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2022全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识
（最全版）
为进一步规范全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthrit，isJIA）及其合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS ）的诊断、治疗、减停药方案，改善疾病总 体预后，由中华医学会儿科学分会风湿病学组等4个儿童风湿病专业学术 组织联合制定《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗 专家共识（2022版）》，以更好指导该类疾病的临床诊治。
1、 sJIA
sJIA是以高热、皮疹，伴或不伴关节炎为主要特征的全身性、炎症性 疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占JIA患儿的10% ［1］。 由于sJIA缺乏特异性诊断指标，需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病 多起病急骤，病情进展快，容易合并MAS而危及生命。
1.1流行病学 根据文献报道，sJIA发病率大约为10/10万［2 ］，以学龄前期为主，平均发病年龄约为6岁，发病年龄高峰为1〜3岁，无 显著性别差异［3-4 ］。地域特点以亚洲sJIA发病率最高，欧洲、非洲 的发病率其次，sJIA发病有明显的季节性改变［5］。
1.2病因及发病机制 该病的病因及发病机制尚不完全清楚，可能 与多种因素，如感染、免疫和遗传有关。目前认为感染可能是该病发生的 重要触发因素［6］。吞噬细胞活化失控，自然杀伤（NK ）细胞功能异常，导致固有免疫系统过度激活，引起固有免疫系统蛋白及信号途径被激活， 进而激活炎症小体，产生大量的前炎性细胞因子，如白细胞介素（IL）-l、
IL-6、IL-18和S1蛋白，另外，由于单核细胞中核转录因子（NF ） -K B与肿瘤坏死因子（TNF ） -a的协同作用，炎症级联反应被放大，因此引 起多系统高炎症反应和状态［7-8 ］。
1.3临床表现
发热 高热是该病的突出特点，体温每日波动于36〜41 °C 之间，骤升骤降，一日内可出现1〜2次高峰，高热时可伴寒战和全身中 毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如 常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。
皮疹皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体 温升降而出现或消退。多表现为非固定部位的淡红色斑丘疹或尊麻疹样皮 疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，一般 消退后不留色素沉着。危重患儿体温下降不满意时，皮疹可持续存在。少 数患儿于发热间歇期可出现皮肤划痕征。
关节症状 关节痛或关节炎是主要症状之一。发生率在80 % 以上。可为多关节炎或少关节炎。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。 以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节亦常受累。少数患儿 表现为发热时颈椎活动受限或强直、手足硬肿。反复发作数年后，部分患 儿出现关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出 现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。
肝脾及淋巴结肿大 多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋 巴结增大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。约半数患儿有肝 脾大，其中肝脏增大更常见，可伴有轻中度肝功能异常，少数患儿可出现 黄疸。体温正常后肝脾可缩小。
