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2022免疫治疗相关不良反应研究进展(全文)摘要免疫检查点抑制剂(ICI)在过去十年迅速发展，并成为最具有前景的肿瘤 治疗之一。但ICI打破了机体的免疫平衡，降低了 T细胞耐受性，导致机 体产生一系列的免疫治疗相关不良反应(IRAE)IRAE可以累及全身多脏 器，包括内分泌、胃肠道、呼吸道和皮肤系统等，临床症状均不特异，尚 无高特异性及高敏感性的预测因子出现。轻度的IRAE可以通过停药缓解， 严重的IRAE需要积极治疗，一线治疗为糖皮质激素，激素效果不佳可考 虑免疫抑制剂，但目前最佳免疫抑制剂选择尚存争议。本综述概述了 IRAE 的流行病学及可能机制，以及一些有潜力的预测性生物标志物，并介绍了 几种免疫治疗相关脏器毒性及管理方法。免疫监视是机体免疫系统识别、杀伤并清除体内突变细胞的重要功能，免 疫监视水平的降低会导致肿瘤的发生。肿瘤通过多种机制逃避免疫监视， 其中一种策略是利用免疫检查点分子如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1 (programmed death-1，PD-1)来逃避免疫清除。而免疫检查点抑制 剂(immune chechpoint inhibitor ，ICI)通过抑制上述免疫检查点分子， 逆转T细胞的免疫耐受，重新恢复免疫系统的抗肿瘤活性。2011年第一个ICI药物CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab)获批用 于治疗黑色素瘤。随后，抗PD-1和PD-L1相关单克隆抗体迅速发展，并 成为许多瘤种的一线和二线治疗。虽然免疫治疗的成果令人振奋，但其导 致的不良反应也逐渐引起了临床医生的警惕。免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events，IRAE )是ICI 导致的一系列免疫介导或免疫相关的不良反应。IRAE的发生机制尚不明 确，其具有许多与传统药物不良反应完全不同的特质，如IRAE可能存在 延迟发作，甚至可以在停止治疗1年后出现，IRAE可以引起全身多个脏 器受累，发生可能存在延迟，甚至可以在停止治疗后1年出现。与化疗相 似，IRAE的严重程度目前依据不良事件常用术语标准(common terminology criteria for adverse eventsCTCAE )分级，由轻到重依 次为15级，1级为轻度，2级为中度，34级为重度，5级为致死性不 良反应。如何早期预测和识别IRAE并进行恰当的管理是重要的临床话题。一、IRAE发生情况单药IRAE的发生率在15%90% 不等。2019年发表在JAMA Oncol上 的一篇大型meta分析发现，全级别IRAE发生率约66%，3级及以上IRAE 发生率约14.0%。抗CTLA-4治疗的不良反应发生率高于抗PD-1和 PD-L1治疗，联合用药的不良反应发生率高于单药治疗：在三期临床试验 中，使用抗PD-1和PD-L1抗体的患者3级以上IRAE的发生率为 7%12% ，抗CTLA-4抗体的患者为10%18%，联合治疗的患者为 41.5%。),IRAE可以累及全身多个系统，最常受累的包括皮肤（发生率为34%45%消化系统（13%32%），肝脏（4%8%），内分泌系统（7%8%）。致死性IRAE并不常见，对7个中心的3 545例接受ICI治疗的患者进行 回顾，发现死亡率仅0.6%。抗CTLA-4导致的致死性IRAE主要为腹泻或 肠炎（70%）；抗PD-1和PD-L1导致的致死性IRAE谱分布较广，包括 肺炎（35%）、肝炎（22%）、肠炎（17%）、神经系统毒性（15%）和心 肌炎（8%）。二、IRAE的临床表现IRAE可以造成全身各个脏器受累，临床表现大多没有特异性，这往往造 成诊断困难。多数IRAE可以得到良好的控制，但少数严重的IRAE也可能 造成不可逆的脏器受累，如严重的肺炎可能导致不可逆的肺部纤维化、严 重的肠炎可能需要切除结肠。而内分泌系统的IRAE因为本身的特质，会 导致内分泌器官永久性的损伤，并需要长期的激素替代治疗。IRAE通常在启动免疫治疗后数周至数月出现。但实际上，IRAE可以在治 疗中和治疗后的任何时间发生，发生率可能随着时间推移下降。有研究发 现，启动治疗前4周发生IRAE的风险比之后高3倍。也有研究将IRAE 分为早发IRAE （发生于启动治疗1年的IRAE）和晚发IRAE，晚发IRAE 发生率低于早发IRAE （ 30.3%比51.5%）。随着IRAE更广泛的使用，以 及对于获益人群更好的筛选，晚发IRAE将得到更多、更深入的了解。