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低分子肝素防治自然流产专家共识重点(全文)
低分子肝素(LMWH)是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂。为了进一步指 导和规范LMWH 在自然流产防治中的应用，妇产科学、生殖医学、风湿 免疫病学以及药理学等领域的相关专家根据国内外的研究进展，结合我国 的实际情况，针对LMWH 防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测等 方面进行了充分讨论，并制定了该共识。共识指出LMWH 用于防治自然 流产的适应证主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病 (AID)等。依据病情，LMWH 使用剂量有预防剂量和治疗剂量。对于不 明原因的反复自然流产(URSA)、反复生化妊娠(RBP)和反复种植失败(RPF) 患者使用LMWH 能否改善妊娠结局尚缺乏依据，尚无足够的临床证据显 示增加LMWH 剂量能增加血份人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平。
对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内 皮损伤的反复自然流产(RSA)患者，可以适当应用LMWH ，但疗效有待进 一步临床验证。临床上应避免超适应证和超大剂量使用。
简介
近年来低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH) 在妇产科及 生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些反复自然流产(recurrent spontaneous abortion , RSA)患者的治疗方面疗效肯定，在生殖医学领 域如反复种植失败(repeatedplanting failur，RPF)、反复生化妊娠 (repeated biochemical pregnancy，RBP)治疗方面也取得了一定的进
展。但由于缺乏相应的规范，LMWH的临床应用存在不恰当、过度使用
现象。鉴于此，本刊成立了由妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学以及药 理学等领域的相关专家组成的专家组，就国内外的研究进展，结合我国的 实际情况，共同讨论制定“低分子肝素防治自然流产中国专家共识”，旨在 对于LMWH 用于防治自然流产方面给出指导意见，进一步规范LMWH 在自然流产防治中的应用。
1. LMWH 概述
LMWH 是普通肝素(unfractionated heparin, UFH)通过酶或化学方法解 聚而产生的由12~18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，相对分子质量
LMWH 与UFH的作用机制相似，但LMWH 比UFH具有更多的优点。由 于相对分子质量不同，LMWH 和UFH具有不同的抗凝血因子Xa/抗Ha 比值活性。研究表明，UFH的抗凝血因子Xa/抗Ila 比值为1 1;依据相 对分子质量大小，LMWH 的抗凝血因子Xa/抗Ha比值为2 1~4 1 (美 国药典推荐比值2.5)。由于减少了对凝血因子Ha的抑制作用，LMWH 在 达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险。
LMWH较少与血小板及血小板因子4(platelet factor , 4PF4)结合，不易
引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia ， HIT)。LMWH 不与血浆非特异性蛋白结合，具有更稳定的量效关系。 LMWH 的生物利用度达90%以上。LMWH 在体内主要通过肾脏代谢， 但其相对分子质量较大，可携带较多的负电荷，因此也可通过网状内皮系 统清除，降低对肾脏的负担。皮下注射LMWH后，峰值浓度时间为3~5h，
半衰期为3~7h ； LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。美国食品与药
品管理局(FDA)将其定为妊娠期B类药物。
LMWH主要用于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism ，VTE)的
预防和治疗。
LMWH适应证：
预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞；
预防血液透析时血凝块的形成；
治疗不稳定型冠状动脉疾病；
预防与治疗手术有关的血栓形成;
治疗弥散性血管内凝血;
预防和治疗各种原因引起的血栓前状态(pre-thrombolic state PTS)等。
LMWH 禁忌证：
LMWH 或UFH过敏；
不能控制的活动性出血；
有出血性疾病及凝血机制障碍；
外伤及术后活动性出血；
急性感染性心内膜炎；
消化道溃疡；
严重肝肾功能不全。
常用的LMWH 有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等。LMWH 使用剂
量有预防剂量和治疗剂量2种。预防剂量如那屈肝素钙注射液2850 IU
(0.3 mL)皮下注射，qd,或达肝素钠注射液50 IU (0.5 mL)皮下注射， qd,或依诺肝素钠注射液40 IU (0.4 mL)皮下注射，qd ；治疗剂量如 那屈肝素钙注射液0.01mL/kg(95 IU/kg)皮下注射，q12h，或达肝素钠 注射液1 IU/kg皮下注射，q12h，或依诺肝素钠注射液1 IU/kg皮 下注射，q12h。如果无近期血管栓塞表现或相关病史，推荐使用预防剂量; 对有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则推荐使用治疗剂量，超剂量使 用LMWH 会增加出血的风险。
