新型口服抗凝药物临床应用.docx

新型服抗凝药物临床应用
新型服抗凝药物（即非维生素K拮抗剂服抗凝药物，
NOACs）是维生素K拮抗剂（VKAs）的替代药物，用于预防房颤患者的卒中，并且已成为首选，特别是新近开始抗凝治疗的患者。但实际临床用药过程中，还存在很多不合理使用的情况，下面分析几种容易出错的问题并给出预防建议。
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NOAC在房颤患者中的应用
房颤增加缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞的风险，因此抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一。
分型界定
既往对房颤患者应用抗凝药时，需要区分瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，因为两种房颤类型的血栓栓塞风险差异巨大。但瓣膜性房颤情况多样，其血栓风险各异，简单地以瓣膜或非瓣膜性房颤进行界定，容易产生歧义和混淆。
2016年，欧洲心脏病学会（ESC）房颤管理指南废除了非瓣膜性房颤的概念，而将注意力转移到那些需要采取特殊抗凝策略的房颤类型。2018年，欧洲心律学会（EHRA）发布的房颤患者应用NOAC的实践指南中也不再使用非瓣膜性房颤概念。
适用疾病
EHRA指南指出，NOAC禁用于合并机械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄（通常是风湿性）的房颤患者，其血栓形成机制与其他房颤不同，是NOAC临床试验的排除标准；轻、中度其他原发性瓣膜病（如轻、中度主动脉瓣狭窄或反流，退行性二尖瓣关闭不全等）包含在NOAC临床试验中。
尽管严重主动脉瓣狭窄、生物瓣膜、二尖瓣修复或经导管主动脉瓣置换（TAVI）的相关数据有限，但这些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的经验有限，但从病理生理学角度，这些患者可以使用NOAC。
瓣膜性房颤患者血栓栓塞风险较高，推荐服华法林抗凝。多项临床随机对照试验（RCT）显示，NOAC降低卒中或全身性栓塞风险的疗效优于或非劣效于华法林，同时显著降低了出血性卒中发生率。
适用人群
与白种人群比较，中国人群的缺血性卒中与出血性卒中风险均较高，需要接受有效的抗凝治疗，同时还应注意规避出血风险。
而在使用华法林抗凝治疗时，亚洲人群的最佳国际标准化比值（INR）范围比其他人群更窄，即使在INR较低时发生颅内出血的风险也显著高于白种人，这使得华法林在亚洲人群中的应用难上加难。
大量数据显示，NOAC在亚洲人群中的安全性和有效性均超过了华法林，疗效优于白种人。因此，亚太心律学会（APHRS）2017年发布的房颤患者卒中预防共识推荐：
. CHA2DS2-VAScN 1分的亚洲男性
. CHA2DS2-VAScN2分的亚洲女性
均应启动服抗凝药物治疗，亚洲人群预防卒中时应优选NOAC。
指南推荐使用HAS-BLED评分评估亚洲非瓣膜性房颤患者的出血风险。HAS-BLEDN3分提示出血高危，但不排除使用NOAC。这些患者应定期评估并随访可改变的出血危险因素，包括未控制的高血压、不稳定的INR （使用华法林的患者）、使用阿司匹林/非甾体抗炎药（NSAID）以及过量饮酒或酗酒。
还应特别强调的是房颤患者的血栓栓塞风险和出血风险是连续的、不断变化的，对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险和出血风险。
剂量
对于亚洲非瓣膜性房颤患者，标准剂量的NOAC （达比加群150mg bid，利伐沙班20 mg qd，阿哌沙班5 mg bid，或依杜沙班60mg qd）是卒中预防的默认选择剂量。
NOAC在静脉血栓栓塞（VTE）患者中的应用
VTE是一种复发率和死亡率较高的常见疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），抗凝是VTE治疗的基石。
适用人群
