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2022贝伐珠单抗知识点（全文）
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1 ,通 过抑制血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤生长和增殖过程中起重要的作用。 VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子， 而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细 胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游 信号转导通路，最终促进新生血管的生成。
截至2022年6月，国内可及的贝伐单抗有9个，包括：安维汀（罗氏）、 安可达（齐鲁）、达攸同（信达）、贝安汀（贝达）、艾瑞妥（恒瑞）、汉贝 泰、扑欣汀、普贝希、博优诺。并且已进入四大医保适应症，六大说明书 适应症。
贝伐珠单抗知识点汇总
1. 贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合， 阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制 肿瘤生长。
肺癌（医保）
2. 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复 发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。
3. 贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。
4. 有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠 单抗治疗。
5. 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单 抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治 疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
6. 贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg ，每3周给药一次。也可以使用 7.5mg/kg，每3周给药一次。
7. 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：①严重胃肠道不良反应（胃肠道 穿孔、胃肠道痿形成、腹腔脓肿），内脏痿形成；②需要干预治疗的伤 裂开以及伤愈合并发症；③重度出血（例如需要干预治疗）；④重度动 脉血栓事件；⑤危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；⑥ 高血压危象或高血压脑病；⑦可逆性后部脑病综合征；⑧肾病综合征。
8. 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：①择期手术前4〜6周，
手术后至少28天及伤完全恢复之前；②药物控制不良的重度高血压;
③中度到重度的蛋白尿需要进一步评估；④重度输液反应。
9. 在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、 不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗， 目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用（超适应 症）。
消化系统肿瘤（结直肠癌、肝癌）医保
10. 联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
11. 联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细 胞癌患者。
12. 联合信迪利单抗治疗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性 肝细胞癌的一线治疗。
13 .转移性结直肠癌患者的一、二线治疗，可选择贝伐珠单抗联合化疗。
14. 一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后，随后给予贝伐珠单抗联 合氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。
15. —线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者，二线转换化疗方案后可继 续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展（结直肠癌可跨线）。
16. 转移性结直肠癌贝伐珠单抗推荐剂量为：联合化疗方案时，5mg/kg 体重，Q2w，或7.5mg/kg体重，Q3w。不推荐降低贝伐珠单抗的使用 剂量。
17. 联合阿替利珠单抗治疗肝细胞癌（Mbrave150 研究）：推荐剂量为 15mg/kg 静脉注射，在同一天静脉注射阿替利珠单抗12mg 给药后 进行，Q3w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。（阿替利珠单抗 12mg D1+ 贝伐单抗15mg/kg D1 ，先免疫后贝伐单抗）。
18. 联合信迪利单抗治疗肝细胞癌（ORIENT-32研究）：推荐剂量为
15mg/kg 静脉注射，在同一天静脉注射信迪利单抗2mg给药后进行，
Q3w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。（信迪利单抗2mg D1+ 贝伐单抗15mg/kg D1 ，先免疫后贝伐单抗）。
19. 贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持 续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短 到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后 进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。
20. 贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。
21. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
22. 贝伐珠单抗配制，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝 伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4〜16.5mg/ml之间。