2. LMWH 在生殖医学领域的应用
由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反应小、安全性高。近年来，
LMWH 在生殖医学领域的应用日益增多，尤其是用于RSA的治疗。目前 LMWH被公认为是治疗由抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，
APS)、PTS、自身免疫病等引起RSA的有效药物。近年来有研究表明， LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制
抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL)产生的免疫反应，促进滋 养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎 盘形成等，因此也有将LMWH用于不明原因RSA、RPF和RBP治疗的报
道，从而使LMWH在生殖领域的应用日趋广泛。但由于缺乏相应的规范，
我国LMWH 在防治自然流产中的应用存在一些不恰当治疗现象。一方面 是过度保守，即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的影响 不敢使用；另一方面是无明确指征用药，把LMWH 当作常规的保胎药物，
甚至通过监测血价人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平来调整LMWH 的使用 剂量。尽管体外研究表明，在一定的浓度范围内，随LMWH浓度的增加，
滋养细胞的增殖和迁移能力也逐渐增加。但也观察到再继续增加LMWH 浓度，滋养细胞的增殖和迁移能力反而有下降趋势，份hCG的分泌水平并 没有随着LMWH浓度增加而进一步增加。通过监测血价hCG的分泌水平
来调整LMWH的剂量缺乏依据，盲目增加LMWH剂量将增加出血的风
险。因此，有必要就LMWH防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测
等方面进行规范。
3. LMWH 防治RSA适应证
RSA是指连续发生》2次自然流产者，发生率为5%左右，且随着流产次 数的增加再发流产的风险也明显增加。RSA病因复杂，已知的病因主要包 括自身免疫异常、PTS、内分泌因素、解剖因素、母体和胚胎染色体基因) 异常等，临床上仍有30%~40% 的患者流产原因不明，称为不明原因复发 性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion， URSA)。目前 研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关，因此也称URSA为同 种免疫型RSA。RSA的治疗主要是根据病因进行针对性开展。APS、PTS 及自身免疫疾病所致的RSA使用LMWH 治疗能明显提高再次妊娠的活产 率，改善妊娠结局。合并APS . PTS以及自身免疫疾病的RSA治疗方法 首选LMWH 抗凝治疗或联合使用阿司匹林治疗)。最近有研究报道，使 用LMWH 能改善URSA、RBP、RPF患者的妊娠结局，因此有人建议对 于URSA、RBP、RPF也可以考虑使用LMWH 。但由于缺乏大样本的研究 证据，使用LMWH 治疗URSA、RBP、RPF的疗效尚存在争议；对于合 并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤 的RSA患者，可以适当应用LMWH ，但疗效有待进一步临床验证。
3.1 LMWH 在合并PTS的RSA中的应用
PTS是指血液成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形 成血栓的一种病理状态。根据发病原因，PTS可分为获得性和遗传性两大 类。PTS严重者可发生全身血管血栓形成，导致器官功能障碍，如发生在 妊娠期则可导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎 盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血流灌注不良，增加RSA和胎死宫内的危 险。PTS导致RSA的证据等级为I级。在由PTS引起的RSA中，抗凝治 疗被公认为是首选的治疗方法，而LMWH 在合并PTS的RSA治疗中占 有重要地位。
获得性PTS最常见的病因是由APL引起的APS
APS最早发现于1952年，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。 目前已公认APS是一种以循环中APL中-高滴度升高，伴有静脉或动脉血 栓形成和/或早期RSA、胎儿宫内生长受限(fetalgrowth restriction FGR)、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表 现的综合征。因此，APS对妊娠的危害极大(证据等级I级)。目前APS诊 断标准中的APL为狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗心磷脂抗 体(anticardiolipin antibody ACA)和抗02GPT 抗体，其与妊娠丢失相 关的阳性预测值可达75%。其中，LA的阳性预测值更高。