慢心衰新药研发现状及展望.pptx

单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢心衰新药研发现状及展望,慢心衰新药研发现状及展望,第1页,引发心脏损伤、心力衰竭原因,一、,心肌初始损伤,原因,心肌初始损伤,原因,是指导起心脏损伤直接病因。,1.,心肌缺血：,急、慢性缺血引发心肌细胞坏死（,心肌梗死,）、心肌损伤、晕厥、顿抑,、,冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功效丧失，而非缺血区域心肌细胞,负荷过重,；,2.,血流动力学负荷过重,：,前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引发向心肥厚。,3.,心肌,疾病：,各种,心肌病、心肌炎症等，引发,心肌细胞丢失和功效丧失。,上述各种,原因,初始心肌损伤,原因引发,心肌结构和功效改变，造成心室泵血和（或）充盈功效低下,。,慢心衰新药研发现状及展望,第2页,二、,心肌初始损伤,后果,1.,严重者直接引发急性心力衰竭；,2.,较轻者经过心脏重建、器官水平代偿，能够暂时维持,心室泵血和（或）充盈功效,，此时不激活神经内分泌；,3.,当经过心脏心脏重建、器官水平代偿，不能满足机体代谢需要时，则需要调动机体整体水平代偿机制，即激活机体神经内分泌系统，其后果有,2,：,1,）暂时维持心脏,泵血和（或）充盈功效,，以满足机体代谢需要。,2,）长久则加紧、恶化心脏重建和心肌损伤，促进心力衰竭进展。,慢心衰新药研发现状及展望,第3页,三、继发心肌损伤原因：神经内分泌,心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿原因,参加完成代偿过程，比如：,1,）,RASS,系统,2,）交感神经儿茶酚胺系统,3,）各种细胞因子,4,）其它器官系统，比如肾脏等,柏格森名言：“促进生长原因也是促进衰老原因”,当前慢性心力衰竭治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤原因：,拮抗,RASS,系统,、,拮抗交感神经儿茶酚胺系统,和,利尿剂,。,暂时增加心脏泵血和（或）充盈功效,心肌损伤原因,慢心衰新药研发现状及展望,第4页,四、心力衰竭促发原因,凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功效原因都可作为心力衰竭促发原因，这些往往是心力衰竭发展过程中附加、而且是能够消除原因。,1,）药品治疗缺乏依从性,2,）容量超负荷,3,）感染，尤其是肺炎和败血症,4,）严重脑损害,5,）大手术后,6,）肾功效减退,7,）哮喘,8,）吸毒,9,）酗酒,10,）嗜铬细胞瘤,11,）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等,12,）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）,13,）负性肌力药品，如维拉帕米、地尔硫卓,B-,阻滞剂等,14,）非甾体类抗炎药,15,）心肌缺血,(,通常无症状,),包含心肌梗死。,16),老年心脏急性舒张功效减退,慢心衰新药研发现状及展望,第5页,五、指导药品治疗心力衰竭发病机制 三大学说,血流动力学：,治疗标准是：改进血流动力学,临床应用药品：强心、扩张血管、利尿,神经内分泌学说：,神经内分泌及细胞因子过分激活是造成心力衰竭原因。,治疗标准是：拮抗过分激活神经内分泌及细胞因子。,已经取得成功有：,RAS,系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、,BNP,等。,负荷心肌病学说：,心力衰竭关键是心脏和,/,或心肌细胞负荷过重引发心肌病样改变，本质是,能量饥饿。,治疗标准是：改进能量代谢（如曲美他嗪）,慢心衰新药研发现状及展望,第6页,1750,1800,1850,1900,1950,地高辛,(William Withering,1785),60,年代初,利尿剂,70-80,年代,血管扩张剂,非洋地黄正性肌力药品,1987 ACEI,1995,受体阻滞剂,1999,醛固酮拮抗剂,血管担心素受体,-1(AT-1),拮抗剂,神经内分泌调整治疗,血流动力学治疗,慢心衰新药研发现状及展望,第7页,心力衰竭药品治疗进展,重组人脑利钠肽,窦房结抑制剂,(SHIFT,研究,:,伊伐布雷定,vs,抚慰剂,.,）,重组人紐兰格林（,recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1,）,钙增敏剂,左西孟旦（,Levosimendan,）,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦,(EVEREST,研究）,松弛素（,Pre-RELAX-AHF,研究）,代谢类药品,曲美他嗪,醛固酮受体拮抗剂,依普利酮,慢心衰新药研发现状及展望,第8页,心力衰竭治疗进展,-,指南更新,推荐用于全部心功效,级患者，获益证据确凿药品包含：血管担心素转换酶抑制剂（,ACEI,）、,受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为,/A,）,-,适应症扩展到,级患者,。