免疫学免疫耐受.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,免疫学免疫耐受,免疫学免疫耐受,第1页,免疫耐受（,Immunological tolerance,）：,机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原特异性无应答现象。,免疫缺点（,Immunodeficiency,）：,非特异性低应答或无应答状态,。,耐受原,-,引发免疫耐受抗原。,本身组织抗原,天然诱导耐受；,非本身抗原,(,如细菌、病毒、毒素、异种个体组,织抗原等,),免疫原 特异性免疫应答,耐受原 无特异性免疫应答,免疫学免疫耐受,第2页,第二节 免疫耐受形成机制,一,.,固有性免疫耐受,-,两种机制：,A.,吞噬细胞缺乏识别本身抗原受体；,B.NK,细胞存在抑制性受体。,(,一,),吞噬细胞对本身抗原耐受,吞噬细胞,(,甘露糖受体）,识别微生物,(,甘露糖,),杀死微生物；,不识别正常细胞（无对应甘露糖或被遮盖）,不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：,A.,红细胞衰老死亡,唾液酸结构消失,暴露,N-,已酰葡糖胺,被,吞噬细胞识别吞噬；,B.,理化原因,(,如射线、药品等,),细胞结构改变,被吞噬细胞识别,损伤变性本身细胞。,免疫学免疫耐受,第3页,(,二,)NK,细胞对本身抗原耐受,-,存在,KAR,和,KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。,病毒感染细胞,KIR,识别分子,(,如,MHC-I,类分子,),表示,抑制性信号不足,被,NK,细胞杀伤。,NK,细胞,KIR,表示,本身免疫病。,免疫学免疫耐受,第4页,免疫学免疫耐受,第5页,二,.,中枢免疫耐受,中枢免疫器官,(,胸腺和骨髓,),内，发育中还未成熟,T,、,B,淋巴细胞，识别本身抗原细胞克隆被去除而形成本身耐受。,A.,胸腺内发育中,T,细胞,阳性选择和阴性选择,识别本身抗原未成熟,T,细胞凋亡。,B.,骨髓内发育中,B,细胞,(,表示,mIgM,未成熟,B,细胞,),阴性选择,识别本身抗原未成熟,B,细胞克,隆消除或处于无反应性,(anergy),状态。,免疫学免疫耐受,第6页,三,.,外周免疫耐受,在外周免疫器官，成熟,T,和,B,淋巴细胞碰到自,身或外源性抗原形成耐受。,产生机制可归纳为六个方面：,1.,克隆无反应性造成耐受；,2.,活化诱导细胞死亡造成耐受；,3.,克隆忽略造成耐受；,4.,免疫调整细胞所致耐受；,5.,独特型网络致耐受作用；,6.,新学说,-,危险模式假说提出。,免疫学免疫耐受,第7页,1.,克隆无反应性（,clonal anergy,）造成耐受,指在一些情况下，,T,、,B,细胞即使仍有与抗原反应,TCR,或,mIg,表示，但对该抗原呈功效上无应答或低应答状态。,（,1,）成熟,T,细胞,活化信号,(,两种,),之一缺乏,T,细胞,不活化，处于无反应状态。,A.,本身组织,(,外周,),抗原浓度低,刺激信号弱,T,细,胞不活化；,B.APC,表示协同刺激分子,(B7,、,LFA-1,及,CD40,等,),异,常,提供第二信号不足；,C.,活化,T,细胞,(,本身反应性,),表示,CTLA-4,与,B7,分,子结合,抑制性信号,T,细胞不活化。,免疫学免疫耐受,第8页,免疫学免疫耐受,第9页,T,细胞克隆无能,免疫学免疫耐受,第10页,（,2,）成熟,B,细胞,缺乏刺激信号,处于无反,应状态。,本身反应性,T,细胞被去除或无功效,无第,二信号刺激,B,细胞,B,细胞活化抑制。,免疫学免疫耐受,第11页,免疫学免疫耐受,第12页,B,细胞克隆无能,免疫学免疫耐受,第13页,2.,活化诱导细胞死亡,（,activation induced cell death,AICD,）,造成耐受,FasL(,本身反应性,T,细胞,)+Fas(,本身反应性,B,细胞,),开启,AICD,针对本身抗原细胞消除。,动物试验证实：假如,Fas,基因和,FasL,基因发生突变,引发本身免疫病。,3.,克隆忽略（,clonal ignorance,）造成耐受,“,隐蔽抗原,”,（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）,不与免疫细胞接触,逃防止疫系统作用。,免疫学免疫耐受,第14页,免疫学免疫耐受,第15页,4.,免疫调整细胞所致耐受,调整性,T,细胞,分泌,TGF-,、,IL-10,、,IL-4,等抑制性细胞因子,抑制,Th,和,CTL,、,B,淋巴细胞免疫应答，维持本身耐受。,免疫学免疫耐受,第16页,5.,独特型网络致耐受作用,可能机制为：,独特型抗原决定簇,(B,细胞,)+,抗独特型抗体,B,细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；,独特型抗原决定簇,(T,细胞,)+,抗独特型抗体,T,细胞活化受抑制。