临床上根据有 无合并其他自身免疫性疾病或者病情的轻重，将APS分为原发性抗磷脂综 合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)和继发性抗磷脂综合 征(secondary antiphospholipid syndrome，SAPS)以及恶性抗磷脂综 合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)。目前研究证 实，APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成。因此 伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗，这也是目 前被公认的最有效的治疗手段。然而各研究机构在LMWH 给药时机、剂 量、疗程尚不一致。
【专家观点及建议】
对于合并APL阳性包括APS)的流产或RSA患者的给药方案如下：
(1) APL阳性患者
对单纯APL阳性而非典型APS患者，既往无自然流产史或仅有1次
对合并典型APS的RSA或既往有》孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前
期(preeclampsiaeclampsia , PE)、FGR等胎盘功能不全病史者，应联合
使用LDA和LMWH 。建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量
LMWH ，并持续整个孕期分娩前24~48h停药)，分娩后12~24h继续给 药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH 用量。
⑵既往有动静脉血栓史的APS患者
建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的LMWH 并联合LDA，检测 到成功妊娠后，持续用药至分娩前24~48h停药，分娩后12~24h继续给 药至少至产后6周。
⑶PAPS患者
此类患者通常可不使用糖皮质激素或免疫抑制剂。只有在发生血小板减少 时使用。建议在无临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗，并监测眼底状况。
(4) SAPS 患者
对于SAPS患者，其LMWH 的使用方案与PAPS相同，但同时要根据原 发病情联合使用糖皮质激素、免疫抑制剂和免疫调节剂，并建议与风湿免 疫科共同管理。
⑸妊娠期间发生VTE合并APS的RSA患者
建议使用治疗剂量LMWH ,并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科 等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间依据血栓情况 决定）。
遗传性PTS
指所有先天性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而导致易于血栓形成的一类疾 病。遗传性PTS包括抗凝蛋白蛋白C、蛋白S、抗ATIII缺陷症、凝血因 子F V Leiden 突变、遗传性高同型半胱氨酸血症 （hyperhomocysteinemia ，HHCY）、凝血酶原基因突变等。遗传性PTS 与RSA关系密切（证据等级I级）。遗传性PTS血栓特点除了遗传性HHCY 外多数以静脉血栓为主。研究表明，HHCY与早期流产密切相关，而中期 妊娠流产则以FV Leiden突变最为常见。多数文献报道，对于存在PTS 的RSA首选LMWH抗凝治疗且疗效确切。但目前对遗传性PTS的RSA
患者给药及停药时机存在较大差异。
【专家观点及建议】
对合并PTS的RSA患者首选LMWH治疗，给药方案如下:
⑴对于无VTE史或近期无VTE表现的合并PTS的RSA患者
建议给予预防剂量LMWH ，从确诊妊娠开始，持续整个孕期（分娩前 24~48h停药），分娩后12~24h继续给药至少至产后2周。
⑵对于有VTE史或有VTE家族史的合并PTS的RSA患者
建议给予治疗剂量LMWH ，从确诊妊娠开始，持续整个孕期（分娩前 24~48h停药），分娩后12~24h继续给药至少至产后6周。
⑶对于近期有VTE表现但未妊娠、合并PTS的RSA患者
建议血管外科、心胸外科等相关学科治疗，治愈后6个月方可再次妊娠。
⑷对妊娠期间发生VTE、合并PTS的RSA患者
建议使用治疗剂量的LMWH ，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外 科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间（根据血栓情 况决定）。
⑸对于无VTE史或近期无VTE表现但妊娠期间血浆D-二聚体水平明显增 加、合并PTS的RSA患者可根据D-二聚体水平适当调整LMWH 的使用
剂量。
3.2 LMWH 在合并自身免疫疾病(autoimmune diseases , AID)RSA 患者 中的应用