研究显示，NOAC治疗急性VTE疗效不劣于肝素和维生素K拮抗剂联合应用，其安全性更优。与华法林相比，老年患者（N75岁）使用NOAC的VTE复发和大出血风险显著降低。目前尚缺乏在妊娠和哺乳期女性中使用NOAC的数据。
治疗方式
（1）利伐沙班可用于急性肺栓塞单药治疗（15 mg bid，3周
后改为20 mg qd）。
（2）对于合并高龄、低体重、肾功能不全的患者，利伐沙班的
维持剂量可以由20 mg qd降至15 mg qd。
（3）急性期须在胃肠外（肝素）抗凝5~10天后才能予以达比加群酯（150 mg bid； 80岁以上或同时应用维拉帕米者，110 mgbid）。
所有VTE患者需要至少3个月的抗凝治疗，此后依据危险因素的可逆性、是否存在诱因决定是否延长抗凝时程。
NOAC在冠心病合并房颤患者中的应用及注意事项
一.房颤合并冠心病
发病率很高，在NOAC临床试验中占到30%。
这些患者在临床治疗中要兼顾抗凝和抗血小板，联合抗栓治疗将会显著增加出血风险。服抗凝药基础上增加阿司匹林和（或）一种P2Y12抑制剂将增加出血风险。
房颤患者如果没有明确的抗血小板治疗指征，包括急性冠脉综合征（ACS）后12个月的稳定性冠心病患者，应避免联合抗血小板治疗。
二 PCI
新一代药物洗脱支架（DES）再狭窄率和支架内血栓的风险均较低，可以显著缩短抗血小板治疗的时间；在老年人和（或）出血高危患者，短程双抗治疗安全有效（择期支架植入1个月，ACS 6个
月）。
利伐沙班每日15 mg或达比加群酯110/150 mg bid联合P2Y12抑制剂（主要是氯吡格雷）双联抗栓方案的安全性优于华法林联合氯吡格雷和小剂量阿司匹林（每日75~1 mg）的三联抗栓方案
（PIONEERAF-PCI/RE-DUALPCI）。
利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林和氯吡格雷三联抗栓方案的安全性优于华法林联合氯吡格雷和小剂量阿司匹林的三联抗栓方案。减少ACS患者出血风险的策略是采用小剂量阿司匹林（尤其联合P2Y12抑制剂时）、新一代药物洗脱支架和桡动脉入路（减少穿刺部位出血）。
服用NOAC的房颤患者进行择期经皮冠状动脉介入（PCI）治疗，术前24小时停用NOAC。对于服用NOAC期间发生ACS的患者，STEMI和不稳定的NSTEMI患者即刻停用NOAC，接受紧急直接PCI治疗（优先选择桡动脉入路）。稳定的NSTEMI患者停用NOAC 12小时后进行PCI治疗。接受NOAC联合抗血小板治疗的患者可考虑给予质子泵抑制剂。
对于使用NOAC加1种或2种抗血小板药物的患者，建议短期抗血小板治疗。择期PCI患者可能受益于双联抗栓治疗（NOAC+氯吡格雷，从出院到1年时）。ACS接受PCI治疗的患者，应先给予三联抗栓治疗3个月，再换为双联抗栓治疗（NOAC+氯吡格雷）至1年。
1年后，所有患者应继续NOAC单药治疗。
NOAC在房颤复律与射频消融治疗中的应用及注意事项
一.房颤复律
正在服用NOAC的房颤患者复律前应确保NOAC已连续服用至少3周。
如果既往未服用NOAC，且房颤持续时间48小时以内，尽管NOAC抗凝的证据有限，但是复律前2~4小时服用NOAC替代低分子肝素钠（LMWH）或普通肝素钠（UFH）也是可行的，无需食道超声检查。
如果房颤持续时间超过48小时，若需早期复律，应在复律前2~4小时服用NOAC，并行食道超声除外左房和左心耳血栓，若不需早期复律，则之后复律前应用NOAC抗凝3周。
复律后据患者CHA2DS2-VASc评分决定NOAC抗凝持续时间。
. 若 CHA2DS2-VAScN 1 分（男性）/CHA2DS2-VASc （女
性）N2分，则需终生抗凝;
. 若 CHA2DS2-VASc=0 分（男性）/CHA2DS2-VASc=1 分
（女性）且房颤持续时间N48小时，则抗凝4周；
.若 CHA2DS2-VASc=0 分/CHA2DS2-VASc= 1 分（女性）且房颤持续时间W12小时，抗凝持续时间尚不明确，是1天、3天、1周或更长，有待进一步试验证据。
二.射频消融术
房颤经导管射频消融术，应于术前12〜24 h停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。术后常规继续服用NOAC 3个月，若CHA2DS2-VAScN2分应长期抗凝。