,推荐用于全部心功效,级患者，但获益证据稍欠药品包含：,ARB,（,/A),、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（,a/B,），或替换用于不能耐受,受体阻滞剂患者（,b/C,）及静息心率偏快者。,并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留患者。,慢心衰新药研发现状及展望,第9页,窦房结阻滞剂伊伐布,雷定,(ivabradine,）,第一个窦房结,If,电流选择特异性抑制剂，,If,电流存在于窦房结细胞，是一个以,NA+,内流为主净内向电流（,NA+,内流,K+,外流），控制窦房结内自发舒张去极化和调整心率，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用，是当前第一个单纯降低心率药品。,慢心衰新药研发现状及展望,第10页,窦房结阻滞剂伊伐布雷定,应用适应证,适合用于窦性心律收缩性心衰患者。,已应用,ACEI,（或,ARB,）、,受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率依然,70,次,/,分，并连续有症状（,NYHAIIIV,级），可加用依伐布雷定（,IIa,类，,B,级）。,不能耐受,受体阻滞剂患者，心率,70,次,/,分，也可使用依伐布雷定（,IIb,类，,C,级）。,慢心衰新药研发现状及展望,第11页,SHIFT,研究纳入标准：,6588,例,射血分数,35,、,窦性,心率,70,次,/,分,、有连续性症状（,NYHA Class II-IV,）心衰患者,，已给予利尿剂、地高辛、,ACEI,（或,ARB,）、,受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。,SHIFT,研究结果：,1.,主要复合终点显著降低（心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低,18%,。）,2.,心衰患者生活质量显著提升,3.,显著改进左心室功效，延缓左室重构,4.,显著缓解心绞痛,慢心衰新药研发现状及展望,第12页,钙增敏剂,-,左西孟旦（,Levosimendan,）,与心肌细肌丝上肌钙蛋白,C,结合，增加,TnC,与,Ca2+,复合物构象稳定，促进横桥与细肌丝结合，增加心肌收缩力。,还可经过介导,ATP,敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应,慢心衰新药研发现状及展望,第13页,左西孟旦比较传统正性肌力药品,不增加细胞内钙离子浓度,不引发心肌钙超载和氧耗量增加,不易造成恶性心律失常,不影响心室舒张功效,不增加患者远期死亡率,慢心衰新药研发现状及展望,第14页,钙增敏剂,-,左西孟旦（,Levosimendan,）,临床大量研究（,REVIVE2,等）显示在中重度失代偿急性左心衰,且对利尿剂和血管扩张剂反应不良患者中应用能够获益。,年,ESC,急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低肺动脉压、体循环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。,IIa,类提议，,B,级证据。,中国成人急慢性心力衰竭指南，,IIa,类提议，,C,级证据。