7-激素及其作用机制幻灯片.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,lyyangjing,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,lyyangjing,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,lyyangjing,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,lyyangjing,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,lyyangjing,激素及其作用机制,第,七,章,1,激素的定义,激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的一些组织所产生的微量,化学信息分子,。它们被释放到细胞外，通过扩散或被血液运输到作用的细胞和器官，从而,调节靶点,代谢，并通过反馈调节以适应机体内环境的变化。,2,激素的特性,合成可调控性,作用特异性,作用的微量性,在机体内的合成速度及合成量是受机体的内外环境改变而调控的。激素由特定的组织、特定的细胞合成，合成后储存于特定部位，而不是直接就释放到机体周围或体液中,而且一种或是一类激素的合成是可以受到另一种或一类激素的调控。,一种激素只专一性地使一类或一种细胞产生特定的生理效应。激素的作用因靶细胞存在有特异性识别和结合激素的受体来实现的。,靶细胞产生生理效应所需激素的量少，一方面是作用的特异性，另一方,面是激素与其结合的受体的亲和力极高，再则通过级联放大机制扩增,信息强度,3,激素分泌的可控性,作用通过中间介质,作用“快反应,”,和“慢反应”,脱敏作用,微量性,分泌的严谨性（一种或一类激素的分泌，受到机体、生理状态、机体内外环境因素改变的调控。此外，也受到另一种或另一类激素的调控）,生化反应和多个相关分子的介导，信息的级联放大,激素作用靶细胞后发挥生理效应的时间,激素长时间作用靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自身对激素应答强度的倾向,4,T R H,腺 垂 体,T S H,甲 状 腺,甲状腺激素,长负反馈,？,下 丘 脑,TSH,的作用,TSH,的作用是促进甲状腺激素的合成与释放；刺激甲状腺腺细胞增生，腺体增大。,交感神经兴奋可引起甲状腺激素的合成与释放。,内外环境刺激：,寒冷、应激、妊娠,交感神经,5,激素的化学本质和分类,依据化学本质分类：,氨基酸衍生物类,(,甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质分泌的肾上腺激素等,),蛋白质多肽类,(,垂体前叶、中叶及后叶等分泌）,甾体类（,性腺、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为母体的一类激素）,脂肪酸衍生物类（,以前列腺素为代表，含有一个环戊烷及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸）,气体分子,：,NO,、,CO,6,脂溶性和水溶性激素的性质,特征,脂溶性激素,水溶性激素,合成后储存,少见,（甲状腺素除外）,储存,结合蛋白,总是,少见,半衰期,长,短,受体,细胞浆或细胞核,细胞膜,作用机制,直接作用于细胞核,通过第二信使,7,作用距离,内分泌激素,距离远，大多数属于这类，内分泌细胞将激素分泌到胞外，通过体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。,旁分泌激素,只作用于临近的靶细胞,自分泌激素,作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。,8,激素的作用机制与受体,9,受体的定义,是细胞组成的一类,生物大分子,，能识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质结合，从而引发细胞内,一系列生化反应,，最终导致该细胞产生特定生物效应。从化学本质上看，受体主要是,蛋白质,，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。,10,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体,(ligand),。,配体与受体结合后产生生物效应，这种配体称为激动剂（,agonist,）。,能和受体结合，但不能产生生物学效应，这种配体叫做拮抗剂（,antagonist,）。,受体功能,能识别自己特异的信号物质,-,配体。,把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到细胞内部，启动一系列细胞内信号级联反应，最后导致特定的细胞效应。,离子键、氢键、范德华力、疏水作用。,受体和配体结合的化学键,受体,-,配体结合的特点,配体浓度,受体饱和度（）,配体受体结合曲线,饱和性,高亲和性,专一性,可逆性,产生强大的生物学效应。,体外重组受体的功能再现,13,受体的分类,细胞膜受体：配体为亲水性生物大分子，如细胞因子、蛋白多多肽类等。