23. 贝伐珠单抗禁止冷冻储存，禁止摇动。应避光，2〜8C在原包装中 储存和运输。
24. 在2〜30C条件下，0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程 中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品在无菌条件下配制后在 2〜8C条件下的储存时间不宜超过24小时。
25. 老年患者中应用时不需要进行剂量调整。
复发性脑胶质母细胞瘤（rGBM ）医保
26. 用于复发性脑胶质母细胞瘤的治疗，推荐剂量：贝伐单抗10mg/kg ， 直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
27. 贝伐单抗在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均 有价值。若在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束后单药维持 治疗。
28. 联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵 管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗，推荐剂量：15mg/Kg , Q3w ;联 合紫杉醇/卡铂治疗最多6周期，随后给与贝伐单抗维持治疗15mg/kg Q3w，总共最多治疗22个周期或直至疾病进展，以先发生者为准。
29. 贝伐珠单抗联合紫杉醇/多柔比星脂质体/托泊替康(qw),用于铂耐药患 者治疗，推荐剂量：10mg/kg/q2w ；或贝伐单抗15mg/kg/q3w 联合托 泊替康(q3w)。
30. 贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇6-8周期，随后给予单药贝伐珠单抗
15mg/kg/Q3w，维持治疗至疾病进展，用于铂敏感复发患者的治疗。
31. 贝伐单抗联合卡铂/吉西他滨6-10周期，随后行单药贝伐珠单抗
15mg/kg/Q3w，维持治疗至疾病进展，用于铂敏感复发患者的治疗。
32. 贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于BRCA1/2 突变以及HRD阳性卵巢 癌患者一线化疗+贝伐珠单抗治疗有效后的维持治疗。
宫颈癌
33. 贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于宫颈癌治疗。推 荐剂量：15mg/Kg ，Q3w，建议持续贝伐珠单抗的治疗直至出现疾病进 展或不可耐受的毒性。
转移性肾癌
34. 贝伐单抗联合笛干扰素或PD-1单抗用于治疗转移性肾癌，推荐剂量: 10mg/Kg , Q2w ; 7.5mg/Kg , Q3w ;
乳腺癌
35. EMA批准贝伐单抗联合紫杉醇或卡培他滨用于转移性乳腺癌的治疗。 推荐剂量：10mg/Kg , Q2w ; 15mg/Kg , Q3w ;
胸腹腔积液
36. 贝伐单抗胸、腹腔灌注联合全身治疗，可显著提高胸腹腔积液的控制率。 推荐固定剂量：3mg , Q2w。
放射性脑坏死
37. 贝伐单抗治疗放射性脑坏死的作用机制:
① 辐射--血管组织损伤一组织和血管之间氧扩散紊乱--组织缺氧--氧诱 导因子（HIF ） -1a表达增加；
② 肿瘤组织缺氧和HIF-1 a表达升鲁-刺激反应性星形胶质细胞分泌促血 管生成因子（VEGF）--新生血管形成血管结构紊乱脆弱，通透性高）-促 进周围组织渗出一脑水肿一局部组织缺血缺氧一CRN ；
③ 贝伐珠单抗与VEGF结合防止VEGF与其受体（Flt-1和KDR ）在内皮 细胞表面结合，起到修剪血管、调节血管通透性、减轻脑坏死引起的脑水 肿和治疗脑坏死的作用。
38 .既往临床研究证据：贝伐单抗治疗放射性脑坏死剂量为5 mg/kg,Q2-3w ，至少接受2个疗程的治疗，最大疗程数目前没有定论。
39 .基于一项前瞻性II期临床研究探索了极低剂量贝伐珠单抗（1 mg/kg/3周）治疗CRN，症状缓解率高达90%，影像学缓解率高达95.2%， 毒副反应相比高剂量显著降低。国内专家推荐贝伐珠单抗治疗CRN的剂 量为 <5 mg/kg，Q2-3w。
不良反应机制
40. 高血压机制尚不明确，可能与外周循环阻力的增加有关，其作用机制 可能为降低内皮细胞一氧化氮（NO）含量、降低外周微血管密度和促进肾微 小动脉血栓形成。
（1）血管内皮细胞合成和释放的NO是血管舒张因子，可作用于血管平 滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管扩张，从而起到调节血压的作用。VEGF-A 可作用于内皮细胞，促进NO的合成。而贝伐单抗作为VEGF-A抗体，阻 碍了 NO的合成，导致外周血管舒张功能障碍，外周循环阻力相应增加， 进而引起血压升高。
（2）影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和微动脉的血流阻力， 其中毛细血管数量和面积的大小对其有显著影响。贝伐单抗抑制新生血管 的形成，可降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力，使血压升高。
（3）引起肾小球微血管血栓的形成，使肾小球入球和出球小动脉的血管 张力失去平衡，通过肾素-血管紧张素系统增加外周循环阻力，从而导致血 压的升高。
（4）其他因素：①与患者年龄相关。患者年龄越大，发生风险越高。② 与贝伐单抗的使用剂量有关。（虽然在各个单独的临床研究中并未观察到 高血压的发生率与贝伐单抗剂量的相关性。但是Meta的分析表明，大剂 量每2周10 mg/kg或15 mg/kg）治疗时，发生高血压的相对风险比上 升。
41. 蛋白尿发生机制与肾脏对蛋白的滤过功能有关。
（1）肾小球滤过膜是滤过作用的主要部位，由脏层上皮细胞、基底膜和 内皮细胞组成。其中脏层上皮细胞（足细胞）产生的VEGF对维持裂孔膜 的完整性有重要作用。贝伐单抗则通过抑制足细胞VEGF的表达，引起多 种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中 的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，还可导致肾小管上皮细 胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最 终导致蛋白尿。
（2）贝伐单抗引起的高血压导致肾小球内压增高，滤过膜的通透性增加。
42. 血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗引起内皮细胞改变、细胞因子释放及 其他细胞的相互作用相关。
（1）贝伐单抗引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，从而破坏了内 皮细胞的完整性，血管内皮下的促凝血磷脂暴露和多种细胞因子的聚集可 促进血栓形成；
