h安全评价专家共识解读.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文献,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,背 景,正确认识和处理,临床应用中出现的他汀不良反应十分重要,他汀安全性评价共识,他汀降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定,但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道,他汀适用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肌肉安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与糖尿病,他汀与出血性卒中,1,2,3,4,5,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肌肉安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与糖尿病,他汀与出血性卒中,1,2,3,4,5,他汀引起肝脏损害的发生率及其预后,他汀所致肝脏不良反应以肝酶升高为常见；目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高,在所有接受他汀治疗患者中，,约,1%-2%,出现肝酶水平升高超过正常上限,3,倍，停药后肝酶水平即可下降,单一的,ALT,和,(,或,)AST,升高并不具有临床意义；能准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,中国医生应,关注他汀肝脏安全性并,定期,监测,肝功能,1.,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,2.,中国成人血脂异常防治指南,.,中华心血管病杂志,2007;35:390-429.,无异常,每周,复查,肝功能，直至恢复正常,暂停给药,他汀治疗开始后,48,周复查,6-12,月复查,AST,或,ALT,超过,3,倍正常上限值,他汀治疗过程中的监测依据我国血脂异常防治指南,2,2012 FDA,推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定,1,2013 CFDA,并未完全赞同,FDA,的建议，因为我国约有,2,000,万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍最值得临床医生关注,1,瑞舒伐他汀肝酶升高,风险小,对,55,项双臂的与安慰剂对比的研究和,80,项双臂或多个活性对照组的研究，共,246,955,例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的安全性,Naci H,et al.,Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013 Jul 1;6(4):390-9.,5mg 5-,10mg 10-,20mg,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国注册,Child-pugh,评分及分级,A,级,B,级,C,级,5,分,6,分,7,分,8,分,9分,9,分,瑞舒伐他汀说明书,1,全身暴露量不升高,观察到暴露量升高,无经验,阿托伐他汀说明书,2,C,max,和,AUC,均增加,4,倍,C,max,和,AUC,分别增了,16,倍和,11,倍,未说明,注：阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过,3,倍正常上限的患者。,肝脏功能评分,3,Child-pugh,评分,Child-pugh,级别,严重程度,5-6,A,级,轻度肝受损,7-9,B,级,中度肝受损,9,C,级,重度肝受损,与阿托伐他汀不同,瑞舒伐他汀血药浓度,较少受,轻,-,中度肝功受损,影响,1-2,瑞舒伐他汀中国说明书（,2014,年,1,月）,阿托伐他汀（立普妥）中国说明书（,2014,年）,www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003122.pdf,Cmax,：最大血药浓度；,AUC,：血药浓度,-,时间曲线下面积,在慢性肝病患者中，他汀与严重肝损风险,一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中,37,929,例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访,118,772,患者,-,年，评估在慢性肝脏疾病患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。,Chang CH,et al.J Gastroenterol Hepatol.2014 Jul 6.doi:10.1111/jgh.12657.Epub ahead of print,10,DDD,：定义的日常剂量，指阿托伐他汀,20mg,，瑞舒伐他汀,10mg,，辛伐他汀,30mg,，洛伐他听,45mg,、普伐他汀,30mg,和氟伐他汀,40mg,。,风险升高,风险降低,显著升高,1.62,倍,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与糖尿病,他汀与出血性卒中,1,3,4,5,他汀与肌肉安全性,2,肌病类型及其发生率,肌病：,少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为,0.1%,1%,2,在随机对照试验中，他汀所致肌病的发生率为,1.5%,5%,。