胸膜炎及心包炎 约1/3的患儿出现胸膜炎或心包炎表现， 可无明显症状。病情重时可出现胸痛、胸闷等不适。心、肌亦可受累，但心 内膜炎罕见。全身炎症反应重的患儿可有间质性肺炎，出现呼吸急促、咳 嗽、低氧血症等非特异性症状。
1.4辅助检查
血常规 白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，白细胞计数 多>15 X109/L，严重者可高达(20〜40 ) X109/L，并有中性粒细胞增高， 核左移；中等程度正细胞或小细胞低色素性贫血；血小板计数可明显升高。
炎症指标
红细胞沉降率(ESR )、C反应蛋白(CRP )和血清铁蛋白 (SF ) sJIA患儿急性期ESR明显升高，多在50 mm/1 h以上，CRP
往往超过 50 mg/L，严重患儿 ESR 高达 1 mm/1 h，CRP>1 mg/L 。 SF是监测sJIA敏感性及特异性较高的监测指标，检测水平与疾病活动度 一致，通常高于4田/L。
血清淀粉样蛋白酶A (SAA )和S1蛋白SAA是一种 敏感的急性时相反应蛋白，是淀粉样蛋白A (AA )的前体物质，广泛应用 于感染、炎症、外伤、肿瘤等的诊断。sJIA患儿疾病活动期可显著升高， 一般在1 ng/L以上。S1蛋白是一种酸性钙结合蛋白，血浆中一般检 测不到。血浆中S1蛋白浓度增高与脑组织损伤及血脑屏障通透性增加 有关，因此S1蛋白检测常用于脑损伤性疾病、心脏疾病、炎症性疾病、 肿瘤等。sJIA患儿炎症反应高时，血浆浓度多＞0.5田/L，有临床指导意 义。
其他化验指标 肝酶升高、血钠及白蛋白降低；凝血功能异常 主要表现为D-二聚体（D-dimer ）升高、纤维蛋白原（FIB）升高。
关节影像学检查 关节影像学检查有助于了解关节病变情况， 对sJIA伴关节症状患儿具有指导意义。X线检查用于评估骨质疏松及关节 周围软组织肿胀情况，sJIA患儿可表现为轻度骨质疏松和/或周围软组织 肿胀，亦可无阳性发现。关节超声用于了解滑膜病变、积液量及软组织肿 胀情况，因为操作简便，常用于患儿关节炎疾病动态监测。关节磁共振成 像（MRI ）可发现早期骨髓水肿、滑膜增厚等病变，在sJIA患儿的关节病 变评估中有较高临床价值。
心功能相关检查 心电图和心脏彩超检查是通常用于评估心 脏有无受累的检查方法，心电图可表现为窦性心动过速、T波轻度异常。 心脏彩超可表现为室壁运动幅度减低和/或冠状动脉扩张，心功能轻度下降 等非特异性改变。必要时完善24 h动态心电图检查协诊有无电生理异常。
肺部高分辨率CT部分患儿可以合并肺间实质病变，肺部高
分辨率CT可用于评估sJIA患儿有无肺部受累，对发现间质性肺疾病、胸 膜炎等有重要意义。
其他辅助检查 腹部超声可表现为肝脾及腹腔淋巴结轻度增
大，少数患儿消化道超声提示轻度肠淤张或黏膜水肿；头颅CT或MRI检 查用于评估有无中枢神经系统受累。有间质性肺疾病患儿需进一步行肺功 能检查，后者通常可表现为小气道通气功能异常。
1.5诊断及鉴别诊断
诊断标准 目前临床广泛应用的诊断标准是21年国际风
湿病联盟（International League of Associations for Rheumatology，
ILAR）提出并修订的JIA分类标准［9］。2019年，儿童风湿病国际试验
组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization
PRINTO ）提出JIA新的分型标准［10］，强调sJIA是一种全身性炎症性 疾病，与疾病的本质特点更加接近；另外强调外周血白细胞计数在sJIA诊 断中的重要作用，2个标准的具体内容见表1。
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鉴别诊断sJIA的临床特点缺乏特异性，鉴别诊断非常重要。
需与感染性疾病、肿瘤性疾病及其他风湿性疾病，尤其是自身炎症性疾病 进行鉴别。
感染性疾病 感染性疾病依据病原种类不同，临床表现各 异，非特异性临床表现以发热、皮疹、乏力、寒战等最常见；特殊病原感 染后发热及皮疹特点具有各自特点，如疟疾、莱姆病、伤寒等。一般通过 病原学检查，影像学检查寻找病灶，可作为鉴别要点，如血培养阳性、病 毒-PCR定量分析、分枝杆菌培养、寄生虫找到虫卵、包涵体或鞭毛等病 原学的依据等有助于与sJIA相鉴别。特殊寄生虫感染后的骨髓细胞涂片， 可找到病原学依据，如杜氏利什曼虫的无鞭毛体、巴贝斯虫等。
感染是sJIA的重要触发因素，因此，在疾病的不同阶段，评估原发病 活动性的同时，都需要警惕是否合并感染因素。
