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有关体外诊断试剂监管基础知识一、诊断试剂的概念二、诊断试剂分类三、体外诊断试剂发展情况四、体外诊断试剂的监督管理1.强化体外诊断试剂的监管的重要性2.国外监管情况3.我国体外诊断试剂监督管理管理五、目前体外诊断试剂市场监管中存在的一些问题1.按医疗器械注册管理体外诊断试剂分类问题.2 按药品管理的体外诊断试剂的界定问题。3,对获得经营许可的企业同时发给医疗器械 经营企业许可证和药品经营许可证的问 题。4,经营按医疗器械管理的医疗器械经营企业申 请经营按药品管理的体外诊断试剂药品经营 许可证的问题.有关诊断试剂监管 基础知识诊断试剂的概念体外诊断试剂注册管理办法（试行）,格及.弟二条.体外诊断试剂是指用于单独使用或与仪 器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的 预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状 态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于 对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质拴品（物）等.诊断试剂分类我国自1985年第一部药品管理法（2001 年12月1日修订实施）实施以来，都将生物 类的诊断试剂按药品管理（即诊断药品）。近 年来，各种新技术、新方法的兴起和融合 促进了体外诊断试剂的开发应用和更新换 代。2001年7月，SDA印发关于规范体外诊断 试剂管理的意见的通知(国药监办(2001)357号)，该意见首次提出规 范体外诊断试剂管理的原则意见，以及“体外诊断试剂直接关系人民生命健康，必须严格管理”的指导思想。同时,根据随 机和不随机将体外诊断试剂分两类进行管 理；2002年9月17日,SDA下发关于体外诊断 试剂实施分类管理的公告（国药监办2002324号），（即324号公告），规 定对体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊 断试剂均按医疗器械进行管理，并列举了 具体类别。体外诊断试剂的分类:）按药品进行管理的体外生物诊断试剂包括:，血型、组织配型类试剂；2.微生物抗原、抗体及核酸检测类试剂；3.肿瘤标志物类试剂；4.免疫组化与人体组织细胞类试剂；5.人类基因检测类试剂；：6.生物芯片类；7.变态反应诊断类试剂。:）按医疗器械笃理的体外试剂包括:代临床基础检验类试剂；2.临床化学类试剂；3.血气、电解质测定类试剂；4.维生素测定类试剂；5.细胞组织化学染色剂类；6.自身免疫诊断类试剂；7.微生物学检验类试剂。2007年6月1日,SFDA起实施的体外诊断 试剂注册管理办法（试行）进一步明确 规定，除了依据药品管理法实施条例 以及放射性药品管理办法等上位法或 特别规章，对用于血源筛查的体外诊断试 剂和放射性核素标记的体外诊断试剂产品 作为药品监管外，其他体外诊断试剂产品 全部按医疗器械注册管理。（附）体外诊断试剂分类目录（征求意见稿按医疗器械受理和审评的体外诊断试剂:一、临床血液学和体液学检验试剂.二、临床化学检验试剂三、临床免疫学检验试剂五、组织细胞学检验试剂 六、变态反应、自身免疫诊断检验试剂（盒）七、遗传性疾病检验试剂 二 八、分子生物学检验试剂 九、其它检验试剂（盒）按药品受理和审评的体外诊断试剂:十冲源筛杳一 一_ 一 一二*1.AB0血型定型试剂（盒）*2,乙型肝炎表面抗原（HBsAg）试剂（盒）*3,丙型肝炎病毒（HCV）抗体试剂（盒）.*4.人类免疫缺陷病毒HIV（1+2型）抗体.试剂（盒）一人类免疫缺陷病毒抗原/抗体诊断试剂（盒）*5.梅毒螺旋体抗体试剂（盒）6.放免试剂（盒）注：以上带*号的五个品种，预期用途为血 源筛查时按药品受理和审评，为临床诊断 时，按第三类医疗器械进行管理。以上三个规范性文件，都是专门针对体 外诊断试剂注册分类的.体外诊断试剂发展情况近年来二新余术、新q费的兴起和融 合促进了体外诊断试剂的开发应用和更新 换代。与此同时，随着收入的增加和生活 标准的提高，人们对健康和医疗品质有了 更高需求。