,慢心衰新药研发现状及展望,第15页,脑钠肽,(BNP,新活素,TM,),在心力衰竭领域应用,(,资料起源：,Souzal SPD,Baxter GF.Heart ;89:707-709),线粒体,急性细胞,保护作用,细胞增殖,和分化,细胞核,K,ATP,细胞凋王,蛋白,磷酸化,基因转录,激活,ERKs/MEK,ERK,BNP,缺血心肌膜,NPR-A,受体,心肌细胞内,cGMP,激活,cGMP,依赖蛋白激酶,-(PKG-1),线粒体膜上,K,ATP,通道打开,触发组织应激信号瀑布,急性细胞保护效应,慢心衰新药研发现状及展望,第16页,BNP,在,AMI,时药理生理作用,AMI,时，梗死区周围存活受损心肌细胞释放,BNP,梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放,BNP,体循环激素方式，,NPR-A/cGMP,路径,均衡整合性动静脉,血管扩张作用,缩血管神经激,素拮抗作用,肾脏排钠,利尿作用,各种炎症介质,抑制作用,抗急慢性,心脏重塑,维持循环系统神经激素调整稳态,维持水盐平衡,自分泌,/,旁分泌方式,NPR-A/cGMP,PKG-1/K,ATP,路径,触发心肌应激性保护信号瀑布,维持心脏组织微环境稳态,慢心衰新药研发现状及展望,第17页,BNP,与心衰,1,.,是心衰主要生化标志,代偿性升高用于心衰诊疗及判别诊疗，,与心衰程度、疗效、预后相关作为排除性诊疗价值最大。,对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊疗（,IIa,，,C,级）,BNP100mg/ml,时不支持心衰诊疗；,NT-proBNP300mg/ml,和,BNP125mmHg,，轻度肾功效不全）随机分为,serelaxin,（人重组松弛素,2,）治疗组（30mg/kg/,天）和抚慰剂对照组。,研究结果显示，,serelaxin,（人重组松弛素,2,）显著改进了患者呼吸困难症状，不过没有降低次要终点事件（包含心血管原因引发死亡、心衰造成再次入院及出院后,60,天内生存时间）发生率。,除此之外，,serelaxin,（人重组松弛素,2,）也显示其含有多重额外益处，比如降低了心力衰竭恶化程度、住院时间和终末器官损伤等。,ACC,慢心衰新药研发现状及展望,第25页,重组人纽兰格林,（,recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1),重组人纽兰格林（,recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1),：,重组大肠杆菌表示,、,分子量,为,7054Dal,蛋白质,，,经高度纯化后，,加入适量稳定剂冻干制成粉针剂,。,适应证：,中、重度心力衰竭,。,慢心衰新药研发现状及展望,第26页,有效性,：,有效,剂量纽兰格林,有效提升心衰患者心功效；,逆转心脏重塑过程；,降低,NT-proBNP,水平；,显著降低受试者一年期心衰加重再入院率，降低率高达,44.99%,；,显著降低死亡率，降低率达,47.63%,。,安全性,：,有效,剂量纽兰格林,受试者有良好耐受性；,不良事件发生率与抚慰剂组无差异；,未发生非预期不良事件和非预期,SAE,。,II,期临床试验结果,慢心衰新药研发现状及展望,第27页,醛固酮受体拮抗剂,-,依普利酮,RALES,和,EPHESUS,研究证实：螺内酯及依普利酮可使,NYHA,心功效,III-IV,级心衰患者显著获益。,EMPHASIS-HF,深入证实：依普利酮改进心衰预后效果良好。,NYHA-II,级一样获益。,可能与,受体阻滞剂一样，含有降低心衰患者心源性猝死率。,依普利酮较螺内酯副作用少见。,慢心衰新药研发现状及展望,第28页,心力衰竭治疗新型药品研发如亚硝酰氢,多年来研究表明，亚硝酰氢（,HNO,）能够增加正常及心力衰竭时心肌收缩力，同时改进心肌舒张功效。,亚硝酰氢（,HNO,）改进心功效作用机制，当前认为其正性肌力及扩张血管作用与非肾上腺能,/非胆碱能神经纤维释放降钙素基因相关肽介导。,当前，亚硝酰氢（,HNO,）对于心功效改进已经分别在动物模型，离体器官和组织以及分子层面得到证实，不过仍需临床试验深入验证其长久治疗。,慢心衰新药研发现状及展望,第29页,干细胞及基因治疗心力衰竭进展,年美,国心脏病协会（,AHA,）会议上公布缺血性心肌病患者心肌干细胞（,CSC,）注射小型研究“缺血性心肌病患者干细胞注射”（,SCIPIO,）试验,2,年随访结果主动。,基因治疗尚处于探索阶段。,在,年,ESC,大会上公布了一个新可能治疗或者预防心衰药品靶标。研究小组评定了人类和猪心衰心脏，发觉,SUMO1,（小泛素样修饰蛋白），一个调整关键转运体基因活性小蛋白质，在心衰时降低了。当研究者经过基因治疗对这些心脏注入,SUMO1,时，心脏功效得到显著改进（极大改进）。,慢心衰新药研发现状及展望,第30页,心力衰竭非药品治疗进展,主动脉气囊反搏,CCM,起搏器,左心室辅助装置,连续增加主动脉血流装置（,MOMENTUMST,试验）,无创通气治疗急性心源性肺水肿（,3PO,研究,）,CRT,CRRT,I,II,a,II,b,III,B,I,II,a,II,b,III,B,慢心衰新药研发现状及展望,第31页,