肿瘤性疾病 血液肿瘤系统疾病临床可表现为慢性发热伴 或不伴关节症状及皮疹，如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性病患儿， 临床可表现为发热、骨痛、浅表淋巴结及肝脾大、多浆膜炎等症状，需注 意与sJIA相鉴别。通过筛查肿瘤标志物、骨髓细胞学、正电子发射断层显 像（PET）-CT、组织病理学或免疫学等指标可与sJIA鉴别。
其他风湿性疾病 系统性红斑狼疮是弥漫性结缔组织病的 代表，自身抗体大量产生是其主要免疫学特点。该病临床表现多样，如冻 疮样皮疹、紫瘢样皮疹、关节炎、发热等，但热型多为不规则热，发热与 皮疹无明显相关性。皮疹多与紫外线照射有关；关节炎症缺乏特异性， 般不伴有骨质破坏。
幼年皮肌炎也可表现为面部、颈背部、肘关节及膝关节伸面皮肤潮红、 粗糙或紫丁香样皮疹（即“向阳征” V领征”、“高春征”），s与A皮疹 特点存在明显差异。关节炎症状一般较轻，致残率低；发热不是主要临床 表现，少数病例以低热及不规则热为主。
白塞病、川崎病、过敏性紫瘢等血管炎性疾病，可伴不同程度的发热。 白塞病以脓疱疹、黏膜溃疡为主要表现，与发热无密切相关性，热型缺乏 特异性；关节症状并非主要临床表现。川崎病急性期表现为高热、充血性 皮疹、黏膜炎症，关节炎多见于急性期表现，但该病易合并冠状动脉受累， 免疫球蛋白冲击治疗有效是主要鉴别点。
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体病、家族 性地中海热等自身炎症性疾病临床可表现为关节肿痛、慢性发热、腔黏 膜溃疡、多形性红斑等症状，需注意与sJIA相鉴别。但该类疾病多具有家 族聚集性，遗传学特点可表现为单基因突变，临床多以全身炎症反应、多 系统受累等为主要表现，可通过基因测序与sJIA鉴别（详见儿童自身炎症 性疾病诊断与治疗专家共识［11 ］）。
1.6治疗原则及方案sJIA的总体治疗目标是在治疗后6〜12个月 内达到疾病的临床缓解。早期治疗目标为：治疗后7 d内，体温稳定于正 常水平，同时CRP至少改善50%。治疗后4周内，总体疾病活动度得到 改善，即医师整体疾病活动评分（physician's global assessment，PGA ）至少改善50%，活动性关节数目和/或sJIA疾病活动性评分(systemic juvenile arthris disease activity scosJADAS)至少改善 50%。
1.6.1 —般治疗 注意休息、均衡饮食保证足够热卡摄入。物理降温， 避免接触疾病触发因素，如感染、致敏源等；监测生命体征、及时对症处 理。
药物治疗 尽早应用糖皮质激素是快速减轻sJIA全身炎症反 应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药(non steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs)可改善 sJIA发热症状、缓解关节 疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制sJIA全身炎症反 应及糖皮质激素减量。
1.6.2.1 NSAIDs NSAIDs可用于缓解sJIA患儿的发热及关节炎 症状。根据sJIA炎症反应程度不同，可与糖皮质激素和/或免疫抑制剂联 合应用。常用NSAIDs包括布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、塞来 昔布，见表2。布洛芬用于sJIA疾病活动期退热、抗炎治疗；吲哚美辛可 用于新生儿，全天最 大剂量不超过2 mg ；双氯芬酸可用于6个月以 上儿童；萘普生和塞来昔布用于2岁以上儿童。萘普生、双氯芬酸和塞来 昔布主要用于缓解期患儿控制关节炎症。不建议同时服用2种及以上 NSAIDs药物，以减少药物不良反应。需引起注意的是，NSAIDs不能阻 止关节病变进展，主要用于缓解临床症状。需要关注其肝肾毒性作用及消 化道不良反应，如腹痛、反酸、消化道溃疡等。
表2 sJB常用的NSAH)s
Table 2 NSAIlh 皿 in sJJA
药物
开始年龄
荆星
用法

呷唳串
新生儿
1.5m^/l 蛔 * d)
胡13次
2
布洛芬
&个月
3(1 -40 mg /{ dj
甲1 "4次
1 2 mg/d
既源芬酸钠
6个月
1-3 /(kg * d)
每113次
150
蔡普生
2岁
10 * 15 切* d)
时2次
1 (MO mf/d
塞来昔布
2岁
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糖皮质激素 因糖皮质激素具有快速、强效的抗炎作用，建 议sJIA患儿应早期加用，以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。
应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度 的sJIA患儿，可服醋酸泼尼松1〜2 mg/ (kg d)，每天分2〜3次服 用，总量不超过60 mg/d。炎症反应重，疾病活动度高的sJIA患儿，需 大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量为20〜30 mg/ (kg d )，每日最大 量不超过1 g，连续3〜5 d为1个疗程，随后给予1〜2 mg/ (kg d ) 服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况，必要时可间隔3〜5 d行第2 疗程大剂量激素冲击加强治疗。
糖皮质激素虽有良好的抗炎作用，但长期、大量应用会出现库欣综合 征、高血压、高血糖及生长发育受抑制等不良反应；容易合并细菌、真菌、 病毒和/或结核感染；少数患儿可出现糖皮质激素诱导骨质疏松症
(glucoconicoid induced osteoporosis，GIOP )，甚至股骨头坏死。 因此要严格把握糖皮质激素适应证、药物剂量及疗程，监测不良反应。可 依据达标治疗原则，病情控制后可逐渐减量直至停药。
钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor) 全身 炎症反应重的sJIA患儿，应用糖皮质激素抗炎可能不能及时达到临床缓 解，建议环孢素A(Cyclosporine A，CsA)与糖皮质激素联合抗炎。CsA 服剂量为2〜3 mg/ (kg d )，每天分2次服，一般最 大剂量不超过 1 mg/d。应用CsA治疗的患儿，可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、 牙龈增生伴色素沉着等症状。需监测肝肾功能和CsA血药浓度，避免药物 中毒。
传统合成改善病情抗风湿药(conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs ， csDMARDs ) csDMARDs起效缓慢、抗炎效果较弱，主要用于缓解关节炎进展并延缓
骨质破坏，可于早期糖皮质激素抗炎起效后联合应用。甲氨蝶吟 (Methotrexate，MTX ):用于减缓骨质破坏，减轻症状和体征。推荐 剂量为10〜15 mg/m2 ，每周1次顿服。MTX不良反应可表现为不同程 度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和腔溃疡、贫血和粒细胞减少 等。服MTX24 h后，推荐服叶酸以减轻药物不良反应；剂量一般为 MTX剂量的1 /3〜1/2，最 大剂量5 mg/周。
来氟米特(Leflunomide，LEF ):推荐用于MTX不耐受或不能完全
应答的、较大龄的sJIA患儿。可减轻滑膜炎症，缓解骨质破坏。体重＞30 kg的患儿，剂量为10〜15 mg/d，常见的不良反应为腹泻、肝转氨酶升 高、脱发、皮疹、白细胞下降和瘙痒等。
生物制剂改善病情抗风湿药(biologic disease
modifying antirheumatic drugs ，bDMARDs )根据 sJIA达标治疗的总原则，针对应用糖皮质激素、NSAIDs治疗不耐受或不完全应答的sJIA患儿，应尽早联合应用生物靶向药治疗。推荐sJIA无合并MAS的患儿尽
早规律应用抗IL-6拮抗剂抗炎治疗。针对长期治疗后仍遗留有关节炎症状
的sJIA患儿，推荐联合应用TNF拮抗剂及csDMARDs 治疗，而非通过
增加糖皮质激素剂量或延长其用药时间达到治疗目标，见表3。

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idirpathk ulhritii
应用 bDMARDs
治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，