这一切都促使全球体外诊断用 品市场不断扩大。有关资料显示，2002年全球体外诊断试剂 市场销售额达到73亿美元，预计5年内其增 长率将保持在16.6%,远高于全球医药市场 平均10%的增长速度。“目前体外诊断试 剂市场每年以12%以上的速度递增，预计 2006年全球体外诊断产品将达到170亿 200亿美元的产值。”我国体外诊断试剂产业的发展始于20世纪 80年代，经过20多年的发展，从无到有，从弱 到强.目前，我国体外诊断试剂市场规模约 为30亿40亿元人民币，占世界市场约2%的份额，年增长率为20%30%,该增长速 度远高于欧美等发达国家。但由于起步较晚，我国体外诊断试剂行业 普遍存在着规模偏小、产品单一等问题，年销售额上亿元的企业寥寥无几。而一些 实力雄厚的跨国公司（如罗氏、雅培、强 生、贝克曼、BD等）在我国体外诊断试剂 市场上占有相当大的份额。体外诊断试剂的监督管理强化体外诊断试剂的监管的重要性诊断试剂用于对疾病的诊断，需通过操 作人员的操作，根据诊断结果作出判定，结果的正确性、准确性、精确性尤为重要，来不得半点含糊。艾滋病诊断试剂假阳性 结果，不仅给病人及其家庭、社会造成不 良影响；更为严重的是假阴性结果，直接 影响到输血的安全性。诊断试剂除本身的质量外，操作的正确 与否对其结果的正确与否也有非常大的影 响。此外,体外诊断试剂不少都为生物试剂,其生产、运输、储存都有严格的条件如运 输储存要求2-8度冷藏，其质量好坏和使用规 范程度将对社会造成重要影响，因此，强 化体外诊断试剂的监督管理显得十分重要。，一 国外监管情况体外诊断试剂由于五亩途及其生产工艺的 异同，各国政府对其实行的管理模式不尽 相同。国际上，包括WHO在内也没有有关 体外诊断试剂管理方面的指南性文件。为 此，各国政府均根据本国的具体情况确定 其管理模式。从归口管理角度而言，或是 按药品管理，或是按医疗器械管理。-美国对像乙肝、艾滋病等的诊断试剂由 生物制品局管理，即按药品管理，其他则按 按医疗器械管理，并且把体外诊断试剂产品 划分得较细，对其中风险级别较高的ni类 产品进行严格管理；加拿大也类似；欧盟 则按医疗器械管理，根据欧盟的IVDD指令，体外诊断试剂是作为单独一类管理的，在 该指令附录n中，目录a和目录b上的品种 因风险级别较高而管理相对严格。除此之外，欧盟对其他大部分风险级别较 低的产品实行自我管理，即制造商建立质 量管理体系,保留技术文件，做自我保证声明,通常无需政府批准即可上市。我国体外诊断试剂监督管理管理 我国自1985年第一部药品管理法实 施以来，都将生物类的诊断试剂按药品管 理。但随着我国加入WTO后，近年来，各 种新技术、新方法的兴起和融合促进了体 外诊断试剂的开发应用和更新换代，现行的 办法及管理模式已不太适应我国当前体外 诊断试剂管理的实际情况，存在一定的不 足，有些问题亟待解决。-诊断试剂由于其生产工艺相对简单，生产所需仪器设备不复杂，且对用于生产 的厂房面积无需特别的要求，生产诊断试 剂十分方便。在上世纪90年代中期进行的 一次体外诊断试剂整顿中发现，有的家庭 作坊式企业也在生产体外诊断试剂。另外 由于诊断试剂的生产投资小、见效快，许 多投资者纷纷将资金注入此行业，致使国 内出现上百家企业生产同一个品种的现象。一 这些情况造成了市场上体外诊断试剂 的恶性竞争，各生产企业竞相降价，降低 成本，使得劣质产品充斥市场，从而扰乱 了体外诊断试剂的市场秩序，并增加了质 量控制的难度。国家批准的用于血源筛查 的试剂5种，由于国家对血源筛查用诊断试齐IJ,实行批批检验，其质量提高较快。除了个 别品种外，基本上与国际上先进试剂的质 量相近。但其他类的试剂，由于目前的管 理模式的局限性等原因，部分产品质量令 人担忧。2002年9月17日,SDA下发了关于体外诊 断试剂实施分类管理的公告（国药监办2002）324号），规定对体外生物诊断试 剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断 试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械 进行管理，并列举了具体类别。但是,几年运行下来，也凸显不少问题.