AID是指机体产生高滴度自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞攻击相应的 自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一组疾病。常见的 妊娠合并AID 有：APS、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus ，SLE)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease UCTD)，干燥综合征(sjogren syndrome，SS)、弥漫性 毒性甲状腺肿(Graves病)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis RA) 等。妊娠合并AID患者由于免疫复合物广泛沉积于血管内皮，导致内皮 损伤，血小板活化聚集及白细胞、红细胞黏附于受损的血管内皮，可诱发 动、静脉血栓形成，从而增加流产、早产、FGR、羊水过少、死胎、子痫 前期/子痫(pre-eclampsia-eclampsia，PE-E)、溶血-肝酶升高-血小板减 少(hemolysis-elevated liver enzymeslowplatelets HELLP)综合征等不 良妊娠结局的发病风险。严重者可危及母、胎生命。因此，妊娠合并AID 的抗凝治疗，在预防血栓形成、降低妊娠不良结局发生率中发挥着重要作 用。
合并SLE的RSA患者LMWH 的应用
SLE多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表 现的弥漫性结缔组织病。血管病变是SLE的基本病理变化之一。病变除累 及重要脏器外，妊娠期常累及胎盘。研究显示，SLE患者妊娠率不受影响， 但SLE患者流产、死胎、死产、早产以及FGR的发生率明显高于正常人 群，且SLE孕妇和胎儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群，异常 妊娠可以发生在妊娠的各个阶段和产后3个月。30%~80% 的SLE患者血 清中存在APL，这些患者发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险更 大。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和APL 阳性者的不良妊娠结局风险性将会增加。因此，对SLE患者妊娠期的管理 除了对病情的严格管控外，进行抗凝治疗和管理是必须的。但纵观国内外 学者及我国SLE研究协作组对SLE妊娠患者抗凝治疗的推荐方案则不尽相 同。
【专家观点及建议】
所有合并SLE的RSA患者均推荐使用LDA或联合使用LMWH，并进行
妊娠风险评估。具体给药方案如下：
⑴对所有合并SLE患者
推荐于计划妊娠当月即开始使用LDA，持续用药直至孕36周或计划分娩 前1周。
⑵对APL阴性且无高危因素的SLE患者
可单独使用LDA ,在妊娠晚期给予预防剂量的LMWH ,分娩前24~48h 停药。如单用LDA仍发生妊娠不良事件，建议下次一旦确诊妊娠即开始 联合使用LDA和预防剂量LMWH ，持续整个孕期，分娩前24~48h停药。
⑶对APL阴性但合并肾病综合征的SLE患者
此类患者形成血栓风险升高，应当计划妊娠，并从备孕当月月经干净开始， 给予预防剂量LMWH ，直至整个孕期分娩前24~48h 停药），分娩后 12~24h继续给药至少至产后2周。
⑷对于APL持续中、高滴度阳性但无VTE病史、家族史和近期无VTE临 床表现的SLE患者
应联合应用LDA和预防剂量LMWH ，应当计划妊娠，并从备孕当月月经 干净开始给药，直至整个孕期分娩前24~48h停药），分娩后12~24h继 续给药至少至产后2周。
⑸APL持续中、高滴度阳性且有VTE病史、家族史的SLE患者 应联合应用LDA和治疗剂量LMWH ，应当计划妊娠，并从备孕当月月经 干净开始给药，直至整个孕期分娩前24~48h停药），分娩后12~24h继 续给药至少至产后6周。
（6）对于高危的SLE患者如处于SLE活动期、SLE肾炎活动期、高血压或服 用＞10~20mg/d 泼尼松等的SLE患者
首先应联合风湿免疫科进行妊娠风险评估，如不适合继续妊娠则建议终止 妊娠；如果能够继续妊娠，推荐联合使用LDA和预防剂量LMWH ，持续 整个孕期 分娩前24~48h停药），分娩后12~24h继续给药至少至产后6 周。
⑺对既往联合使用LDA和预防剂量LMWH仍然发生不良妊娠事件且无
高危因素的SLE患者
推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH ，从确诊妊娠开始，用药持续整个 孕期分娩前24~48h停药），分娩后12~24h继续给药至少至产后2周。
⑻对具有高危因素且合并非APS诊断标准临床症状（浅静脉血栓形成、血 小板减少症、肾微血管病、心、脏瓣膜病、网状青斑、偏头痛、舞蹈症、癫 痫发作和脊髓炎）的SLE患者推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH ，从 计划妊娠当月月经干净开始给药，持续整个孕期分娩前24~48h停药），
分娩后12~24h继续给药至少至产后6周。
⑼妊娠期发生VTE的SLE患者
建议联合使用LDA和治疗剂量LMWH ，并根据血栓形成部位与血管外科、 心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间依据 血栓情况）。
合并SS的RSA患者LMWH 的应用
SS是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。SS可根据 表现不同分为原发性和继发性两类，约各占50%。SSA和SSB抗体是诊 断SS较为特异的抗体。SS患者中80%抗SSA抗体阳性，50%抗SSB抗 体阳性°SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能 障碍。SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常 人群相比自然流产率和早产率均明显增加，如SS同时合并SLE时，自然 流产率和早产率都显著增加。抗SSA和/或抗SSB抗体阳性患者妊娠易导 致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停，发病率为 2%，且再次妊娠胎儿心脏骤停的风险明显增加。如SS同时合并APS，则 流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的发病风险 增加。