,细胞内受体：脂溶性的甾体类激素、甲状腺素和维甲酸等。,14,细胞膜受体,1.G,蛋白偶联受体,(G-protein coupled receptors,GPCRs),又称七个跨膜,螺旋受体,/,蛇型受体,(serpentine receptor),G,蛋白偶联受体的结构,矩型代表,-,螺旋，,N,端被糖基化，,C,端的半胱氨酸被棕榈酰化。,G,蛋白,(guanylate binding protein),是一类和,GTP,或,GDP,相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由,、,三个亚基组成。,有两种构象：非活化型；活化型,16,信息传递过程中的蛋白,家族,主要亚型,效应分子功能,Gs,Gs,刺激腺苷环化酶和,Ca,2+,通道,Gi,G,il,、,G,i2,抑制腺苷环化酶,Gq,Gq,、,G,11,激活磷脂酶,C-,G,12,G,12,、,G,13,刺激,/,抑制,Na,+,/H,+,交换,2,离子通道受体,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,18,3,具有内酶活性的受体,结构：,细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结构区。,19,3,具有内酶活性的受体,受体酪氨酸受体激酶,(PTKs),结构：细胞外与配体的结合区、,细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性、,连接两个部分的跨膜结构区。,20,信息传导,：,1,磷酸化下游靶分子。,2,重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质的信号复合物。,作用机制,：,没有配体,-,受体是单体,有 配 体,-,受体是多聚体,丝氨酸,/,苏氨酸受体激酶,3,具有内酶活性的受体,与酪氨酸受体激酶区别：,将,ATP,分子的,磷酸转移到靶蛋白或靶酶分子的丝氨酸,/,苏氨酸,残基上。,22,tyrosine,threonine,serine,受体鸟苷酸环化酶系统,3,具有内酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH,GC,GC,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构,PKH,：激酶样结构域,GC,：鸟苷酸环化酶结构域,24,受体一氧化氮合酶系统,3,具有内酶活性的受体,瓜氨酸,精氨酸,25,4,与酪氨酸酶活性相关的受体,干扰素诱导,JAK,、,STAT,复合体,核内转移及调节基因转录机制,26,1,通过第二信使介导的信号传导,细胞膜受体作用机制,2,通过相关激酶的信号转导,4,靶细胞对配体信号的影响,3,有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导,27,1,通过第二信使介导的信息传导,第二信使,Second messager,在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。,第一信使,first messager,由细胞分泌的调解细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，又称为第一信使。,包括：,cAMP,、,cGMP,，,IP,3,，,Ca,2+,，,DAG,，,Cer,，花生四烯酸，,NO,28,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,1.1,通过,G,蛋白偶联产生的第二信使,1.1.1,腺苷酸环化酶系统,1,通过第二信使介导的信息传导,29,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),30,腺苷酸环化酶系统,组成,胞外信息分子，受体，,G,蛋白，腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,，,AC),，,cAMP,，蛋白激酶,A(protein kinase A,，,PKA),。,细胞外信号分子：,肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素,。,31,cAMP,的作用机理,PKA,的激活,R,调节亚基,C,催化亚基,32,R,R,（,cAMP-dependent protein kinase,，,PKA,）,R,：调节亚基,C,：催化亚基,cAMP,蛋白激酶,A,33,蛋白激酶的作用,调节酶的活性,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,糖原合酶经过磷酸化后抑制；,磷酸化酶激活后活性增强。