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2022改善射血分数降低的晚期心力衰竭患者临床预后药物治疗进展
（全文）
心力衰竭（HF）是导致死亡、住院和生活质量下降的主要原因，也是 医疗保健系统的主要负担。HF患病率的增加和生存率的提高，以及人 老龄化，导致进展到HF晚期的患者数量增加［1］。这对临床医生的治疗 提出了挑战，因为这些患者通常会出现严重的症状和明显的生活质量受 损，反应迟钝或不能耐受循证治疗，并且短期住院和死亡的风险很高［2］。 不适合长期机械循环支持（MCS ）或心脏移植的患者的结局仍然很差［3］； 然而，只有有限比例的晚期HF患者需要选择进行晚期治疗［4］。本文将 回顾晚期HF患者的医疗管理，重点关注射血分数降低HF（ HFrEF）的患 者。指南指导的药物治疗（GDMT ）对晚期HF患者仍然有效，特别是能 够改善晚期HF患者临床预后的治疗方法和药物。然而，由于低血压、低 心输出量和严重的肾功能不全，限制了晚期HF患者接受能够改善临床预 后的GDMT 。但我们应该意识到，正确使用GDMT与更好的预后相关，
其实施至关重要。
1 HFrEF的循证治疗
神经激素拮抗剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张 素受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、。受 体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA ），以及钠-葡萄糖协同转运蛋 白2（SGLT2）抑制剂是HFrEF治疗的基石，这些药物可以较好改善HF
的临床病程和晚期HF患者的临床预后［5-9］。坚持GDMT 与改善临床预 后相关［10-15］。来自基于人群的研究数据报告，在过去的二十年中，与 HF相关的住院和死亡率有所下降。然而，由于直到2019年仍缺乏阳性试 验，近年来没有进一步改善的报道［16］。实施GDMT仍然是治疗晚期HF
和左室射血分数（LVEF）降低的患者的基本用药。事实上，许多试验入选 了重度HF、纽约心脏协会（NYHA ）功能等级III-IV级和LVEF严重受 损的患者，CONSENSUS 研究、CIBIS-I试验、COPERNICUS 和 RALES 研究一致表明，这些药物在晚期HF人群中具有临床益处［17-20］。然而， 由于低血压、低心输出量和严重的肾功能不全，晚期HF患者通常不能耐 受神经激素调节剂。晚期HF患者由于循环血流动力学限制不能使用ACEI， 他们将进展为严重的HF并且1年死亡率将超过50%［21］。最近，新药已 证明对HFrEF患者有益，即SGLT2抑制剂、维立西呱（vericiguat） 和omecamtiv mecarbil。这些药物的耐受性可能更高，因为它们不会显 著降低收缩压，并且对肾功能不全的进展具有中性或有利的（SGLT2抑 制剂）长期影响［22］。
2血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI ）
PARADIGM-HF试验比较了 ARNI与ACEI对HF总体死亡率和发病
率的影响，入选的HF患者＜1%有NYHA 功能分级为IV级。预先指定的 亚组分析显示，随机分组时的NYHA 分级与治疗对主要终点的影响之间 存在显著的相互作用，NYHA I级或II级患者与NYHA III级或IV级患 者的亚组具有显著的获益［23-24］。考虑到心血管死亡，未观察到这种相 互作用。因此，ARNI对更严重的患者的益处仍然不确定。LIFE研究的基
本原理是评估arni治疗在疾病最晚期阶段的可行性、有效性和安全性。 这项为期24周的前瞻性、多中心试验比较了在LVEF <35%且N末端B 型利钠肽前体(NT-proBNP )水平升高的NYHA 分级为IV级患者中使 用ARNI与单独使用缬沙坦。主要终点是NT-proBNP 水平曲线下面积 相对于基线的比例变化，而次要和三级终点包括对临床结果、安全性和耐 受性的评估［25］。由于2019年冠状病毒病(COVID-19 )大流行，该研 究提前停止，但有335例患者入组，最近公布了结果［26-33］。ARNI和 缬沙坦治疗均未将中位NT-proBNP水平降低至低于基线24周。与缬
沙坦相比，ARNI没有改善生存天数、出院天数和无HF事件的临床复合 数据，也没有降低心血管原因或HF住院的死亡风险，也没有降低全因死 亡的风险。结果可能会受到样本量和研究持续时间的影响，这比以前的研 究要短。此外，该研究无法检测心血管死亡和/或HF住院的变化。重要的 是，即使72例符合条件的患者(18% )在短期磨合期内不能耐受ARNI， 并且49例患者(29% )在试验的24周内停用ARNI，也没有安全问题。
最近的一项真实世界研究调查了 ARNI在更晚期HFrEF患者的真实 队列中的给药，这些患者的临床状态比PARADIGM-HF试验中的患者更