主 要表现，一是对生产企业而言,由于药品审批 相对较为严格，少有体外诊断试剂生产企业 对按药品进行管理的体外生物诊断试剂（如 体外诊断试剂中最常用的酶联免疫检测试 剂（如优生优育、激素类产品），其产品 特性与肝炎、艾滋病等检测试剂有明显不 同，安全性要求并不高，但按“324号公告”的规定，这类对抗原、抗体检测的试剂都 划归药品类注册。）按规定进行注册，很多 企业干脆放弃了此类产品的生产经营。这与其他类别的体外诊断试剂产品的注册 情况形成极大反差，如生化类试剂已经基 本完成注册，实现了真正有效的监管；同 L时又由于很多此类产品未经注册，而用户:又有需要，其结果是，市场给未注册产品 以生存空间，有个别企业处理手法“灵活”，或以医疗器械注册此类产品，或以“科研”名义在临床使用,在实际操作层面已突 破了公告的管理，二是对经营企业而言,这种分类方法不太适合体外诊断试剂经营 中的实际情况，造成无证经营情况的普遍存 在。F其他药品而言，体外诊断试剂的年实际情况呢，造成了前几年无证经营情况的普遍存在。一 国家食品药品监督管理局(SFDA)在 2007年9月召开的“体外诊断试剂管理工作 研讨会”上提出了。“对于体外诊断试剂，准备建立一种既不同于药品，又不同于医 疗器械的管理模式，把体外诊断试剂作为 单独一类产品进行管理。绝不能因为管理 模式的落后而阻碍体外诊断试剂行业的发 展。”的工作思路，体现了我国在体外诊断 试剂管理模式上进行重大变革。-2007年6月1日,SFDA起实施体外诊断 试剂注册管理办法（试行）进一步明确 规定，除了依据药品管理法实施条例 以及放射性药品管理办法等上位法或 特别规章，对用于血源筛查的体外诊断试 剂和放射性核素标记的体外诊断试剂产品 作为药品监管外，其他体外诊断试剂产品 全部按医疗器械注册管理。-根据SFDA的初步工作思路，这次管理 模式的调整主要集中在归口管理和分类分 级审批两个方面：用于血源筛查和特药管 理的体外诊断试剂产品向药品注册司申报,其他产品则全部由医疗器械司负责审批；体外诊断试剂按风险级别进行分类分级管 理，III、II、I类产品分别由国家、省级、市级药品监管部门审批，在规定过渡期限 内暂时全部由国家食品药品监管局代为审 批。除此之外，SFD3将加快检测机构的 资格认证工作，按照体外诊断试剂的自身 特点和规律，进行科学合理的调整，以便 保证产品质量，保护患者利益，并促进行 业健康发展。2007年6月1日,SFDA下发关于印发 体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准 和开办申请程序的通知（国食药监市 2007299号，它的施行，我国才有了第一 个单独对体外诊断试剂经营许可进行具体 而明确规定的规范性文件。截至目前,SFDA对三种产品的经营许可 下发过规章、规范性文件，分别是角膜塑形 镜，一次性使用无菌医疗器械，体外诊断试剂。目前体外诊断试剂市场监管中 存在的一些问题结合省局稽查局即将开展的体外诊断试 剂专项整治，以及日常监管，通过学习和目前 的实际情况，我觉得目前存在一些实际问题,现拿出来和大家共同学习、探讨，我认为澄 清以下问题对我们搞好监管是较为重要的。按医疗器械注册管理 体外诊断试剂分类问题按照2007年6月1日,SFDA起实施的体 外诊断试剂注册管理办法（试行），对用 于血源筛查的体外诊断试剂和放射性核素-标记的体外诊断试剂产品作为药品监管外，其他体外诊断试剂产品全部按医疗器械注 册管理。一 属于血筛产品的体外诊断试剂，目前国 家主管部门没有文件给予明确，比较权威 的依据是依照卫生部和国家食品药品监管 局早先的三个文件确定的五类产品：ABO血 型定型试剂、乙肝表面抗原酶联免疫诊断 试剂（HBsAg日A）、丙型肝炎病毒抗体 酶联免疫诊断试剂（抗HCV曰A）、人类 免疫缺陷病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗 HIV曰A）、梅毒诊断试剂（RPR及USR）or 而按医疗器械注册管理的体外诊断试剂 产品，从目前看，在国家局2002版的医疗器 械分类目录中是找不到体外诊断试剂分 类的,而是在“6840临床检验分析仪器”中体 现的，这对我们今后的规范监管埋下了隐患.按照医疗器械经营企业许可证管理办法 第八条规定，医疗器械经营企业许可证 列明的经营范围应当按照医疗器械分类目 录中规定的管理类别、类代号名称确定。