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2022儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（全文版）
侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection IPFI） 是指真菌侵入气管支气管和（或）肺组织引起的感染，IPFI不包括真菌寄 生和过敏所引起的肺部病变°IPFI临床预警诊断和分层合理治疗一直是该 领域的关注焦点，IPFI主要涉及呼吸、血液、重症监护、感染、免疫和新 生儿等亚专业，其诊断和治疗又凸现了影像、检验和临床药学的重要性。 中华儿科杂志曾刊出“儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南29版）”，时 至今日，更多的临床经验积累和诊断技术跃进为全面更新指南或共识提供 了基础。中华医学会儿科学分会和中华儿科杂志编辑委员会，先后共组织 56位各学科专家，汇总并遴选出我国不同级别医院儿科医师提出的有关 IPFI诊治的18个临床问题，全面查阅国内外文献、充分讨论并撰写成“儿 童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2020版）”，对提出的问题给 出明确建议和说明，以期更精准地指导IPFI的临床诊断与治疗。
诊断部分
临床问题1:哪些人群容易发生IPFI？
建议：真菌感染多为条件性致病。患原发免疫缺陷、继发免疫低下或 慢性基础疾病或长期体内留置导管的儿童应高度警惕IPFI的发生。
说明：存在以下疾病或高危因素的患儿易并发IPFI （1）原发性免 疫缺陷病常见有慢性肉芽肿病、严重联合免疫缺陷病、X-连锁高IgM血 症、常染色体显性遗传高IgE综合征等，不同类型者易感真菌的种类不尽 相同；（2）接受造血干细胞移植；（3）血液恶性肿瘤；（4）发生移植 物抗宿主病；（5）中性粒细胞绝对计数＜0.5x109/L，持续时间为0 d;
（6）原发病使用糖皮质激素，IPFI的易感性与糖皮质激素单次剂量、总 疗程和总剂量相关，有文献推荐2个月内使用＞0.3 mg/ （kg d ）超过3 周的泼尼松（或等效其他种类糖皮质激素）为高危因素；（7）长期侵入 性置管引起生理屏障破坏包括气管插管、中心静脉置管、血液透析等；（8） 其他如重症病毒感染、严重肝肾疾病、使用耗竭B或T淋巴细胞的靶向药 物、慢性气道和肺结构异常包括先天性支气管肺畸形以及糖尿病并发酮症 酸中毒等；（9 ）要警惕多种高危因素的并存。
临床问题2 :哪些临床征象可以预警IPFI?
建议：（1）高危人群伴有发热、咳嗽、喘息等感染征象时应警惕IPFI 胸痛和咯血可能提示曲霉菌或毛霉菌感染；进行性低氧血症和呼吸困难可 能提示肺孢子菌肺炎；胶冻样痰是念珠菌感染的相对特异性表现。（2） 高危人群出现某些肺外表现应高度警惕IPFI鼻窦炎和鼻骨破坏可见于曲 霉菌或者毛霉菌感染；胸壁脓肿可见于曲霉菌感染；肝脾或淋巴结肿大常 见于播散性马尔尼菲蓝状菌、隐球菌、组织胞质菌感染；“脐凹”样皮疹是 播散性马尔内菲蓝状菌感染的相对特异表征。
临床问题3 :怀疑IPFI推荐何种影像学检查？哪些是具有诊断价值的 影像学特征?