然而，临床试验的入选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些,肌痛：安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌痛的发生率（通常为,5%,）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别,肌炎和横纹肌溶解症,他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为,0.04%,0.2%,，每,100,万处方中的死亡率为,0.15,3,接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和,/,或联合使用多种药物的患者。因此，,选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险,1.,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,2.Mammen AL,et al.Arthritis Care Res(Hoboken),2012;64:1233-1237.3.Thompson PD,et al.JAMA 2003;289:1681-1690.,他汀肌毒性的机制,他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括,引起肌细胞线粒体内的辅酶,Q,10,缺乏，细胞代谢紊乱,抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活,抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸,-tRNA,的异戊烯化，使硒蛋白合成减少,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,他汀相关肌病易患因素,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,患者因素,高龄,(,尤其,80,岁,),患者，女性多见,体型瘦小虚弱者,多系统疾病,(,如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见,),特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动,特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有,CK,升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等,遗传因素：有机阴离子转运多肽,1B1,单核苷酸多态性，细胞色素,P450,酶系、肠,P-,糖蛋白编码基因和辅酶,Q10,代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异,药物因素,多种药物合用,合用特殊药物或饮食,(,如酗酒,),他汀主要均,经过肝脏,CYP-450,酶系代谢,，能抑制,CYP3A4,酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提到他汀血药浓度，增加肌病发生的风险,他汀用量：,大剂量他汀,较小剂量导致,CK,严重升高,(10,倍,ULN),的风险明显增加,不同他汀类药物肌肉症状发生风险不同,Banach,M,et al.Arch Med Sci.2015 Mar 16;11(1):1-23,.,Cardiovascular Drugs and Therapy 19 403414 2005,2015,国际血脂专家组的,他汀不耐受声明,根据,PRIMO,监测和,STOMP,研究的数据，服用辛伐他汀（,18.2%,）、阿托伐他汀（,9.4-14.9%,）和洛伐他汀患者的肌肉症状*发生风险最高。,普伐他汀和氟伐他汀的,肌病发生风险最低，因为更高的,亲水性,导致更少地进入肌肉,。,洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀治疗有,较高的横纹肌溶解报告，归咎于较高比例的他汀通过肝脏,CYP450 3A4,代谢,。,他汀与颅内出血,他汀与肝脏安全,他汀与肌肉安全,他汀与老年患者,*,肌肉症状：沉重,、僵硬、痉挛，很多患者报告在用力时感觉虚弱或者力量丧失,CYP450 3A4,是他汀发生药代动力学相互作用的重要部位Neuvonen PJ,et al.Clin Pharmacol Ther.2006;80(6):565-81.,肝脏,CYP450 3A4,抑制剂,吉非罗齐,(,葡糖苷酸,),CYP450 2C9,抑制剂,共轭,:,CYP450 3A4,CYP450 2C8,CYP450 2C9,OATP,1B1,?,胆,MRP2,MRP2,肠,他汀,酸,他汀,酯,环孢霉素,吉非罗齐,CYP450 3A4,抑制剂,CYP450,3A4,CYP450,3A4,CYP450,3A4,?,MRP2,MRP1,门静脉血,环孢霉素,树脂类,MRP1,：肝细胞膜转运蛋白,1,；,MRP2,：肝细胞膜转运蛋白,2,；,OATP 1B1,：阴离子转运蛋白,1B1,临床众多药物经,CYP450 3A4,代谢,.,1.ellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47 3.Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467.,降脂药,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,降压药,硝苯地平,尼莫地平,地尔硫卓,拉西地平,维拉帕米,卡维地洛,降糖药,那格列奈,瑞格列奈,吡格列酮,沙格列汀,抗心律失常,胺碘酮,奎尼丁,普罗哌酮,抗感染药物,酮康唑,伊曲康唑,氟康唑,红霉素,克拉霉素,抗抑郁药物,奈法唑酮,文拉法辛,氟西汀,舍曲林,氟伏沙明,激素类,地塞米松,皮质激素类药物,主要经细胞色素,P450 3A4,代谢的药物,1-3,他汀与,CYP450 3A4,抑制剂,合用，不良反应风险,显著增高,一项回顾性观察研究，对,2000,年,7,月,1,日至,2004,年,12,月,1,日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与,CYP450 3A4,抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C.,18,他汀,+CYP450 3A4,抑制剂,vs.,他汀,(n=473,343),1,95%CI,P,值,肌痛,药物相关肾脏不良事件,药物相关肝脏不良事件,2.08-17.38,0.001,1.62-3.23,0.000,1.35-2.01,0.001,瑞舒伐他汀,不依赖,CYP450 3A4,代谢,，潜在,药物相互作用少,瑞舒伐他汀中国说明书,阿托伐他汀（原研）中国说明书,细胞色素,P450,酶：体外和体内研究的资料都显示，,瑞舒伐他汀既非细胞色素,P450,同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂,因此，估计,不存在由细胞色素,P450,介导的代谢所致的药物相互作用,。,瑞舒伐他汀说明书,1,阿托伐他汀（原研）通过细胞色素,P450 3A4,（,CYP 3A4,）,代谢,。阿托伐他汀与细胞色素,P450 3A4,（,CYP 3A4,）,强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。,高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素,P450 3A4,（,Cytochrome P450 3A4,CYP 3A4,）,强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒（,Human immunoddficiency virus,HIV),蛋白酶抑制剂,）联合用药可,增加肌病或横纹肌溶解症的风险,。,阿托伐他汀说明书,2,瑞舒伐他汀,良好的肌肉安全性,已被证实,研究回顾分析了,12,569,例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益,-,风险比特性。,Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国注册,发现,CK,正常上限,10,倍,的患者比例*,(%),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C,的降低,(%),西立伐他汀,(0.2,0.3,0.4,0.8 mg),普伐他汀,(20,40 mg),阿托伐他汀,(10,20,40,80mg),辛伐他汀,(40,80mg),瑞舒伐他汀,(10,20mg),*,CK,上升达,10,倍正常上限并有肌肉症状出现,肌病不良反应临床处理,如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗,一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险,-,获益情况,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,CK,不升高或中度升高,(3-10ULN),CK,呈进行性升高,随访、每周检测,CK,水平,排除药物作用,症状恶化,及时停药,继续治疗,慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药,排除常见的原因，如运动和体力劳动,排除常见的原因，如运动和体力劳动,检测,CK,(,对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平,),曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理,药物联合治疗,补充辅酶,Q10,治疗,尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀,大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长,(15-20h),，为他汀间断用药治疗提供可能,在他汀的基础上加用其他调脂药,(,如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等,),不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生,有研究证实补充辅酶,Q10,治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,曾因服用他汀出现过肌病患者,更改他汀种类,调整药物剂量,间断给药,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与糖尿病,他汀与出血性卒中,1,3,4,5,他汀与肌肉安全性,2,现有他汀类药物均无明显的肾毒性,严重的肾功能不全是他汀相关性肌病,(,如横纹肌溶解症,),的易患因素之一，同时，他汀所致的急性肾功能衰竭又常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关,2,对大规模随机对照试验结果进行荟萃分析时，一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件,临床试验结果表明，,他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险,2,依据美国,FDA,不良事件报告系统的数据库资料显示，约每,100,万服用他汀类药物治疗,1,年的患者中有,0.3-0.6,位患者发生肾衰竭,3,美国,FDA,及新药申请局的数据表明，,现有他汀类药物均无明显的肾毒性,3,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,Cheung BM,et al.Br J Clin Pharmacol 2004;57:640-651.,3.,Jacobson TA,et al.Am J Cardiol 2006;97:44C-51C.,瑞舒伐他汀的肾损伤,/,肾衰竭风险,与安慰剂相似,2012,年,2,月发表了一篇包含,36,项研究,40,600,例患者的回顾性分析，这些患者无进展性或已有的肾脏疾病。其中对比了使用瑞舒伐他汀及安慰剂的部分患者肾损害或肾衰事件的发生率,Stein EA,et al.Atherosclerosis.2012 Apr;221(2):471-7.,0.1,0.5,1,5,10,瑞舒伐他汀事件数更少,(n=12082),安慰剂事件数更少,(n=11642),出现不良事件的患者数，,n(%)*,瑞舒伐他汀,安慰剂,HR,P,值,肾损伤,/,肾衰竭事件,严重肾损伤,/,肾衰竭事件,与死亡相关的肾损伤,/,肾衰竭,245(10.4),233(10.1),89(3.8),85(3.7),15(0.6),21(0.9),0.777,0.894,0.282,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国注册,他汀对慢性肾病患者的肾功能,无不良影响,他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响,，他汀在慢性肾病人群中使用是安全的，,且不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异,2-3,瑞舒伐他汀与慢性肾病,新近发表的有关瑞舒伐他汀的临床研究关于中度慢性肾病受试者的亚组分析显示，不良事件的发生率在患有慢性肾病的患者和未患有慢性肾病的患者中相似，,对中度慢性肾病患者的肾功能无不良影响,4,现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病5,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,Navaneethan SD,et al.Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15;(2),:,CD007784.,Sandhu S,et al.J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-2016.,Ridker PM,J Am Coll Cardiol 2010;55:1266-1273.,Kasiske BL,et al.Am J Cardiol 2006;97:82C-85C.,大型荟萃分析：瑞舒伐他汀,显著改善患者,GFR,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或,瑞舒伐他汀,的随机试验，共入组29,147例患者，,平均随访52.56,周,，评估其对,GFR和,新发蛋白尿的影响,Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.,-1.05,1,1.05,GFR,SMD(95%CI),权重,%,研究,安慰剂更好,瑞舒伐他汀更好,总体,GFR,改变,瑞舒伐他汀,对,中度,CKD,患者,eGFR,影响,与安慰剂相当,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了,17802,名近似健康（,LDL-C130mg/dL,）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀,20mg,或安慰剂治疗，中位随访,1.9,年。其中,3267,例受试者基线时,eGFR 60 ml/min/1.73 m,2,。安全性数据结果显示，在中度,CKD,患者中，瑞舒伐他汀组的,eGFR,与安慰剂组相当。,.,Ridker PM,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-73,大型荟萃分析：,瑞舒伐他汀对患者,GFR,影响,与阿托伐他汀相当,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或,瑞舒伐他汀,的随机试验，共入组29,147例患者，,平均随访52.56,周,，评估其对,GFR和,新发蛋白尿的影响,Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6)2482-9.,PATROL (2011),PLANET I (2011),PLANET I (2011),PLANET II (2011),PLANET II (2011),POLARIS (2006),URANUS (2006),P=0.319,-.593,0,593,瑞舒伐他汀更好,阿托伐他汀更好,-0.05(-0.33,0.22),0.34(0.08,0.59),0.15(-0.11,0.41),0.12(-0.18,0.42),0.07(-0.25,0.39),0.05(-0.09,0.18),-0.24(-0.45,-0.02),0.04(-0.04,0.13),9.10,10.57,10.44,7.61,6.83,39.83,15.63,100.00,标准平均差,(95%CI),权重,%,研究*,总体,GFR,改变,阿托伐他汀与瑞舒伐他汀,均未显著改变,2,型糖尿病患者,eGFR,，且,两组间无显著差异,一项以人群为基础的研究，对台湾医保支付绩效计划的糖尿病数据库中首次处方阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的,40-100,岁,2,型糖尿病患者进行分析，,其中,3,601,例接受阿托伐他汀,1,968,例接受瑞舒伐他汀治疗，评估两药对糖尿病患者肾功能的影响。