,免疫学免疫耐受,第17页,6.,新学说,-,危险模式,(,danger model,),假说,认为机体免疫系统并不能区分,“,自己,”,和,“,非己,”,，只区分危险信号。,危险信号起源：损伤、异常死亡细胞；微生物产物。,预存型：如甘露糖和线粒体；,诱导型：如热休克蛋白。,机制：,危险信号,活化,APC,活化,T,细胞,引,起免疫应答；,无,危险信号,APC,未活化,T,细胞耐受。,免疫学免疫耐受,第18页,免疫学免疫耐受,第19页,第三节 人工诱导免疫耐受形成,一,.,人工诱导免疫耐受形成意义,1.,用于本身免疫病治疗：,A.,髓磷脂碱性蛋白,(MBP,口服,),小鼠,治疗试验性变态反应性脑脊髓炎（,EAE,）；,B.,胰岛素,治疗非肥胖性糖尿病（,NOD,）。,2.,用于超敏反应性疾病治疗：,脱敏疗法治疗,I,型超敏反应。,3.,器官移植预防与治疗：,单体抗原或免疫抑制剂（静脉）,受者,(,移植,前,),对移植物耐受,(,一定程度,),。,免疫学免疫耐受,第20页,免疫学免疫耐受,第21页,二,.,人工诱导免疫耐受形成条件,(,一,),抗原方面,1.,抗原性质,(1),结构简单、分子小、亲缘关系近,易诱,发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。,(2),表位不一样,鸡卵溶菌酶,(,天然,含,N,端表位,),诱导,Ts,细,胞活化,致免疫耐受；,鸡卵溶菌酶（去除,N,端,3,个氨基酸）,诱导,Th,细胞活化,辅助,B,细胞产生,Ab,。,2.,抗原剂量,小剂量,TD-Ag,T,细胞耐受,大,剂量,TD-Ag,和,TI-Ag,T,细胞和,B,细胞耐受,免疫学免疫耐受,第22页,免疫学免疫耐受,第23页,表,12-1,低带耐受和高带耐受主要特征,低带耐受 高带耐受,诱生抗原 小剂量,TD,抗原 大剂量,TD,或,TI,抗原,参加细胞,T,细胞,T,和,B,细胞,产生速度 快，,1,天 慢，,8,15,天,连续时间 长,120,135,天 短，,40,50,天,免疫学免疫耐受,第24页,免疫学免疫耐受,第25页,3.,抗原注射路径,诱导耐受,:,经鼻内、口服、静脉注射,腹腔注射,皮下及肌肉注射。,4.,抗原在体内连续时间,抗原连续刺激,免疫耐受；,抗原消失,免疫耐受逐步消退。,5.,不添加佐剂,抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫,应答。,免疫学免疫耐受,第26页,（二）机体方面原因,1.,免疫系统成熟程度,抗原,胚胎期或新生期,易诱导免疫耐受；,抗原,成年期,不易诱导免疫耐受。,2.,动物种属和品系,不一样种属：,大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；,家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。,同一个属不一样品系：,HGG(0.1mg),C57BL/6,小鼠,产生耐受性；,HGG(1.0mg),A/J,小鼠,产生耐受性；,HGG(10mg),BALB/c,小鼠,产生耐受性。,免疫学免疫耐受,第27页,3.,免疫抑制办法,主要有：,亚致死量,X,线全身照射，杀灭绝大多数淋巴,细胞；,胸导管引流，除去循环中淋巴细胞；,用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏对应淋巴细,胞；,应用大剂量免疫抑制剂,(,如环磷酰胺、环孢酶,素,A,或,FK506),，抑制免疫反答。,免疫学免疫耐受,第28页,（三）新方法应用,-,使用第二信号阻断剂,CTLA4-Fc(Ig),融合蛋白,与,B7,结合,阻,断,B7-CD28,结合；,抗,CD40L,与,CD40L,结合,阻断,CD40-CD40L,结合；,异体胰岛,注入糖尿病大鼠胸腺内,血糖,恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。,免疫学免疫耐受,第29页,第四节 人工终止耐受,意义：治疗一些临床疾病,如肿瘤、慢性感染,性疾病等。,举例：,理化或生物原因,耐受原结构改变；,交叉抗原,与耐受原结构类似。,免疫学免疫耐受,第30页,本章提要,免疫耐受是免疫应答一个特殊形式。,机体可产生对本身抗原和外来抗原耐受。,本身免疫耐受形成能够经过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是经过胸腺中发生阴性和阳性选择来完成；外周耐受能够经过克隆无反应性、克隆忽略、活化诱导细胞死亡、免疫调整细胞作用及独特型网络抑制作用、免疫模式等完成。,经过改变抗原理化性状、剂量、进入机体路径及机体遗传背景能够诱导机体对外来抗原耐受。恢复耐受，能够治疗本身免疫病；建立耐受，治疗超敏反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。,免疫学免疫耐受,第31页,思索题,1.,免疫耐受特点及其生物学意义。,2.,免疫耐受形成主要机制。,3.,在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受标准。,免疫学免疫耐受,第32页,