建议：胸X线片敏感性较低，疑似IPFI推荐胸部高分辨CT检查，典 型影像特征对曲霉菌、毛霉菌、肺孢子菌等引起的肺部感染有提示意义。
说明：肺部小叶中心结节和树芽征、晕轮征、楔形梗死灶是肺曲霉菌 感染早、中期的典型CT表现；空气新月征和空洞通常在病程10 d后出现； 非典型的CT表现尚有浸润片状影或肺不张，多提示有混合感染。单病灶 性致密团块或大结节实变是肺毛霉菌感染的典型CT表现。“反晕轮征”相 对特异，多见于血液恶性肿瘤患儿感染肺毛霉菌的病程早期。毛霉菌感染 早期还有支气管侵袭征象。严重或病程延长者可发生肺动脉狭窄或扩张形 成动脉瘤。双肺弥漫磨玻璃影而肺尖和胸膜下病变相对稀少是肺孢子菌肺 炎典型CT表现。肺内单发或多发大小不等结节，边缘清晰，有胸膜下分 布或纵隔淋巴结肿大是肺隐球菌感染多见的CT表现。肺内多发性边界清 晰或不清晰的肺结节是肺念珠菌感染的常见表现。骨髓移植后感染者除了 肺结节外，还有树芽征、肺实变、晕轮征，但支气管壁增厚、胸腔积液及 空洞少见。肺外影像表现（鼻窦炎和鼻骨破坏、胸壁脓肿、肝脾脓肿以及 骨关节感染等）可佐证IPFL
临床问题4：支气管镜检查能否特征性地提示IPFI？
建议：支气管镜检提示可能为真菌感染的表现有分泌物呈黑褐色、灰 色或白色斑块（或串珠样白色物附着），胶状物附着，伪膜形成，气道有 焦痂，黏膜坏死或溃疡，肉芽组织增生等。
说明：支气管镜下的每1种表现不具备病原体诊断的特异性，需结合 临床征象、组织病理、病原学检查来确定IPFI的诊断。
临床问题5:疑似IPFI应选择何种标本进行实验室检查？推荐的实验 室检查指标有哪些？
建议：怀疑IPFI可行以下检测和判断：（1）有高危因素患儿，合格 痰液标本或支气管肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage fluid BALF ） 直接镜检发现丝状真菌菌丝和（或）培养阳性；连续2次及以上合格痰液 标本或1次及以上BALF念珠菌培养阳性且为同一菌种，同时直接镜检发 现菌丝，均有诊断意义。（2） （1，3）-f-D葡聚糖［（1,3 ）-f-D-glucan， G ］试验适用血清标本。G试验阳性可作为念珠菌、曲霉菌、肺孢子菌以 及镰刀菌等真菌感染的临床诊断标准，但不适用毛霉菌和隐球菌感染的诊 断。注意G试验在静脉输注白蛋白或丙种球蛋白或使用抗菌药物（磺胺类 药物、阿莫西林-克拉维酸、多黏菌素、厄他培南、头孢唑琳、头孢噻脂、 头孢吡脂）时可呈假阳性。G试验的判断还要参考不同试剂盒的推荐。推 荐区分IPFI的诊断临界值为》80 ng/L，推荐连续做2次检测。（3）半 乳甘露聚糖（galactomannan ，GM ）试验适用血清、BALF和脑脊液等。 血清GM试验可作为早期临床诊断侵袭性曲霉菌感染的标志物，BALF的 GM试验诊断价值更高，尤其是对粒细胞缺乏患儿。推荐单份血清、BALF、 脑脊液GM阳性判断折点值为＞1.0 ;不同标本同时检测的折点值为血 清＞0.7，BALF＞0.8。GM试验同样存在假阳性可能，例如在新生儿和以 乳制品为主食的婴幼儿。治疗期间监测GM试验有助于判定疗效。（4） 肺组织病理检查发现真菌感染的病理组织学改变、真菌菌丝或孢子能确诊 IPFL若仅存在真菌感染的组织形态学改变、未见真菌成分，必须除外结 核、放线菌、诺卡菌等感染，并结合IPFI高危因素和临床表现，才能作临
床诊断。（5）组织标本、BALF、血清、合格痰液的PCR检测尤其适合免 疫功能低下或缺陷患儿。无论曲霉菌还是念珠菌感染，如果组织标本真菌 PCR阳性则提供确诊依据，而血清、BALF的PCR阳性只作为临床诊断 参考。（6）宏基因组第二代测序（metagenomics next generation sequencing，mNGS ）必要时可送检。mNGS 较佳检测标本是感染病灶 部位标本和BALF。mNGS 优势在于可以准确区分真菌物种甚至亚型，可 覆盖罕见真菌，可检测真菌的耐药基因。但mNGS对采样要求高，需要
有效采集真菌感染的病灶部位，存在假阴性、假阳性和识别错误等可能。
判读mNGS 阳性结果须结合患儿的临床表现和其他实验室检查。（7）血 清抗原抗体检测在IPFI中的诊断价值：①血清念珠菌抗原抗体联合检测， 可提高阳性率，有助于诊断并区分念珠菌定植或感染；②血清曲霉特异性 IgG抗体是慢性肺曲霉菌病诊断的证据。曲霉菌抗原抗体联合检测对侵袭 性肺曲霉菌病有辅助诊断价值；③血清和BALF隐球菌荚膜多糖抗原检测 是肺隐球菌感染的临床诊断方法，尤其伴有肺外播散者。
临床问题6 : IPFI分级诊断的依据和标准？
建议：IPFI诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别，拟诊 又可分为2种情况，诊断级别与标准见表1。
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临床问题7:具备哪些条件可以确诊IPFI?