尤其注意有无活动性肝炎病毒感染和结核分枝杆菌感染；如存在感染性疾 病，需规律抗感染治疗至感染完全控制；针对结核菌素试验(PPD)阳性 但无活动性结核感染患儿，至少4周异烟肼服预防抗结核治疗后，可酌 情加用bDMARDs 。治疗sJIA期间，需要动态监测上述病原学是否有再 感染，必要时调整治疗方案。
小分子靶向药 有研究［12］认为JAK抑制剂可减轻sJIA 患儿的全身炎症反应，对改善关节症状有效。应用JAK抑制剂治疗前，建 议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核 分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至疾病完全控制方 可用药。
据报道，托法替布(Tofacitini)有助于抗炎协助激素减量［12 ］、 芦可替尼(Ruxolitinib)对于sJIA合并肺部病变的患儿有较好疗效［13 ］。 这两种药物在JIA中有较好的应用前景。吡西替尼是日本和韩国批准用于 治疗类风湿关节炎(RA )的JAK抑制剂，在美国和中国正在研究作为治 疗RA的药物［14］。
其他 沙利度胺(Thalidomide ):用于改善sJIA关节症 状和控制体温，早期应用，有助于控制炎症反应及激素减量。服剂量为 2 - 4 mg/ (kg d )，最 大剂量1 mg/d ［ 15 ］，治疗期间需要注意有 无妊娠，该药有致胎儿畸形、嗜睡及末梢神经炎等神经系统不良反应。
疾病活动度评估sJIA治疗后病情评估是“达标治疗treat to target, T2T）”策略下，阶段性判断SJIA患儿治疗效果的重要工具。根据 评估结果，及时调整治疗方案，尽早实现达标。推荐应用sJADAS进行疾 病活动性评估［16］。
sJADAS由以下5个项目组成：（1）医师对整体疾病活动性的全面 评估（PGA ），采用 10 cm 视觉模拟量表（visual analog scale VAS ） （0=疾病无活动；10=疾病最 大活动）；（2）家长或患儿对整体疾病活 动性的全面评估，采用10 cm VAS （ 0=感觉很好；10=感觉非常差）； （3 ）计算活动性关节数目（可根据sJADAS10、sJADAS27 和sJADAS71 分别计算10、27及71个关节中的活动性关节数目）；（4）ESR或CRP 水平，均已标准化为0〜10级；（5）全身表现评分（systemic manifestation score， SMS ）。
关于sJADAS项目计算的说明：（1）sJADAS评分是上述5个项目 得分的简单线性总和。（2）对于sJADAS10、sJADAS27 和sJADAS71，其整体得分分别为0〜50、0〜67和0〜111。（3）ESR （单位：mm/1 h ） 分级：根据公式“ ESR测量值-20） /10” 将ESR进行标准化，其中ESR 测量值<20 mm/1 h ，记为0； ESR测量值>120 mm/1 h ，记为10。（ 4 ） CRP （单位:mg/L ）分级：根据公式“ CRP测量值-10）/10”其中CRP 值 <10 mg/L 记为 0，CRP 测量值 >110 mg/L，记为 10。（5）关于 SMS，该项目的评分细则见表4。SMS评分范围0〜10分，0=缺乏全身表现； 10=最大活动度的全身表现。
(分}
(score}
表4全身表现呼分
Table 4 Systemic manofiratation score
项目评分
37.5-3#一OTI
＞翎-39笠2
＞^9 -40 1：3
＞4fl4
非固定性红房.皮疹I
全身性淋巴第肿大（个琳巴结肿大）I
肝大和/或脾大I
浆膜炎（胸膜炎、」1＞也炎或腹膜炎）I
贫血（.血红蛋白＜90g/L）I
血小板计数*6 X IO"L或曾蛋白）5I
注:'发热的定义为过去24 h、3d或1周内的最高温度，在发热评估
中ME考思粮密体抗炎药或糖皮质激族时能对温度的药理学抑制作用
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1.6.4 sJIA的预后sJIA患儿的预后主要分为3种类型［17 ］。大 约50%的sJIA患儿具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身 炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎 仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约30%〜40%的sJIA患儿具 有单相疾病过程。这些患儿有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不 到24个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患儿预后很好，致残可 能性很低。另外10%〜20%的sJIA患儿具有多次反复的病程，疾病复发 与药物缓解期（数月或数年）交替。
引起sJIA患儿死亡的主要原因为合并MAS和感染，其中间质性肺病、 肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、心肌炎、心律失常和心包压塞［18］等并 发症也严重影响sJIA患儿的预后。因此，sJIA要早诊早治，减少并发症 的发生，有助于改善预后，降低病死率。
2、sJIA 合并 MAS
MAS是以高炎性反应为主的全身性疾病，可继发于自身免疫及自身 炎症性疾病患儿，但以继发于sJIA者最常见［19LMAS是sJIA的一种 严重的、潜在的危及生命的并发症，MAS是一类免疫异常导致的过度炎 症反应综合征。MAS的免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬 细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反 应。临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结 组织发现噬血现象为主要特征。虽然目前认为MAS是继发性噬血细胞性 淋巴组织细胞增生症(HLH )的一个亚型，但与HLH有诸多不同之处［20］。
为进一步统一对MAS的认识，规范该病的诊治，本共识将就sJIA合 并MAS的发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断要点、疾病活动性评价、 治疗方案及预后进行推荐。
2.1流行病学sJIA中MAS发病率尚不清楚，sJIA患儿中10 % ~15%可出现MAS 表现，而合并亚临床MAS (subclinical MAS )的sJIA 患儿比例则可高达40% ［21-22 ］。MAS多发生于疾病早期，发作时的 sJIA持续中位时间为3.5个月，sJIA并发MAS的病死率为8 %~20% ［23 ］，而既往报道未经治疗的患儿病死率可高达60%。儿童发病年龄多在5岁左 右［24］。
2.2病因及发病机制MAS发病机制主要与3个方面的因素相关:
遗传易感性（基因突变，如MUNC13-4 ，Toll样受体9、Rab27A、STXBP2 等与MAS的发病机制有关［25］）,活动性炎症，感染等诱发因素。sJIA 患儿的高炎症状态没有得到及时控制下，在各种触发因素作用下，导致T 淋巴细胞和巨噬细胞的过度活化和增殖，诱发“细胞因子风暴”发生26 ］。 参与MAS的细胞因子包括IL-6和IL-18、干扰素（interferon IFN ） -丫 和TNF- a过量产生［27-28 ］，IL-10 （ 一种反调节IFN- Y的调节性细胞因 子，IL-10可通过JAK-STAT3通路产生抗IFN-y信号抗炎因子）产生不足
［29 ］，其中IL-18和IFN- Y的升高是MAS出现的重要标志，巨噬细胞 活化可导致“细胞因子风暴”和暴发MAS ［30 ］，触发全身炎症反应，毛 细血管扩张，组织水肿等，最终导致组织、器官损伤，甚至死亡。
2.3临床表现MAS可由于sJIA活动不可控制，导致的严重并发 症，或可能由感染、药物治疗的改变或药物（包括生物制剂）的毒性作用 触发。临床上，MAS患儿出现不可缓解的高热、全血细胞减少、肝脾大、 肝功能障碍、脑病、凝血异常和SF水平急剧增加。出现下述临床表现需 要高度警惕MAS的发生［31］。
发热 持续高热常常是MAS的首发症状。热型由sJIA的弛 张高热转换为稽留热，部分患儿表现为sJIA疾病活动度高时的弛张热，每 日热峰更加频繁，退热更加困难。
皮疹 可出现持续不退的充血性“尊麻疹”样皮疹多与发热并 行，是MAS全身高炎症反应、血管炎表现的重要特点之一。皮疹可融合 成片，形成固定部位的充血性斑疹，不易消退，不同于sJIA。重症可表现 为“红皮病”样皮疹或-琼综合征。皮肤黏膜可表现为明显的出血倾向，如 紫瘢、黏膜出血、黏膜下血疱形成、结膜充血、指/趾端溃疡等。进展期 MAS患儿皮肤黏膜易出血，可表现为消化道出血，亦可能出现弥散性血 管内凝血（DIC）。