⑴对合并原发性SS的RSA患者
不建议常规使用LMWH ，但要定期检测凝血功能，严密观察胎儿、胎盘 受累的临床表现，给予针对性和选择性的抗凝治疗。
⑵对合并继发性SS的RSA患者
若SS继发于SLE、APS等AID，则按照SLE、APS选择LMWH 给药方 案。
合并UCTD 的RSA患者LMWH 的应用
UCTD指具有1种以上结缔组织病的症状或体征，伴1种以上自身抗体如 抗核抗体、抗双链脱氧核糖核酸(double stranded DNA，dsDNA)抗体 等］阳性，但不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，病程为年的AID(需 排除肿瘤和感染)。UCTD发病率与性别有关，男女比例为1 6 ~1 4, 育龄期女性多见。Mosca 等估计UCTD占风湿免疫病的20%~52%。
UCTD患者体内的自身抗体可通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和损 伤血管内皮功能而诱发血栓形成，妊娠期则会影响胎盘功能，增加不良妊 娠结局的发生率。
⑴对于合并UCTD的RSA患者
妊娠期应密切关注凝血指标的变化，一旦出现易栓倾向，应及时给予 LMWH 进行干预，同时根据凝血指标适时调整LMWH 剂量。
⑵对APL阳性尚未达到APS诊断标准且既往单用LDA发生妊娠不良事件 的UCTD 患者
推荐联合使用LDA和预防剂量LMWH ，从确诊妊娠开始用药，持续整个 孕期分娩前24~48h停药），分娩后12~24h继续给药至少至产后2周。
3.3 LMWH 在URSA患者中的应用
目前的研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关。针对URSA，既 往主要采用主动免疫、被动免疫等方法治疗，但疗效存在很大的争议。有 研究表明，LMWH可以通过免疫调节作用，促进滋养细胞的增殖、侵袭
及分化和胎盘形成，从而促进胚胎生长发育，这为使用LMWH 治疗URSA 提供了重要的实验依据。然而，目前尚无足够的临床研究证据表明LMWH 治疗URSA是有效的。
针对URSA患者应用LMWH 治疗，目前尚无足够的临床研究证据证明其 有效，不建议使用或在取得患者知情同意后开展临床试验。
3.4 LMWH 在RBP中的应用
生化妊娠是指血b-hCG —过性升高后很快下降至正常水平，超声检查无 妊娠的形态学证据，提示受精卵着床失败，常发生在妊娠5周以内，也被 称为“亚临床流产、隐匿性流产”，是早期妊娠丢失的一种特殊类型RBP 是指连续发生》2次的生化妊娠，RBP由于妊娠丢失发生得很早，其发病 率难以统计。但随着辅助生殖技术的发展，RBP的发生率大幅度升高。生 化妊娠的发生率在15%~20% 。RBP的病因尚不明确，有学者分析病因显 示RBP和RSA在病因学方面有高度的相似性。目前鲜有LMWH 在RBP 中应用的报道。
【专家观点及建议】
鉴于RBP和RSA在病因学方面有高度的相似性，专家建议对RBP患者可 按照RSA诊治规范进行管理。先进行严格病因筛查，根据病因决定是否进 行抗凝治疗。
4.应用LMWH 的安全性
目前一致观点认为妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH 对于母、胎是安 全的，母体的不良反应少见，常见的不良反应包括：出血、过敏、转氨酶 升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、尊麻疹等，但多数症状较轻，不 影响治疗，罕见有超敏反应和HIT的报道。对于有少量阴道出血的孕妇， 应用LMWH 并不增加阴道出血量。HIT、产前出血、死胎、FGR、重度 PE、剖宫产、产后出血的发生率与对照组相比差异均无统计学意义，未见 有骨质疏松性骨折发生和致畸的报道。LMWH 不能通过胎盘屏障，故不 会增加胎儿出血事件的发生，LMWH 不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使 用LMWH 也是安全的。
【专家观点及建议】
尽管LMWH属于B类药物，安全性高。但也有很多不良反应，其本质是
动物源性的糖类抗凝剂，并非常规的保胎药物，临床上应严格规范使用， 避免超适应证、超大剂量使用。
5. LMWH 监测
妊娠期使用LMWH监测主要集中在LMWH 可能引起的出血事件、凝血
功能以及肝肾功能是否受损等方面，尤其是对于体质量过高或过低、肾功 能不全、有出血倾向等患者，应用常规剂量LMWH有可能因剂量不足影
响疗效，或剂量相对过大增加出血风险。因此对于这些特殊人群使用 LMWH 需要加强安全性监测，如需严密观察用药过程中患者是否有鼻衄、 牙龈出血、皮肤黏膜出血等情况；定期检查凝血功能，至少每2~4周1 次，凝血功能检测指标包括部分凝血活酶时间(partialthromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血小板计数、血 小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图等。要定期检查肝、肾功能，至少每 1~2个月1次。对于肥胖或体质量低于正常的患者，建议监测抗凝血因子 Xa活性，依据抗凝血因子Xa活性调整LMWH 剂量，避免剂量不足或过 量。对于严重肾功能不全的患者，药代动力学研究证实，LMWH 抗凝血 因子Xa的作用与肌酐清除率显著相关。多次给药后，抗凝血因子Xa活性 的积聚值得关注。在治疗剂量下，当肌酐清除率1/3,要警惕HIT的可能。