建议：符合下列任何1项者，可以确诊IPFI （1）胸腔积液或肺病 变组织培养真菌阳性；（2）气管-支气管内坏死物、伪膜和肉芽组织培养 真菌阳性或病理检查发现真菌菌丝或孢子；（3）有高危因素患儿，合格 痰液标本或BALF直接镜检发现丝状真菌（曲霉菌、毛霉菌）菌丝和（或） 培养阳性；连续2次及以上合格痰液标本或1次及以上BALF念珠菌培养 阳性且为同一菌种，同时直接镜检发现念珠菌菌丝；（4）胸腔积液、合 格痰液或BALF直接镜检或培养发现新型隐球菌；（5）合格痰液或BALF 马尔尼菲蓝状菌、组织胞质菌培养阳性；（6）合格痰液或BALF发现肺 孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；（7）血液、骨髓、脑脊液真菌培养或 涂片阳性或者其他部位病理发现真菌感染的证据，可佐证IPFI
临床问题8：具备哪些条件可以临床诊断IPFI？
建议：对存在IPFI高危因素、临床表现有提示IPFI的征象和（或） 具有诊断价值的影像学特征、血清标本和（或）BALF G试验或GM试验 阳性者可以临床诊断IPFL
治疗部分
临床问题9：儿童抗真菌治疗的原则？分级治疗的要点有哪些？
建议：儿童抗真菌治疗的总体原则是根据病原学证据以及抗真菌药物 的药理学特点优选单药治疗。对于单药治疗无效或初次治疗不能耐受者、 多部位或耐药真菌感染者，尤其在免疫功能严重缺陷者的重症患儿可考虑 抗真菌药物的联合治疗，用药过程中应注意药物相关不良反应。分级治疗:
（1）预防治疗包括初级预防和再次预防。初级预防是针对具有IPFI高危 因素患儿，出现感染症状前预先应用抗真菌药物以防止IPFI发生；再次 预防是指既往曾经确诊或临床诊断侵袭性真菌病的患儿，病情达到完全或 部分缓解后，当再次存在高危因素时给予既往抗真菌治疗有效药物以防止 真菌感染再次发生。（2）经验治疗针对未确定诊断者，主要是指血液肿 瘤高危患儿出现持续不明原因发热，经验治疗也适用于重症高危人群。（3） 诊断驱动治疗主要针对拟诊者和部分未确定诊断者。（4）目标治疗又称 为靶向治疗，针对确诊者和临床诊断者。
临床问题10：目标治疗的适用人群、药物选择和疗程？
建议：目标治疗针对确诊者和临床诊断者，常见药物选择见表2。疗 程用至体温正常、影像学病变基本消失，若高危因素仍存在，可以继续预 防性治疗。

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临床问题11：诊断驱动治疗的适用人群？药物选择和疗程?

建议：诊断驱动治疗主要针对拟诊者和部分未确定者，临床感染症状 不典型或出现广谱抗菌药物治疗无效、持续中性粒细胞缺乏伴发热，可能 具有IPFI的临床影像学特征和（或）GM、G试验阳性和（或）非无菌部 位、非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性，但尚未达到确诊或临 床诊断时给予的抗真菌治疗。表1拟诊（1）具有真菌感染临床征象和典 型影像学表现，但高危因素不明确，也可给予诊断驱动治疗。
推荐药物根据高危因素类型、典型影像学的表现，分析潜在可能的致 病真菌种类而选择药物，如伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B及其脂质体、 米卡芬净、伊曲康唑、泊沙康唑等。
治疗的同时要积极寻找感染病灶和微生物学证据，以确诊或排除IPFI 并及时调整治疗方案。若无法明确诊断或排除IPFI,治疗至少应用到体温 降至正常、临床状况稳定，相关微生物学和（或）影像学指标恢复正常。
临床问题12 :经验性抗真菌治疗的适用人群有哪些？
建议：经验性抗真菌治疗的适用人群有：（1）血液肿瘤高危患儿出 现不明原因发热，接受广谱抗菌药物治疗3~7 d无效且中性粒细胞减少， 或接受抗细菌治疗初始有效但3~7 d后再次出现发热者给予的抗真菌治 疗。经验性治疗以发热为依据，不需要具备临床、影像学或微生物学证据。
（2）重症高危人群，出现持续不明原因发热，接受广谱抗菌药物治疗3~7 d无效者，有潜在生命危险或出现脓毒性休克和（或）多器官功能障碍者， 并且有1个以上的消化道以外部位念珠菌定植的证据（如尿液，上、下呼 吸道，皮肤皱褶，引流液和手术部位）或存在曲霉菌或毛霉菌感染高危因 素者。
推荐药物：卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑、两性霉素B （含脂质体）、 伊曲康唑。
治疗同时要积极寻找感染病灶和微生物学证据，诊断或排除IPFI并及 时调整治疗方案。若不能临床诊断或确诊真菌感染，治疗至少应用到体温 降至正常。如达到诊断标准则参考相应的治疗。
临床问题13：抗真菌药物联合应用原则？
建议：对于单药治疗无效或初次治疗不耐受者、多部位或耐药真菌感 染者，尤其在免疫功能严重缺陷者的重症患儿可考虑抗真菌药物的联合治 疗。肺曲霉菌感染者推荐伏立康唑联合卡泊芬净或者两性霉素B脂质体联 合卡泊芬净治疗。肺毛霉菌感染者推荐两性霉素B联合泊沙康唑治疗。肺 孢子菌感染者推荐复方新诺明联合卡泊芬净治疗。
临床问题14：抗真菌药物应用过程中，哪些情况下推荐治疗药物监 测？
建议：唑类药物在患儿中的清除率存在差异，需要进行治疗药物监测， 以确保恰当的血药浓度和疗效、降低不良反应。多数药物的目标谷浓度为 成人资料，需在儿科得到充分验证。部分抗真菌药应用的药物浓度监测见 表3。
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使用剂量？
建议:儿童常用抗真菌药物的药代动力学/药效动力学和推荐使用剂量
见表4。
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3. 慢性肉芽肿病患儿肺部曲霉菌感染出现过度炎症反应表现时，可小
剂量短疗程使用糖皮质激素。
4. 因基础疾病已接受糖皮质激素治疗者可根据基础疾病需要、权衡利 弊决定是否继续使用，如为移植物抗宿主病、肿瘤化疗、慢性炎症性疾病、 自身免疫性疾病等建议继续使用，其他情况应尽可能停用或减量。
临床问题17 : IPFI患儿针对原发疾病治疗指导原则是什么？