肝脾及淋巴结肿大 全身淋巴结弥漫性肿大，尤其是腋窝淋巴 结肿大，是该病特点之一，出现这些情况需警惕MAS。肝脏、脾脏随病 程进展进行性增大或质地变硬，提示MAS病情活动度高。肝功能急剧恶 化，可表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速升高，并可出现肝脏 其他代谢功能紊乱。
中枢神经系统功能障碍 患儿可表现为嗜睡、烦躁、定向力障 碍、头痛、抽搐、昏迷，重症患儿可以出现脑水肿及脑疝危及生命，可迅 速进展，引起脑死亡。
呼吸系统受累 可表现为呼吸浅快，咳嗽、憋气、呼吸困难和 低氧血症等表现，重症可出现急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺出血表现 ［32 ］危及生命。
循环系统受累MAS病程后期可因心肌病变出现心力衰竭和 多种心律失常，伴顽固性低血压，失代偿休克［33 ］，这些情况的出现多 为预后不良的标志。消化系统受累 可表现为恶心、呕吐、腹痛、 腹胀、腹泻、黄疸及肝酶在短期内迅速增高进而出现肝衰竭等表现，重症 患儿可出现急性坏死性胰腺炎、消化道出血等症状。
血液系统受累 可表现为三系减少，全身性出血倾向，重症患 儿可合并DIC及脏器出血表现。
泌尿系统受累可表现为肾功能异常、肾功能不全，蛋白尿、 少尿、氮质血症等症状，临床发病率较低。
值得注意的是，MAS表现可以非常严重，由于心脏功能、呼吸功能、 循环功能和肾衰竭而进入重症监护病房治疗；也可以仅表现为持续发热， 不伴有明显的器官增大，血常规相对降低，轻微的凝血功能障碍。因此 MAS早期识别尤其重要。
2.4辅助检查MAS的实验室检查特点也出现一些特征性表现，见 表5。其中前5项指标推荐应用于MAS常规评估中，临床工作中可根据 患儿病情严重程度及脏器受累情况，针对性选择其他检查方案对患儿疾病 进行评估。
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2.5诊断和鉴别诊断
诊断标准MAS是一种危及生命的并发症，早期诊断、早期 治疗非常重要，建议应用MAS/sJIA (MS )评分[34 ]工具作为早期诊 断工具，并参考2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR ) /美国风湿病学会 (ACR ) / PRINTO标准对sJIA合并MAS 进行早期诊断[35 ], MS评 分范围从-8.4到41.8，包括7项变量(表6):中枢神经系统功能障碍、 出血表现、活动性关节炎、血小板计数、FIB、乳酸脱氢酶(LDH )和SF， MS评分计算公式=中枢神经系统受累X2.44+出血表现X1.54+关节炎x (-1.30) + 血小板计数 x(-0.3 ) +LDH x0.1+ FIB x(-0.4 ) +SF x0.0 1。对于临床特征(中枢神经系统受累、出血表现和活动性关节炎)， 公式中的分数为0或1，这取决于上述特征是否存在。若公式计算后MS 值＞-2.1，则sJIA合并MAS的可能性大，由于将发热作为病情活动的强 制指标，因此未被列入公式所含项目中。
表。MS疾病话刷度评分表 I fihle ftMS taring itpms 抵评分项日
(1) 中枢神经系统受累心
(2) -出血现觥kI一54
(3) -父节灸H -1一知)
14) 一-A.D03)
i3) +*L酸脱找酶X01
)-铁♦白I
注:MSJ，.噬细咆活化踪合征/全身型灿年特孕件芋号落 arLit jliuii sytiilnjiiity'sjr Jmtitik iilitJiullnr uilhHi]'；
值得注意的是，MAS的不同阶段，临床表现缺乏特异性，尤其是早 期表现与sJIA不易区分，易错失较佳治疗时机，应用评分标准进行早期诊 断尤其困难。
鉴别诊断sJIA合并的MAS需与原发性HLH及其他风湿性 疾病所致的MAS进行鉴别，从临床表现及实验室检查方面，MAS、sJIA 和HLH也有所区别［40 ］，可参照表7进行初步鉴别。
表7 JLA.MAS Fll HLH的临床和实验室特点比较
I'able 7 ('linical and lahr>ratrr)r fealiires oi sjl \. MAS mid HLH
原目

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