（2）引起NO和前列环素水平的降低，可促使血小板聚集；
（3）通过介导产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度，从
而增加血栓风险;
（4）通过促进肿瘤组织释放促凝血物质，增加致炎细胞因子的释放，导 致损伤和原位血栓形成。
43. 出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿 瘤相关的出血。其出血原因可能与以下因素有关。
（1）一般认为VEGF刺激内皮细胞增殖，从而导致凝血，或直接作用于 血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降， 血管易出血。
（2）VEGF增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，而贝伐单 抗抑制VEGF，可能造成凝血功能障碍。
⑶血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可以直接导致血小板 功能障碍而干扰止血。
⑷肿瘤相关的出血与肿瘤原发病灶的类型（肺鳞癌易发生坏死和空洞，并 且肿瘤常临近大血管）及浸润深度相关。
（5）其他高危因素：抗炎药物和或）抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放
疗、动脉粥样硬化等。
44. 胃肠道穿孔发生率为0.3%-2.4%，其中转移性结直肠癌患者的胃肠道 穿孔发生率可达2%。在严重胃肠道穿孔患者中，约1/3者可导致致命的 后果，占所有贝伐单抗治疗患者的0.2%-1%。胃肠道穿孔在肾癌中的发 生率最高，在乳腺癌中的发生率最低。胃肠道穿孔可能发生于胃、小肠或 结肠的任何一个部位。其发生机制可能与以下因素有关：
(1) 与肿瘤坏死、胃溃疡、肠道憩室、肠道血管栓塞或化疗引起的肠炎 等疾病有关；
(2) 通过对胃肠道血管的抑制作用，导致缺血性胃肠道穿孔。
(3) 阻碍胃溃疡或肠道憩室的恢复，导致胃肠道穿孔。
45. 伤愈合综合征：贝伐单抗相关的伤愈合综合征包括手术愈合伤的 裂开和手术伤愈合的延迟。机制：VEGF是参与组织修复和伤愈合的 重要因素，而抗VEGF治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致术后伤 愈合的延迟以及伤愈合综合征的发生。
46. 可逆性后脑白质病综合征是由于大脑半球后区脑白质血管源性水肿而 引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍 和癫痫发作等，其诱发因素主要为急性血压升高高血压脑病）、肾脏疾病、 免疫抑制药物治疗以及化疗。头颅MRI为重要的诊断方法，其典型的表现 为顶枕部白质水肿，T1低密度灶，T2高密度灶，皮层灰质有时也会受累。 病变大多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗塞病灶。
发病机制目前尚不明确，可能：①贝伐单抗所致内皮细胞功能障碍、血脑 屏障障碍及血管通透性增加有关；②贝伐单抗导致的高血压和血管痉挛有 关。
不良反应处理
高血压
47. 贝伐单抗》3级高血压发生率5%-9% 。
48. 使用贝伐珠单抗需动态监测患者血压值；
49. 如发生高血压，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压
药，达到良好的血压控制，推荐低危患者的血压控制目标是140 mmHg/90 mmHg，高危患者应为 130 mmHg/80 mmHg ;
50. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、
0受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂都是可选择的降压药物;
51. 如出现中度以上的高血压(高160 mmHg/1 mmHg)，且降压药
暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗，直至血压恢复至可控状态。
52. 如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压 性脑病，则需停用贝伐珠单抗。
蛋白尿
53. 贝伐单抗》3级蛋白尿发生率1%-4% 。
54. 在每次开始贝伐珠单抗治疗前都应进行尿蛋白的检测；
55. 如果出现24 h蛋白尿水平＞2 g，应该暂停贝伐珠单抗治疗，并密切 观察，直至24 h蛋白尿水平＜2 g;
56. 肾病综合征(24 h蛋白尿水平＞3.5 g)患者建议停用贝伐珠单抗
57. ACEI和ARB类降压药可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险， 推荐使用。
出血
58. 贝伐单抗》3级出血发生率1%-4.4%。
59. 在开始治疗前应评价潜在风险因素，鉴别出血高风险人群，如：存在 活动性胃溃疡会增加胃肠道出血风险；空洞型肺鳞癌患者存在肺出血风险;
60. 近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；
61. 3个月内发生过肺出血/咯血(>1/2茶匙的鲜红血液)的患者不应该 使用贝伐珠单抗；
62. 监测患者的中枢神经系统出血症状和体征，一旦出现颅内出血应该中断 贝伐珠单抗；
63. 治疗过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量；发生2 级出血事件，需暂停治疗；发生》3级出血事件，应该永久停用贝伐珠单 抗。
血栓栓塞
64. 贝伐单抗》3级栓塞发生率0%-7%。
65. 对使用抗血管生成药物治疗中出现静脉血栓栓塞事件(VTE )的患者，
应停止治疗，并推荐使用低分子量肝素（LMWH）进行抗凝治疗;
66. 对于出现＜3级VTE的患者，在开始LMWH 后可恢复抗血管生成药物 治疗；
67 .对于出现＞4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者， 应终止抗血管生成药物治疗；
68. 所有使用贝伐珠单抗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（ATE ）风 险，有动脉血栓栓塞史、糖尿病或年龄＞65岁以及易发血管病（如心脏支 架植入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；
69. 治疗过程中出现任何级别的ATE事件，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；
70. 近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠 单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必 要时请专科医生会诊。