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肺癌临床药物治疗学讲义
一、疾病介绍
（一）发病率和流行病学：
20世纪初，肺癌在全世界都是罕见的肿瘤。由于吸烟的流行，近20世纪中叶时，肺癌的发病率和死亡率在发达国家，随后在发展中国家迅速增高。1985年起，肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤相关死亡原因中占第一位。22年全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万，无论是发病率还是死亡率，肺癌均为全球首位的癌症，由于病死率高（死亡/发病比0・87），因此危害尤其显著。我国肺癌发病率总体仍在上升，1991〜20年我国主要地区癌症病死率分析显示肺癌的死亡率继续上升，城市居民中肺癌已居首位（42.08/10万），农村居第二位（21.11/10万），城市和农村分别上升了 29.38%和47.73%。
流行病学研究显示：肺癌在欧美的发达国家是最常见的恶性肿瘤，在非洲和南美洲等发展中国家发病率相对较低。但在每一个国家中，男性的发病率均高于女性，这反映了吸烟在不同性别的流行状况。中国女性的肺癌死亡率和低吸烟率不相吻合，值得注意的是腺癌的比例高。尽管肺癌的发病年龄范围较大，但诊断时中位年龄约为70岁。
（二）病因学
约87%的肺癌与吸烟相关，90%的男性肺癌和80%的女性肺癌归因于吸烟，吸烟与肺癌的发生呈明显的剂量强度正相关。被动吸烟增加肺癌的发生的危险。
约6%的肺癌归因于氮，目前认为是肺癌的第二位病因。
石棉暴露能明显增加肺癌发生的危险性，其中吸烟者的危险性尤为显著。约3%〜4%肺癌归因于石棉暴露。
肺部疾病、结核继发肺部疤痕者发生肺癌危险性增加。其他如肺癌家族史以及氯甲基醚、多环芳香烃、铬、镍、有机神等致癌物质暴露史也增加发生肺癌的危险性。个体基因的遗传易感性也参与肿瘤的发生。
（三）组织学分型临床病理特点：
1、组织学分型
在实际临床上，广泛应用的分类是把肺癌分为小细胞肺癌（SCLC ）和非小细胞肺癌（NSCLC）,NSCLC包括鳞癌、腺癌（包括支气管肺泡癌）和大细胞癌。
2、常见肺癌的临床病理特点：
鳞癌是曾是最常见类型，最近30余年比例持续下降，多变现中心型，易于转移到区域淋巴结，为各种肺癌中最常见空洞者。发达国家中，腺癌是NSCLC中最常见的病理类型，约占40%,腺癌最常见不吸烟者、既往吸烟者、同时也是女性最常见的病理类型。腺癌的典型表现为小的外周病灶，但极易于出现区域淋巴结和远处转移。近几十年来，支气管肺泡癌的发生明显上升。大细胞肺癌占肺癌10%〜15%,临床上
骨下血管，而其他情况是对T分期并不能比CT提供更多信息。
(4) PET和PET-CT： PET在肺癌的胸内T、N分期诊断中的准确性高于CT(P<0.1),荟萃分析显示其敏感性 85%,特异性 90%,均高于 CT(P<0.1)。PET为功能代谢学诊断，CT为解剖形态学诊断，两者有互补作用。
3、组织学检查：
(1) 痰细胞学检查：
(2 )纤维支气管镜：纤支镜检查室判断肿瘤支气管内侵犯范围的最重要手段。
(3) CT引导下经皮穿刺活检有助于对肺、纵膈、肾上腺等腹膜后或腹腔器官的组织诊断。
(4) 纵膈镜检查室诊断纵膈淋巴结转移的金标准。
(5) 其他组织学诊断：胸腔镜检查、胸膜活检、锁骨上斜角肌淋巴结活检等，均可取得病变部位组织，进行病理学检查。
4、肿瘤标志物：CEA、Cyfra21-1、CA153、SCC 等，而SCLC具有神经内分泌特点，与GRP、NSE、BB(CK-BB)、A(CGA )等有关。
5、孤立性癌结节(六)分期:
NSCLC: TNM 分期
SCLC:局限型(LD)和广泛型(ED )
二、综合治疗：
目前肺癌的早期诊断尚有困难，大多数患者诊断时已经是局部晚期或有远处转移，故5年生存率较低。
1、SCLC的治疗：
(1) 局限期：
T1〜2\N0M0者，可选择外科切除(肺叶或者全肺切除+纵膈淋巴结清扫)；完全切除术后，若无淋巴结转移者，辅助化疗4〜6周期。如果有淋巴结转移者，进行化放疗；若术后有肿瘤残留者，同期化放疗。
(2) 广泛期：