,Lai CL,et al.Am J Cardiol.2014 Dec 18.Epub ahead of print,eGFR,(,mL/min/1.73m,2,),阿托伐他汀,平均,(95%,CI),瑞舒伐他汀,平均,(95%,CI),P,校正,P,基线,72.3,(71.4-73.1),73.7,(72.5-74.9),0.06,随访结束时,72.4,(71.5-73.3),73.6,(72.4-74.8),0.13,改变,0.1,(-0.4-0.7),-0.1,(-0.8-0.6),0.27,P,0.62,0.77,他汀引起的尿蛋白应是,一种类效应,他汀与蛋白尿,有报道提及瑞舒伐他汀应用伴随蛋白尿增加，但经过多项研究反复证实，此种蛋白尿为,一过性,，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害,美国脂质协会肾脏专家组认为，尚,无确凿的证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系,2,有研究认为，他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生,2,他汀引起的尿蛋白应是一种类效应,1.,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.2.,Kasiske BL,et al.Am J Cardiol 2006;97:82C-85C.,发生蛋白尿的比率,*,Vidt DG et al.Cardiology,2004;102:52-60,*定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后各他汀,的蛋白尿发生比率,无显著差异,，且,与安慰剂相当,0.6%,接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；,与接受他汀治疗患者发生比率相当,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.6,0.2,0.5,安慰剂,瑞舒伐他汀,5 10 20mg,阿托伐他汀,10 20 40 80mg,发生蛋白尿的患者比例,%),0.6,0.7,0.5,0.3,0,辛伐他汀,20 40 80mg,1.2,1.1,0.3,0,普伐他汀,20 40mg,0.6,0,荟萃分析显示：,经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或,瑞舒伐他汀,的随机试验，共入组29,147例患者，,平均随访52.56,周,，评估其对,GFR和,新发蛋白尿的影响,ARIES(2006),DISCOVERY(2004),IRIS(2007),MERCURY(2005),R20mg vs.A10mg,R20mg vs.A20mg,PATROL(2011),SOLAR(2007),总体,(P=0.473),.00666,1,150,1.60(0.74,3.47),6.10(0.25,150.19),5.06(0.24,105.64),0.33(0.01,8.00),4.02(0.45,36.13),0.33(0.01,8.28),0.20(0.01,4.14),1.51(0.83,2.74),58.71,1.66,2.79,8.55,5.59,8.38,14.12,100.00,标准平均差,(95%CI),权重,%,研究,阿托伐他汀更好,瑞舒伐他汀更好,Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.,伴,CKD,使用他汀注意事项（各国,/,地区说明书）,阿托伐他汀日本说明书,瑞舒伐他汀台湾说明书,瑞舒伐他汀美国说明书,阿托伐他汀 日本说明书,1,慎重投与（次患者慎重投与）,腎障害又既往歴患者横紋筋融解症報告例多腎機能障害有患者、横紋筋融解症伴急激腎機能悪化認。,谨慎使用（以下患者应谨慎使用）,既往有,肾功能,损害,的患者,横纹肌溶解报告中多数,伴,有肾功能障碍，此外横纹肌溶解会伴随急剧肾功能恶化,。,重大,副作用,（严重不良反应）,0.1-5%,未満,（发生率,0.1-5%,）,0.1%,未満,（发生率,0.1%,）,頻度不明,（发生率不明）,腎臓,（肾脏）,K,上昇、,BUN,上昇,（,K,升高、血尿素氮升高）,血中,増加、血,尿,（血肌酐增加、血尿）,瑞舒伐他汀 台湾说明书,2,2.7,腎功能不全患者的劑量,輕度至中度腎功能不全患者無須調整劑量,。