NOAC在高龄人群、肾功能不全患者中的应用及注意事项
老年人既是房颤患病的高危人群，又是房颤卒中/体循环栓塞和出血风险的高危人群。老年人往往伴有肾功能水平的下降。
肾功能不全患者使用NOAC的关键问题不是疗效，而是出血风险。中、重度肾功能不全（肌酐清除率CrCl 15〜50 ml/min）患者应用利伐沙班的剂量调整至15 mg qd，晚餐时服用；CrCl低于15ml/min时禁用利伐沙班。
重度肾功能损伤（CrCl 15〜30 ml/min qd）患者应用达比加群
酯剂量调整为75 mg bid。
NOAC治疗患者的随访与监测
长期治疗的患者至少6〜12个月随访1次。
需要评估血栓栓塞和出血并发症的风险，以及评估肾功能。这些因素决定是否需要调整NOAC的剂量以及是否需要从一种NOAC调整为另一种或华法林。
另外，随访还可以评估患者用药依从性、合并用药以及需要操作时是否要暂时中断治疗。
使用NOAC前应检测血红蛋白和肝肾功能。对于Cockcroft-Gault CrCl 15〜30 ml/min的患者每3个月复查肾功能，CrCl30〜60 ml/min的患者每6个月复查肾功能，CrCl〉60 ml/min的患者每年复查肾功能，每年监测血红蛋白和肝功能。
药物服用注意事项
利伐沙班
无论空腹还是饱腹状态，10mg利伐沙班的剂量生物利用度均较高，且食物对其血药峰浓度无明显影响；但是在与食物同时服用的情况下，利伐沙班的吸收与剂量成正比，相同剂量在在高脂肪、高热量膳食中的吸收最佳。
利伐沙班说明书规定：对于不能整片吞服的患者，可在服药前
将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即
服。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即进食。
达比加群酯
达比加群酯需要整粒服用。是一种前体药物，服后在体内的生物利用度为6.5%；如果去除胶囊外壳直接服用，生物利用度最高可达到75%。
研究证明，达比加群酯的食管损伤（内镜表现主要为食管黏膜剥脱和溃疡）与服药疗程和剂量无关，可能与服药方式不当有关。
预防达比加群酯的食管损伤有如下建议：①服药时须饮用足量水（1 ml以上），服药后保持直立或坐位30 min以上，餐时或餐后即刻服用；②一旦发生食管损伤，轻者在纠正服药方式后可以继续治疗，进食流食，严重者应该停用达比加群酯或改用其他抗凝药物治疗，食管损伤严重者应该暂时禁食。
NOAC不可与其他抗凝药物重叠使用
除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量的普通肝素（UFH）的特殊情况外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、服抗凝药（华法林等）。
研究表明无论是达比加群酯还是华法林，联合使用其他服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍。
药物相互作用
NOAC均为P-糖蛋白（P-gp）底物（利伐沙班的另一消除途径是CYP3A4），与强效P-gp抑制剂（如胺碘酮、维拉帕米、奎宁丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等）联用会导致血药浓度升高，而与P-gp诱导剂（如利福平、贯叶连翘/金丝桃、卡马西平、苯妥英等）联合使用会降低其血药浓度。

白南商制剂.哩美打直直药
CMP3A4和P-gp强抑制
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用
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底物

总而言之，NOACs在非瓣膜性房颤卒中预防及静脉血栓栓塞防
治中都表现出明显的安全性与有效性，已成为一线用药。但对于机械瓣膜置换、重度肾功能不全及经济不能负担的患者，华法林则是更好的选择。因此，临床医生应综合分析，以选择对患者最为合适的抗凝治疗方案。