差。在6个月的随访期间，在接受ARNI治疗的患者中，住院率、 NT-proBNP水平和对非卧床左西孟旦的需求均有所下降，并且观察到了
反向心脏重构；未报告重大不良反应［27］。Martens等［28］表明在临床实 践中接受ARNI治疗的患者与接受PARADIGM-HF治疗的患者相比，疾
病负担更重。在这一晚期人群中，ARNI较好改善了 NYHA分级，尽管与
PARADIGM-HF中报道的相比，收缩压下降的风险更高。在最近发布的 欧洲心脏病学会（ESC ）指南中，推荐ARNI （如果可以耐受）作为HFrEF 患者的ACEI替代品，以降低HF住院和死亡的风险。另一方面，晚期HF 患者可能对ARNI不耐受，这可能是降级的原因。
3 SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂作用于新的治疗途径，与神经激素药物的活性途径不 同［29-32］。除了利尿和血流动力学作用外，SGLT2抑制剂还可能对心肌 代谢、离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子和血管功能产生影响［33］。在 DAPA-HF 试验中，与安慰剂相比，达格列净（Dapagliflozin）降低了 HFrEF患者的主要复合终点（心、血管死亡或HF恶化）的风险，无论糖 尿病病史如何（HR=0.74）［34］。达格列净还改善了身体机能和生活质量， 通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）测量［35］。重要的是，达格列净是安全 且耐受性良好的，即使在基线收缩压＜ 110 mmHg的患者中也是如此，
并且该药物的绝对益处在收缩压最低的患者中很大，为晚期HFrEF患者 的治疗开辟了未来前景［36］。
最近的EMPEROR-Reduced 试验在HF患者中使用恩格列净 （empagliflozin），研究结果证实并扩大了 SGLT2抑制剂在稳定、更 晚期的HF人群中的益处，与安慰剂相比，恩格列净降低了心血管死亡或 HF住院（HR=0.75 ）［37］。SGLT2抑制剂的估计肾小球滤过率（eGFR） 也显示出较慢的下降。鉴于SGLT2抑制剂的早期益处、安全性和耐受性， 早期使用SGLT2抑制剂得到了 HF专家的支持［38］。SGLT2抑制剂未见 通常与使用神经激素拮抗剂（低血压、心动过缓和高钾血症）相关的不良
反应，这一方面可能代表SGLT2抑制剂在晚期HF脆弱患者中的特殊优 势。
4 维立西呱（vericiguat）和。mecamtiv mecarbil
最近住院或接受静脉利尿剂治疗的晚期症状性HFrEF患者参加了 VICTORIA试验。入选了 NT-proBNP 水平高于之前HF试验的病情较重 的患者，使用维立西呱治疗HFrEF［39］。维多利亚州的MAGGIC （慢性 心力衰竭综合分析组）风险评分高于PARADIGM-HF 的MAGGIC 风险 评分。同样，在VICTORIA 试验中，NYHA 分级为II或IV级患者的比 例为 41%，而在 PARADIGM-HF 和 EMPEROR-Reduced 中为 25%， 在DAPA-HF 中为32%。在这一高危人群中，与安慰剂相比，新型服 可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维立西呱降低了心血管死亡或HF住院的复合 终点（HR=0.90 ） ［40］。然而，根据预先指定的NT-proBNP四分位数，
亚组分析显示治疗与主要结果之间存在相互作用，维立西呱的益处仅在 NT-proBNP 水平高达80 pg/mL 的患者中显示［41］。应该更好地定 义可能受益于维立西呱的患者，特别是考虑到可能的个体化方法［42］。 GALACTIC-HF 试验将omecamtiv mecarbil与安慰剂进行比较，研究
结果显示，可以改善HF收缩力降低不良心脏结果。重要的是，这是第一 个显示对慢性HF患者临床结果有益的强心剂［43］。
5小结
神经激素拮抗剂，包括ACEI、ARB、ARNI、0受体阻滞剂种RA， 以SGLT2抑制剂是HFrEF治疗的基石，这些药物可以较好改善HF的临 床病程和晚期HF患者的临床预后。临床研究证实，一些新药对HFrEF患 者有益，即SGLT2 抑制剂、维立西呱和omecamtiv mecarbil。这些药 物的耐受性可能更高，因为它们不会显著降低收缩压，并且对肾功能不全 的进展具有中性或有利的（SGLT2抑制剂）长期影响。LIFE研究结果显 示，与缬沙坦相比，ARNI没有改善生存天数、出院天数和无HF事件的 临床复合数据，也没有降低心血管原因或HF住院的死亡风险，也没有降 低全因死亡的风险。SGLT2抑制剂未见通常与使用神经激素拮抗剂（低 血压、心动过缓和高钾血症）相关的不良反应，这一方面可能代表SGLT2 抑制剂在晚期HF脆弱患者中的特殊优势。