,對於有,重度腎功能不全,(CLcr,30 mL/min/1.73 m,2,),而未接受血液透析的患者，,CRESTOR,應以,5 mg,每天,一次開始治療不可超過,10 mg,每天,一次,瑞舒伐他汀,美国说明书,3,对于重度肾脏功能,不全患者,(CLcr,30 mL/min/1.73 m,2,),且不进行血液透析的患者，可定应以,5mg,作为起始剂量,，,且不超过,10mg,每天一次,伴,3-5,期肾功能不全患者大部分他汀需调整剂量,他汀,eGFR:G1-G2,eGFR:G3a-G5,包括肾移植或正在接受透析治疗患者,洛伐他汀,GP,ND,阿托伐他汀,GP,20mg/d,辛伐他汀,GP,40mg/d,辛伐他汀,/,依折麦布,GP,20/40mg/d,普伐他汀,GP,10mg/d,瑞舒伐他汀,GP,10mg/d,氟伐他汀,GP,80mg/d,注GP,表示普通人群剂量；,ND,表示暂无研究推荐剂量,Kidney International Supplements(2013)3,259,瑞舒伐他汀中国说明书禁用于,Clcr30ml/min,的患者,2013KDIGO,指南肾功能不全患者他汀的推荐剂量,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国注册,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与出血性卒中,1,3,5,他汀与肌肉安全性,2,他汀与糖尿病,4,他汀对血糖的影响,他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是,9:1,，,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险,大剂量他汀类药物轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害都很低,在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀，特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的应用方案和地位无需更改,老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化,他汀类药物安全性评价工作组,.,中华心血管病杂志,2014;42,：,890-893.,LISTEN,研究：,比较,瑞舒伐他汀,与阿托伐他汀对,日本,2型糖尿病患者降脂作用和糖代谢影响的差异,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,为期,12,个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究,瑞舒伐他汀,5mg/d,初始剂量,(n=514),阿托伐他汀,10mg/d,初始剂量,(n=504),高胆固醇血症合并,T2DM,患者,(n=1049),：,2,型糖尿病,：,HbA1c7.4%,高胆固醇血症,(,无,ASCVD,患者,LDL-C120mg/dL,；,ASCVD,患者,LDL-C100mg/dL),年龄,20,岁,R,12,个月,0,个月,3,个月,6,个月,知情同意书,/,符合要求,主要终点：,非,HDL-C,水平的变化百分比；,HbA1c,水平变化,次要终点：,其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗,研究中心数量：日本,132,家研究中心,LISTEN,研究：,瑞舒伐他汀降,LDL-C,的疗效,显著优于阿托伐他汀,LDL-C,非,HDL-C,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,-25,-30,-35,-40,3,6,12,时间,(,月,),总体：,P=0.0922,百分比变化,(%),P=0.0475,P=0.5374,P=0.0780,109.6,111.0,113.6,111.3,110.2,106.8,单位,:mg/dL,-30,-35,-40,-45,3,6,12,时间,(,月,),百分比变化,(%),P=0.0106,总体：,P=0.0399,P=0.2205,P=0.0896,85.9,87.7,90.6,82.0,85.8,88.1,单位,:mg/dL,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN,研究：,瑞舒伐他汀组,6,个月时的,HbA1c,显著低于,阿托伐他汀组,15.0,10.0,5.0,0.0,-5.0,3,6,12,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,总体：,P=0.0683,血糖,P=0.1492,P=0.1259,P=0.1882,时间,(,月,),变化,(mg/dL),121.4,126.0,122.8,118.8,122.9,120.1,P=0.6695,6.50,6.50,0.3,0.2,0.1,0.0,-0.1,3,6,12,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,HbA1c,总体：,P=0.0846,P=0.1661,P=0.0104,时间,(,月,),变化,(%),6.44,6.52,6.40,6.44,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN,研究：,瑞舒伐他汀组,糖尿病患者强化降糖治疗风险较阿托伐他汀组,显著降低,一项为期,12,个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究，入组,1049,例高胆固醇血症合并,T2DM,患者，分别给予,瑞舒伐他汀,5mg/d初始剂量,(n=514),和,阿托伐他汀,10mg/d,初始剂量,(n=504),。主要终点：非,HDL-C,水平的变化百分比；,HbA1c,水平变化；次要终点：其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗。结果显示，在研究期间，瑞舒伐他汀降低,LDL-C,疗效显著优于阿托伐他汀，阿托伐他汀组糖尿病患者强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加,46%,。,1.Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN,研究（,n=1049,）,20,15,10,5,0,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,糖尿病强化降糖治疗（,%,）,8.8,12.7,P=0.04,46,%,阿托伐他汀组强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加,46%,主要内容,他汀与肝脏安全性,他汀与肾脏安全性,他汀与糖尿病,1,3,4,他汀与肌肉安全性,2,他汀与出血性卒中,5,2012最新荟萃分析：,他汀不增加脑出血风险,McKinney JS,et al.Stroke,.,2012;43(8):2149-56.,一项纳入,31,项随机对照研究的荟萃分析评估他汀治疗与脑出血风险之间的关联,OR,和,95%CI,他汀治疗组更好,对照组更好,0.01,0.1,1,10,100,研究,4S,AF-TEXCAPS,ALLHAT-LLT,ASCOT-LLA,ATOZ,AURORA,CARE,CORONA,GISSI-P,GREACE,HPS,JUPITER,LIPID,MEGA,PROSPER,PROVE-IT,TNT,SEARCH,SPARCL,ASPEN,GISSI-HF,4D,IDEAL,MIRACL,PATE,ACAPS,ALERT,BONE,CLAPT,SHARP,对照组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,低剂量,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,低剂量,低剂量,低剂量,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,低剂量,安慰剂,低剂量,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,总体,OR,0.20,3.00,3.420.55,12.84,1.19,0.33,1.66,2.99,1.00,0.96,0.67,1.89,1.17,0.81,3.94,0.94,0.96,1.68,1.98,3.69,0.64,1.00,0.14,0.60,0.14,0.59,0.74,0.34,1.21,1.08,P,值,0.2989,0.5014,0.0158,0.1071,0.0820,0.5608,0.1774,0.2308,0.5019,1.0000,0.8434,0.4415,0.1236,0.6632,0.6490,0.2205,0.8666,0.8871,0.0191,0.4296,0.0454,0.4299,0.9969,0.1992,0.1963,0.1965,0.1817,0.8540,0.5060,0.3916,0.4687,2010,荟萃分析：,强化他汀治疗,未增加,ICH,风险证据,Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.,Lancet.2010;376(9753):16701681,入选,5,项,强化他汀治疗,研究，,n=39,612,，平均随访,5.1,年,主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或,卒中,事件（,%,）,RR,（,CI,）,他汀强化组,他汀标准组,他汀强化,vs.,标准,(5,项研究：,LDL-C,降低,0.51mmol/L),缺血性卒中,440(0.5%),526(0.6%),0.84(0.71-0.99),出血性卒中,69(0.1%),57(0.1%),1.21(0.76-1.91),无法分型,63(0.1%),80(0.1%),0.79(0.51-1.21),所有卒中,572(0.6%),663(0.7%),0.86(0.77-0.96),P=0.009,0.5 0.75 1 1.25 1.5,回顾性队列研究：,脑出血患者住院期间使用他汀治疗有更好的临床结局,该研究纳入,3481,名,ICH,入院患者的回顾性队列研究；旨在探讨对于,ICH,住院患者来说，他汀类药物的使用是否与预后的改善相关，并且他汀类药物的停用是否与预后的恶化相关。,研究的主要终点：,ICH,后存活超过,30,天与出院,Flint AC,JAMA Neurol.2014 Nov;71(11):1364-71,18.4%,38.7%,病死率,57.8%,时间（天）,生存率（,%,）,使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）,不使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）,不使用他汀的住院患者，患者因,ICH,入院前曾接受他汀治疗,OR=4.25,P 160/,100mmHg,）,总结,他汀肝脏安全,中国医生应关注他汀肝脏安全性并定期监测肝功能,瑞舒伐他汀良好的肝脏安全性已被证实,他汀肌肉安全性,他汀主要均经过肝脏,CYP-450,酶系代谢，能抑制,CYP3A4,酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，增加肌病发生的风险,选择药物相互作用较小的他汀可能降低肌病风险,瑞舒伐他汀不依赖,CYP450 3A4,代谢潜在药物相互作用少,他汀与肾脏安全性,他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影,响，且不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异,他汀引起的尿蛋白应是一种类效应,对于伴有,3-5,期肾功能不全患者，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均需调整剂量,他汀对血糖的影响,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险,糖尿病患者中使用瑞舒伐他汀需强化降糖治疗风险较阿托伐他