,34,腺苷环化酶,（无活性）,腺苷环化酶（有活性）,激素（胰高血糖素、肾上腺素等）,+,受体,ATP,cAMP,PKA,(,无活性,),磷酸化酶激酶,糖原合酶,糖原合酶,-P,PKA,(,有活性,),磷酸化酶,b,磷酸化酶,a-P,磷酸化酶激酶,-P,Pi,磷蛋白磷酸酶,-1,Pi,Pi,磷蛋白磷酸酶,-1,磷蛋白磷酸酶,-1,磷蛋白磷酸酶抑制剂,-P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,PKA,（有活性）,35,（,2,）调节其它功能蛋白质的磷酸化,(3),对基因表达的调节作用,1.1.2,磷脂酰肌醇系统,组成,胞外信息分子，受体，,G,蛋白,(Gp),蛋白激酶,C(protein kinase C,PKC),磷脂酶,C(phospholipase C,PLC),甘油二脂,(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇,(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),磷脂酰肌醇,-4,5-,二磷酸（,PIP2,）,37,(1)DAG,，,IP,3,的生物合成和功能,38,DAG,，,IP,3,的 功 能,DAG,：在磷脂酰丝氨酸和,Ca,2+,协同下激活,PKC,。,IP,3,：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内,Ca,2+,释放。,39,PKC,的结构,C,1,：富含,Cys,，,DAG,结合部位,C,2,：,Ca,2+,结合部位,调节域,C,3,：,ATP,结合部位,C,4,：结合底物并进行磷酸化转移的场所,催化域,调节域,催化域,C,1,C,2,C,3,C,4,，,40,调节基因表达,PKC,对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,PKC,的生理功能,调节代谢,活化的,PKC,引起一系列靶蛋白的,丝、苏氨酸,残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,41,PKC,对基因的早期活化和晚期活化,42,Ca,2+,钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,(Ca,2+,CaM,激酶途径,),1.2,第二信使,-,钙离子,43,cGMP-,蛋白激酶,G,途径,受体，鸟苷酸环化酶,(guanylate cyclase,GC),，,cGMP,蛋白激酶,G(protein kinase G,，,PKG)组成,cGMP,的合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Ca,2+,或,Mg,2+,5,-GMP,1.3,第二信使,-,环核苷酸,44,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG,的功能,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、,NO,舒张血管平滑肌。,45,1.4,第二信使,-NO,系统,46,2,通过相关激酶的信号传导,2.1,酪氨酸受体激酶,2.2,丝氨酸,/,苏氨酸受体激酶,2.3,氨基酸激酶信号传导的级联放大,47,A Ras-Raf-MAP,激酶途径,B,磷脂酶,C-,2.1,酪氨酸受体激酶,（,protein tyrosine kinase,PTK,）,48,2.2,丝氨酸,/,苏氨酸受体激酶,激活后激活了丝氨酸,/,苏氨酸激酶活性，并通过,Raf-MAP,系统进行传导。,49,3,有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导,Raf,蛋白家族,mitogen activated protein kinase kinase kinase,有丝分裂原活化蛋白的激酶,MAPK,蛋白家族,Ras,蛋白家族,50,细胞外信号,EGF,、,PDGF,等,具,PTK,活性的受体,GRB,2,P,SOS,P,Ras-GTP,P,Raf,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,P,细胞核,反式作用因子,调控基因表达,细胞膜,二聚化,受体型,TPK-Ras-MAPK,信息转导途径,51,4,靶细胞对配体信号的响应,抑制因子可以以以下几种方式起作用：,当配体信号传导途径激活，其中的一个激活成分经常是相同途径的抑制因子，而且抑制因子比激活因子作用晚一些。,最初配体信号的发起依赖于激活因子和抑制因子之间的平衡。,有些配体信号是通过激活特定的抑制因子，抑制其它的信号传导。,52,细胞内受体作用机制,胞内受体,核内受体,胞浆内受体,配体,类固醇激素,甲状腺激素,53,激素调节元件,配体,-,受体二元复合物识别并结合到特定的,DNA,顺序，从而诱导基因转录活性，即受体本身就是一种转录调节因子。被激素活化的受体结合的,DNA,序列，即激素调节元件,（,hormon regulatory elememts,HRE,）。,54,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,55,激素受体的功能区域,DNA,结合区,核定位序列,激素结合区,受体调节区,56,练习题,概念,激素、第二信使、受体、,G,蛋白偶联受体、,Ras,蛋白、,Raf,蛋白,问答题,激素的特性？,激素化学本质及性质？,受体和配体结合的特性？,G,蛋白介导腺苷酸环化酶系统及磷脂酰肌醇系统作用模式？,57,Thank You!,58,