每个系统出现受累的时间不同，如抗PD-1治疗的患者中皮肤毒性出现最早（中位时间约5周），而肾脏毒性则延迟出现（中位时间约15周）。三、IRAE发生机制和预测因子免疫检查点在维持机体正常的自我免疫耐受中发挥重要作用，因此，发生 阻断免疫检查点导致的机体免疫系统失衡也并不奇怪。但目前ICI引起 IRAE的具体机制尚不明确。可能包括：（1）免疫耐受失衡；（2）交叉抗 原呈递；（3）多种细胞因子的产生；（4）脱靶效应；（5）微生物群的改变。 细胞免疫和体液免疫都参与了 IRAE的发生。2017年，一项研究表明，伊匹木单抗应用的早期会出现T细胞表型多样 化，提示自身反应性T细胞可能参与IRAE的发生。另一项研究佐证了 B 淋巴细胞的参与，该研究发现，ICI治疗前多种抗体阴性的患者，19.2% 在治疗后出现了自身免疫抗体，其中抗甲状腺过氧化物酶 （thyroidperoxidase antibodies，TPOAb ）和抗甲状腺球蛋白抗体 （anti-thyroglobulin antibodies TGAb ）是最常见的。为了早期识别和预测IRAE的发生，人们希望寻找可靠的IRAE预测性生物 标志物。目前的研究虽然取得了一些成果，但尚无高敏感及特异性的生物 标志物出现。具有部分基线特征的患者更容易发生IRAE。基于法国REISAMIC数据库的前瞻性研究提示，基础合并自身免疫性疾病的患者相 较无免疫病的患者IRAE发生率明显增高（44%比29%）。也有研究发现，女性更容易出现IRAE，但两性差异并不显著，这或许因 为女性群体本身更容易合并自身免疫性疾病。此外，外周血细胞因子有望 成为IRAE的预测生物标志物Lim等发现严重IRAE患者在基线和免疫治 疗早期有显著的细胞因子水平上调，其中有许多细胞因子也参与自身免疫 性疾病的病程中。自身抗体水平或许也可以预测IRAE的发生，数据显示， 具有自身抗体的患者中78.9%存在IRAE，没有自身抗体的患者中57.5% 存在IRAE，自身抗体TPOAb和TGAb在基线或早期的升高也被认为和免 疫检查点抑制剂相关甲状腺毒性的发生相关。有一些生物标志物和特定类 型的IRAE相关，如基线IL-17的升高与3级以上ICI相关肠炎的发生相 关；肠道菌群的改变与肠炎发生相关。四、IRAE的治疗1.治疗原则：目前免疫治疗相关不良反应的管理主要是经验性的，根据CTCAE分级的 不同进行管理。根据目前三大相对权威的指南（ASCO、ESMO 、NCCN ），CTCAE 1级不良反应通常不需要特殊治疗，可以继续使用ICI或者暂时停 用。2级不良反应需要暂停ICI直到不良反应改善，部分患者可以考虑使用糖皮质激素。出现3或4级不良反应的患者需要接受糖皮质激素治疗，并且需要暂停甚至永久停用ICL糖皮质激素是IRAE治疗的一线用药，剂量应随着病情的严重程度增加， 如致死性高的心肌炎，以及CTCAE 34级的IRAE需要考虑大剂量激素 的治疗。通常2级IRAE激素剂量为泼尼松0.51 mg/kg，3级为泼尼松 12 mg/kg ，4级为甲强龙2 mg/kg。若激素有效，应在46周内缓慢 减量。一般来说，激素的使用应以控制活动性全身疾病所需的最小剂量和 时间为限。有研究对于肠炎患者进行回顾性分析，发现长期使用激素治疗 （30 d）的患者感染风险明显高于短期使用激素联合英夫利昔单抗的患者。这也与我们的常识相一致，因此，如果考虑患者需要长时间使用激素， 应当考虑早期引入其他免疫抑制剂。若激素治疗35 d症状改善不明显，则需考虑二线治疗，常用药物主要为 针对T细胞免疫的抑制剂，包括吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil， MMF ）、硫唑嘌吟（azathiopfine，AZA）、抗人胸腺细胞免疫球蛋白 （anti-human thymocyte immunoglobulin ，ATG）和他克莫司。免疫 球蛋白、血浆置换、新型生物制剂如英夫利昔单抗也有成功使用的案例报 道，如激素无效的结肠炎患者，使用英夫利昔单抗（5 mg/kg ）1次输注 后的数天既有症状显著改善。但目前没有针对各个方案的头对头比较，因 此也难以说明孰优孰劣。也有研究者指出，IRAE的发生背后存在多种机制，需要对IRAE进行更细 化的分类及治疗Esfahani等建议，在治疗前，全面评估受累脏器的组织 学特征，获取外周血流式细胞学，测量自身抗体水平及细胞因子等，根据 个体化特征进行治疗。2.免疫治疗再挑战：临床中，部分IRAE患者面临除免疫治疗以外缺乏更优疗法的处境，这部 分患者是否能安全地进行免疫治疗再挑战，是重要的临床问题。Simonaggio等回顾性纳入了 93例PD-1、PD-L1单抗治疗后出现2级 及以上IRAE的患者，40例免疫治疗再挑战的患者中，45%未再出现IRAE， 42.5%出现了同种IRAE的复发，12.5%出现了新的IRAE。