_ 2007年6月1日关于印发体外诊断试 剂经营企业（批发）验收标准和开办申请 程序的通知（国食药监市2007 299号规 定“各省（区、市）药品监管部门对符合体外诊断试剂经营企业（批发）验收标 准和体外诊断试剂经营企业（批发）开办申请程序的经营企业，可同时发给药品经营许可证和医疗器械经营企 业许可证一 那么这个医疗器械经营企业许可证 其经营范围如何确定?现实情况如何?我觉得 这是需要明确的.目前是如何规定的，制定公 布实施标准没有?实施了没有?比如以前某个 企业的医疗器械经营企业许可证中载 明其经营范围有”第二、三类6840临床检验 分析仪器”是否仍然可以经营体外诊断试剂 呢？二目前，看至IJ（省局（医疗器械处）核发的）部 分医疗器械经营企业许可证中载明其 经营范围有“第二、三类6840临床检验分析 仪器（体外诊断试剂）”，若不含（体外诊断试剂）的，是否可进行行政处罚呢?例如:6840中的 全自动生化分析，半自动生化分析仪，尿液分 析仪，血球计数仪的随机试剂问题。按药品管理的体外诊断试剂的 界定问题分类发证而不是同时发证的政策，依据 现行法规是行得通的，好像这也是目前的实 际。但在实际工作中执行这样的政策，首 先需要解决一个问题，即“哪些产品是应 当获得药品经营许可的”。通知施行之前，全国各地对此有不同 的管理模式，有的只要有医疗器械经营 企业许可证就允许经营“药字”的试剂,有的则只许可药品批发企业经营药品类试 剂。由于法规对药品批发企业市场准入条 件很高，一般专营试剂的企业以前很难获 准进入，而通知施行以后，企业获得 药品经营许可也就可能成为现实。因此，界定药品类试剂就成了做好药品经营许可 工作的前提条件和亟待解决的问题。若仅仅从药品注册号上来确定，是非常清 楚和容易操作的，即完全可以规定凡是药 准字号的试剂，就应当获得药品经营许可。但鉴于新的体外诊断试剂注册管理办法（试行）已明确规定先前大量按照药品 注册管理的品种，今后将按照医疗器械注 nn及t o因此，如果要求目前市场上任何一种以前 注册的药字号产品都要获得经营许可，显 然有违对体外诊断试剂产品按医疗器械管 理的一种长期趋势，若强制推行则有违依 法行政。在这种情况下，有的地方结合体外诊断试剂注册管理办法（试行）的文件精神，规定了只有血源筛查类产品（放射性产品属于特殊管理的药品不在此 范围内）才应当限期获得药品经营许可。但哪些属于血筛产品，目前国家主管部门没有文件给予明确，比较权威的依据是依 照卫生部和国家食品药品监管局早先的三 个文件确定的五类产品：ABO血型定型试剂、乙肝表面抗原酶联免 疫诊断试剂（HBsAg曰A）、丙型肝炎病 毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV曰A）、人类免疫缺陷病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV曰A）、梅毒诊断试剂（RPR及USR）o尽管如此，在实践中尚有两个问题需要明 确回答：一是血源筛查五类产品明确规定 的都是“酶法”产品，即酶联免疫试剂，而对于金标法、荧光法、凝集法的该类型 P 产品，是否需要许可？二是实践中对用于=血源筛查存在不同理解，其中有的理解为.只卖给血站、用途是血源筛查的试剂才符 合药品类诊断产品的定义，卖给医院用于 临床检验诊断的不属于血筛产品。因此,结合现行的法律法规，实际工作中 建议,只就此五类产品的注册批准文号作为 划分药品与医疗医疗器械的界限，即“不 论其诊断方法是哪种，不论其使用主体、使用范围如何，也不论当前还是今后，只 要国家未出台新的规定，市场上凡是“药 准字”注册的此五类诊断产品，一律应凭药品经营许可证经营。对获得经营许可的企业同时发给医疗器 械经营企业许可证和药品经营许可证 的问题。关于印发体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准和开办申请程序的通知（国食 药监市2007299号），以下简称通知，通知明确规定，“各省（区、市）药 品监管部门对符合体外诊断试剂经营企 业（批发）验收标准和体外诊断试剂 经营企业（批发）开办申请程序的经营 企业，可同时发给药品经营许可证和医疗器械经营企业许可证不难看出，这一规定的本意是为了避免以 前对体外诊断试剂多头管理的局面，照顾 了现行法规分别对药品类和医疗器械类体 外诊断试剂的约束，突出了对体外诊断试 剂进行单独管理的归整与统一。