建议：宿主因素是IPFI发生的重要原因，对非危及生命原发病，可暂 缓免疫抑制治疗，直至IPFI控制。导管相关感染需去除相应的留置导管， 对于毛霉菌肺部感染必要时外科手术去除感染灶。Y干扰素可用于预防和 治疗慢性肉芽肿病、白细胞介素-12受体缺陷和Y干扰素受体基因部分缺 陷。STAT1功能获得性变异患儿采用JAK激酶抑制剂可部分缓解患儿的 真菌感染。Y干扰素中和抗体所致免疫缺陷患儿采用利妥昔单抗有助于杀 灭自身免疫性B细胞和抗体产生。严重联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病、 GATA2 基因缺陷等疾病真菌感染顽固难治，往往同时合并其他病原感染， 提倡积极准备造血干细胞移植治疗。STAT1功能获得性变异、STAT3缺 陷、CARD9 基因缺陷者，部分证据显示移植者病死率高，因此仅在严重 反复难治性真菌感染时谨慎考虑移植。
预防部分
临床问题18：哪些人群应进行IPFI的预防？
建议：
1. 一般预防：对存在高危因素者，非药物措施预防侵袭性真菌感染。
预防措施包括尽早拔除留置导管、缩短机械通气时间、早日恢复肠内营养 等，减少不必要的糖皮质激素以及免疫抑制剂的使用，广谱抗菌药物及时 降阶梯。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒。
2. 初级预防：（1）血液肿瘤高危患儿：异基因造血干细胞移植前后、
急性白血病或挽救化学治疗、预计中性粒细胞减少将会持续超过1周、伴 有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白治疗或行造血干细胞移植的 重型再生障碍性贫血患儿。推荐药物：伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、 米卡芬净、卡泊芬净。（2）重症高危患儿：长期置管操作、长期应用大 剂量糖皮质激素及广谱抗菌药物，尤其有其他高危因素并存者，可考虑预 防给药。推荐药物有氟康唑、伏立康唑、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑 以及伊曲康唑。（3）原发免疫缺陷患儿：①X-连锁重症联合免疫缺陷病 推荐氟康唑和SMX-TMP预防念珠菌和肺孢子菌肺炎；②慢性肉芽肿病
推荐伊曲康唑预防曲霉菌感染；③X连锁高IgM综合征用SMX-TMP 预 防肺孢子菌肺炎；④常染色体显性高IgE综合征，患肺大泡和肺气肿时应 用伊曲康唑预防。
3. 再次预防：（1）血液肿瘤患儿多选用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬 净或两性霉素B及其脂质体;（2）原发免疫缺陷患儿：①Wiskott-Aldrich 综合征有频繁或严重真菌感染者应用氟康唑预防；②STAT-1功能获得性 变异和CARD9 基因缺陷在首次发生侵袭性真菌感染后应用伊曲康唑或 氟康唑预防；③其他原发性免疫缺陷病，若发生反复或严重真菌感染时， 也可根据疾病免疫特征与病原采取相应真菌预防治疗。
4. 预防治疗的疗程：主要取决于患儿IPFI高危因素的改善，如再生障 碍性贫血或接受化疗病例应覆盖患儿中性粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢 复＞0.5 X109/L ），造血干细胞移植患儿一般至少覆盖移植后3个月，合 并急性或慢性移植物抗宿主病接受免疫抑制药物治疗，则疗程应延长至临 床症状控制、免疫抑制剂减停为止。重症患儿IPFI高危因素去除后即停用， 免疫缺陷患儿需用药至有效的原发病治疗如造血干细胞移植后。
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临床问题16：诊断IPFI后，推荐糖皮质激素应用的指征是什么？
建议：
1.肺隐球菌病患儿（不合并隐球菌脑膜脑炎）出现急性呼吸窘迫综合 征时可以小剂量短疗程使用糖皮质激素。
2.肺孢子菌肺炎患儿，无论是人类免疫缺陷病毒或非免疫缺陷病毒感
染所致，不吸氧状态下出现低氧血症或肺泡动脉氧分压差＞35 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa ），诊断72 h内给予糖皮质激素辅助治疗。