,5.,大多数产,ESBLs,菌株对复合三代头孢（如舒普深）敏感，几乎所有,ESBLs,菌株对碳青霉烯类敏感,经验治疗：选用碳青霉烯类或含,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂，也可选用,QN,S,、,AG,S,和复方新诺明,预防：选用超广谱头孢菌素，防止交叉感染,常见耐药菌的特点及药物选择,93,耐酶抑制剂广谱酶（,IRT,，,IRBLs,，,18,种）,水解氨苄西林、羧苄西林，对哌拉西林和头孢类仍敏感,克拉维酸、舒巴坦的抑制效果不好，舒巴坦对,IRT,差,他唑巴坦仍有抑制作用，哌拉西林,/,他唑巴坦复方仍有活性作用,94,染色体或质粒介导的,AmpC,酶,产生机制：,染色体上的,Amp,（通常处于被抑制状态）突变，去阻遏，活化编码产生,AmpC,酶。近来还发现质粒介导的,AmpC,酶,特点：,、,AmpC,酶（,Bush1,型酶）可引起,GNB,对三代头孢菌素和单酰胺类抗生素的耐药，对抑制剂不敏感，对,IMP,敏感。,2,、,AmpC,酶具有一定的诱导性。,3,、,AmpC,酶不仅可由染色体且可由质粒介导。,4,、,AmpC,表达的调控机制未明，据认为与,ampR,、,ampD,、,ampE,、,ampG,有关。,5,、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突变株）,治疗：,碳青霉烯类 四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗,95,PRSP,治疗：,超广谱头孢菌素、万古霉素、碳青霉烯类、利福平、克林霉素等,预防：,*,23,价疫苗，尤适用于,65,岁老人和,2,的小儿,*防止交叉感染,常见耐药菌的特点及药物选择,96,肺炎球菌,注意青霉素耐药问题,(,国内约,5%),（,1,）青霉素,MIC,测定 敏感,中介,(,低耐,),用,耐药,MIC0.06mg/L,0.121mg/L,2mg/L,(2),耐药机理,:,未发现产,-,内酰胺酶菌株，耐药是由于靶位改变即,PBP2b,2x,亲和力下降,;,(3),治疗：大剂量青霉素 高剂量阿莫西林 头孢噻肟 头孢曲松 万古,(,去甲万古,),利福平,97,耐甲氧西林葡萄球菌（,MRS,）,定 义：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐药的葡萄球菌。耐药机理：,MecA,编码,PBP2a,及,PBPs,改变。意义：对目前所有的,-,内酰胺类耐药，通常对氨基甙类、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药。治疗：,1.MRS,轻度感染：利福平,SMZ-TMP,环丙沙星,;,2.MRS,严重全身感染：首选万古霉素,98,肠球菌,注意是否对庆大霉素高耐药？是否耐万古霉素？,(1),庆大高耐：庆大,MIC1000mg/L,万古耐药：万古,MIC4mg/L,万古耐药方式：,VanA(,万古、替考拉宁,R),；,VanB(,万古,R,，替考拉宁,S),(2),治疗：基本治疗方式是青霉素或氨苄西林庆大霉素。庆大高耐：需用万古或去甲万古，有时加用利福平。万古耐药：替考拉宁或利奈唑胺。,99,VRE,治疗：,替考拉宁、,QN,S,、氯霉素、四环素、利福平、新灭喜得（喹奴普丁,/,达福普丁）等,预防：,万古霉素；防止交叉感染,常见耐药菌的特点及药物选择,100,VanA,：青,R,，非氨基甙高,R,头孢曲松庆大，环丙沙星庆大,VanB:,非氨基甙高,R,替考拉宁庆大霉素,氨基甙高,R,替考拉宁氟喹诺酮,肠球菌对头孢菌素、氨基甙类、克林霉素和,TMP/SMZ,可在体外显示活性但临床无效。因此上述药物在此禁止使用。,101,铜绿假单胞菌,膜通透性低，生物被膜形成，产生各种灭活酶及主动外排系统，对许多抗菌药物自然耐药，仅下列药物可供选择：哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌铜、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡、妥布霉素。可单用或联合应用上述药物。,从国内外耐药调查资料看，对绿脓杆菌作用最强的是泰能与头孢他啶，且泰能与其它抗铜绿假单胞菌药物间一般不会出现交叉耐药。铜绿假单胞菌对泰能的耐药主要是碳青霉烯类的特异通道,(47KD,的,D2,微孔蛋白,),的关闭和金属酶的产生。,102,大肠杆菌和肺克,产各种,内酰胺酶比例几乎为,100,，对,内酰胺抗生素不同程度耐药。,1),产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，用复合青霉素等。,2),产头孢菌素酶：主要分解的是一、二代头孢，一、二代头孢大多耐药，加酶抑制剂能逆转，三代头孢、头霉素敏感。,3),广谱酶,(TEM,1,，,2,，,SHV,1),：分解青霉素类、二代头孢，能被酶抑制逆转,4)ESBL(,超广谱酶,),：能分解青霉素类、头孢菌素类及氨曲南，一旦确定为产,ESBL,，青霉素类、头孢类及氨曲南均报耐药，主要出现在院内感染菌株。,103,高发的交叉耐药性是这种细菌难易治疗的原因之一。,在,1993,年，耐头孢他啶的克雷伯菌中，,73%,的菌株耐庆大霉素或妥布霉素，而超过半数的菌株耐喹诺酮类。相反，在对头孢他啶敏感的克雷伯菌中，同时两个药的耐药率都很低。,104,嗜麦芽窄食单孢菌,对泰能天然耐药,可供选择的有：,SMZco,阿米卡星，特美丁，喹诺酮类。,105,不动杆菌,对一、二代头孢，半合成广谱青霉素，庆大霉素耐药率达,70-80%,，对三代头孢菌素耐药率可达,50%,。但这是条件致病菌，一般出现于院内感染，主要是三代头孢选择压力产生。,治疗：至少选用复合三代头孢，但以亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星敏感率较高，结合药敏结果选药。,106,肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌,对氨苄西林耐药率,55-94%;,氨苄西林,+,舒巴坦耐药率为,12.6-73%;,肠杆菌科细菌对头孢唑啉耐药率为,36-48%;,摩根菌属、枸橼酸菌属、普通变形杆菌耐药率高达,80-100%;,对头孢呋辛耐药率为,30-50%;,肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属几乎,100%,耐药。,治疗：,需选碳青霉烯类（如：亚胺培南）、氨基糖甙类、氟喹诺酮等。,107,1.,多重耐药,G+,感染在增加，尤其是耐万古霉素菌株的出现和比例的上升是面临的严峻问题。,2.,多重耐药,G-,正在医院、特别是危重病人增加，给临床治疗造成困难。,3.,这种情况的出现主要是由于抗,G-,杆菌药物，尤其是三代头孢菌素及其它抗菌药物的滥用造成的。,4.,多重耐药,G+,感染的最有效药物仍是万古霉素，多重耐药,G-,杆菌的最有效药物是碳青霉烯类。,108,必须提高认识,医药人员不仅肩负着治疗患者的责任即个体责任,;,还负有不可推卸的、尽可能维持细菌对抗菌药敏感性的社会责任或社会义务,;,最有效的抗菌药并非一定是那些价格昂贵的广谱抗菌药,109,英国著名微生物学家,Sefton,在论述抗菌药的耐药机制时，述及新千年,(New Millennium),临床相关问题，提醒我们：,要警惕“人类因为滥用抗菌药而使其全部失效，从而回到前抗菌药年代,(Pre-antimicrobial