但在实际 执行中，仍遇到了法规政策上难以突破的 瓶颈。首先，我省这项工作实施没有，已进展到什:么地步，都那些企业核发了药品经营许可,证和医疗器械经营企业许可证；其次,不管是药品经营许可还是医疗器械许可，从 行政许可法的原则理解，都应该是依申请而 许可的，即只有经营某类商品的企业或个人提出 申请，才能对其经营行为作出是否准予许可的决 定。行政相对人不经营某类商品而强制其进入，显然违反了企业自主的市场规则。当然，如果未 经许可而擅自经营，则可依相关法律法规查处,当 然,据了解，我省大部分企业是后一种情况.其次，通知规定“体外诊断试剂经 营企业必须按照药品经营质量管理规范 从事经营活动”，问题是这样,一个市场主体 获准进入某个特许经营的行业后，一定要 遵循这个特定行业的法规约束。以药品经 营许可为例，假若药品经营企业不按期施 行并通过GSK证，依照药品管理法及 其实施条例等规定，轻则警告罚款，重则责令停业、吊销许可证。对于只从事按医疗器械管理而不从事按 药品管理的体外诊断试剂经营的企业，若 强制要求其通过GSPU证，或以违反GSP规 定对不从事按药品管理的体外诊断试剂经 营的企业进行查处，会不会不仅于法无据，难以执行呢?会不会对监管部门的政府形象 产生不利影响，降低企业的满意度，甚至 要承担行政诉讼败诉的风险。这本来是为今后的单独管理埋好了伏笔。但在对同一企业同时发两个证的情况下,使得企业再一次面临在法规适用上“剪不 断、理还乱”的困境。尤其是在目前乃至 今后，绝大部分体外诊断试剂作为医疗器 械管理的前提与趋势下，药品经营许可证 的搭配发放，给企业带来了巨大的困惑，也给监管部门带来了很大压力，也容易为 今后在立法上进一步规范体外诊断试剂的 经营行为留下“麻烦”。对于企业提出的和和疑问，既难以依军，又不能简单地因此，允许体外诊断试剂经营企业根据 自己经营产品的类别，可以选择单独申请 医疗器械经营许可，或单独申请药品经营 许可，亦或是同时申请选择两者，便成了 部分地方监管部门一种无奈的选择。但不 管企业如何选择，除了特定的质量管理人 员，监管部门都严格执行一致的验收标准，同样起到了提高准入门槛的作用。,事实上，我省是有很大一部分企业由于 没有按药品管理的体外诊断试剂的经营业 务而放弃了药品经营许可证的申请，申请 药品经营许可证的则心甘情愿地并认真做 了GSPU证的准备。如此以来，体外诊断试 剂经营许可的推进工作就显得比较顺利了。因此，将来在修改上位法时，不管是药 品管理法规或医疗器械法规，均应充分考 虑到体外诊断试剂经营许可的这一特殊性,只有对同时发证问题做出一揽子解决的明 确规定，许多后续监管工作才能顺利展开。（经营按医疗器械管理的体 外诊断试剂的）医疗器械经营 企业申请经营按药品管理的体 外诊断试剂药品经营许可证 一 的问题.体外t 品经 诊断因此，体外诊断试剂多是由医疗器械经 营企业在经销，这也是目前的现实，可以说我 省绝大多数经营按医疗器械管理的体外诊 断试剂的医疗器械经营企业都在经营按药 品管理的体外诊断试剂，并且此类企业数量 较大，但规模都较小。这是一种自然形成的经营渠道，但由于 没有药品经营许可证，很多按药品审 批的体外诊断试剂，医疗器械经营企业无 法合法销售。药品经营企业不愿卖，医疗 器械经营企业不能卖，而临床又有大量需 求，那么，不可避免地就会有人违规经营。其实，通知施行之后，医疗器械经营企业也可以经营该类体外诊断试剂，但 按规定必须要申请药品经营许可证，另外，获得药品经营许可证企业还需要 通过GSPU证。这就又产生了新的问题,一是,针对大量 的体外诊断试剂经营企业，如何通过专项整 治,进一步规范体外诊断试剂经营秩序，做到 合法经营.二是对于体外诊断试剂经营企业 来说，就其规模小，管理基础薄弱的情况 看,如何通过行政审批,GSPU证实施，进一步 提高体外诊断试剂经营企业质量管理水平，满足市场需求.我认为这是目前需要解决的 问题.以上问题在实际工作中有些可以依据 现有的法律法规规章予以解决，有些，在认识 上比较模糊，省局是否可就这些问题做以统 筹解决呢?这样,也利于今后对体外诊断试剂 的有效监管及对违法违规行为的及时查处.