含DDP方案被视为PS好，广泛期SCLC的一线方案，其中EP方案是目前标准治疗方案。广泛期患者的一线治疗标准治疗以全身化疗为主：PS评分为0〜2分者，可选择标准剂量的EP、CE、CAV、CPT-11/DDP等方案；广泛期PS分评分为3〜4者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体生理功能、患者及家属的选择进行综合分析、权衡利弊、谨慎地选择治疗方案、可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。
2、NSCLC的治疗：
外科切除是可能切除NSCLC最重要的治疗手段，但即使是完全性切除术后，仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。因此对于完全切除术后NSCLC，亟须有效的治疗手段来控制远处转移和局部复发的发生，从而进一步提高治愈率。含铂两药联合辅助化疗已经成为新的标准治疗，一般化疗4周期。
(1) 1 期 T1〜2N0M0,
1) 外科治疗，1期NSCLC若没有手术禁忌证，应进行外科切除。
2) 目前NCCN指南推荐IB期进行辅助化疗，IA期如伴有高危因子，亦推荐化疗。
对于生理原因不能接受手术者或拒绝手术者，如果没有放疗禁忌证，可选择放射治疗。
(2) II 期，包括 IIA 期(T1N1M0 )和1盟期(T2N1M0,T3N0M0)。
1) IIA期(T1N1M0 )和1任期(T2N1M0)者，首先选择外科治疗。完全性切除者，术后进行4周期辅助化疗。
2) IIB期(T3N0M0)可先选择外科切除，根据术后情况选择化疗或者化疗放疗联合治疗。
(3) IIIA 期：包括 T3N1M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0。
目前外科切除仍是可切除IIIA期的“标准治疗”，目前证据支持术后进行辅助化疗。不可切除IIIA期者也可以直接进行治愈性化放疗。
(4) IIIB期：包括T4,任何N,M 0和任何T,N3, M0者。
外科治疗可以应用于一些选择性的病例中。T4为局部侵犯者的标准治疗为化放疗联合治疗，T4为恶性或心包积液者，治疗根据IV期治疗原则，必要时可进行恶性积液的腔内治疗。
(5) IV期：以全身治疗为主的综合治疗。
转移性NSCLC的一线标准治疗是含铂的两药联合化疗,化疗能延长生存期、改善生活中质量，但获益仅限于PS好者，而PS评分为3〜4者则进行最佳支持治疗。
三、化学治疗
1、 SCLC
常见的化疗方案有(剂量供参考)
(1) DDP 75mg/m2 iv D1
VP-16 1〜120mg/m2 iv D1、2、3 每三周重复一次
(2) CBP 3mg/m2 iv D1
VP-16 1〜120mg/m2 iv D1、2、3 每三周重复一次
(3) DDP 60mg/m2 iv D1
CPT-16 60mg/m2 iv D1、8、15 每四周重复一次
或
DDP 30mg/m2 iv D1、8
CPT-16 65mg/m2 iv D1、8 每三周重复一次
(4) CTX 10mg/m2 iv D1
ADM 45mg/m2 iv D1
VCR 1.4mg/m2 iv D1每三周重复一次
(5) CTX 10mg/m2 iv D1
ADM 45mg/m2 iv D1
VP-16 1mg/m2 iv D1,2,3 每三周重复一次
(6 ) topotdcan 1.25mg/m2 iv D1〜5 每三周重复一次
2、NSCLC的化疗
(1) 辅助化疗
(2) 晚期NSCLC的化疗：
一线化疗方案：PE、MIC、PT、PC、PG、PD、NP、CPT-11/DDP、GV、 GEM/TXT
二线化疗方案：1) Docetaxel 75mg/m2 iv D1每三周重复一次
3 ) Pemetrexed 5 mg/m2 iv D1 每三周重复一次
四、分子靶向治疗：
分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。NSCLC靶向治疗目前主要包括单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物及抗血管生成药物。
1、一线标准含铂方案联合分子靶向治疗：西妥昔单抗、贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素。
2、二、三线治疗：选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼；多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼。