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中药配伍十八反的研究进展

在中药配伍中, 十八反被认为是配伍禁区。可是从古至今有许多反药配伍的先例, 也取得了良好的疗效。在历代方书中应用相反配伍组正确内服、 外用方剂并不罕见,包括《伤寒论》《金匮要略》等经典著作中都包含十八反组正确方剂［1］。仅《普济方》和《全国中药成药处方集》中就有含十八反配伍的成药411 个, 几乎涉及十八反歌诀中的所有组对。李时珍在《本草纲目》道: ”相恶、 相反同用者,霸道也。”相恶、 相反药对配伍后有可能出现毒害作用或对机体造成损伤,不宜贸然使用。但如病情需要,审慎抉择,不得已一用, 也有可能获得较好的特殊药效, 即所谓”霸道”。医圣张仲景、 李东垣、 王肯堂等均为”霸道”之人。张仲景用赤丸方来治疗寒气厥逆,用甘遂半夏汤攻下逐饮; 李东垣散肿溃坚汤治疗瘰疬和马刀疮结; 王肯堂昆布散治疗瘿瘤等［2］。现代医生用十八反组对治疗动脉硬化高血压、 甲亢、 盆腔炎等疾病的实例也举不胜举。因此十八反的研究变成中医药研究中的热点, 许多人从事这方面的研究, 而且取得了大量有意义的研究成果。因此, 有必要总结一下前人的研究成果, 较全面的阐述一下十八反的研究现状, 为以后十八反的研究提供帮助。

1 十八反的毒理研究现状
1.1 支持相反的研究成果
1.1.1 藻戟遂芫俱战草
黄文权[3]等观察了甘草与大戟、 甘遂、 芫花同用对大鼠心、 肝、 肾功能及形态的影响, 结果为同用后均有一定的副反应, 对大鼠循环、 消化、 神经系统均有不同程度损害, 可导致实验动物ALT升高, 心肌酶谱各指标( CPK、 LDH、 HBD) H 异常变化。代方国［5,6］从分子水平探讨甘遂、 甘草配伍使用时的药理机制表明, 甘草对CYP2E1活性的诱导能力更强, 故甘草可促进甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物的过程, 并导致对机体毒性作用的增强, 从而表现出”十八反”中药物配伍禁忌的特征。金恩波[7]用实验小鼠一次给药连续观察3d, 计算半数致死量( LD50) , 结果表明芫花、 海藻、 大戟分别与甘草配伍, LD50比其单药对照组相应下降, 毒性增强。李居林[8]报道”十八反”药物组给小鼠灌服后未见死亡, 但出现严重的不良反应, 甘草与甘遂药物组使小鼠出现明显的反应迟钝、 呼吸困难、 呕吐和痉挛等症状, 尸检后可见小鼠肝、 脾、 肾充血, 肠管扩张充血水肿。夏成云等［9］研究显示, 大戟组大鼠的ALT 显著高于甘草组与空白组, 提示单用大戟可导致大鼠肝功能ALT 升高, 说明大戟可导致大鼠肝功能损害, 证实”大戟有小毒”的传统观点, 而合用组大鼠ALT 显著高于大戟组、 甘草组、 空白组, 说明大戟配伍甘草能增强对肝脏的毒性, 证实了这一对药物存在相反作用。
1.1.2 半蒌贝蔹及攻乌
乌头、 附子与半夏合用可产生一定的毒性, 附子与半夏合用可使小鼠心电图出现心肌缺氧性改变, 两者混合煎剂比附子单煎剂的降压强心作用弱［4］。附子配贝母后, 贝母可减弱附子小剂量组对心脏的代偿作用［10］。川乌与半夏2∶ 1 配伍, 8g 生药/kg 剂量对于饲喂甲状腺粉所致阳盛实验动物耐高温能力有明显的抑制作用, 显示毒性增强, 而对正常健康动物来说, 同样的高温下生存时间则较病理模型下长。肖成荣［11］对半夏、 瓜蒌、 贝母、 白蔹配伍乌头影响大鼠肝细胞色素P450 酶含量的研究, 揭示乌头组、 半夏组和白蔹组与正常对照组比较可显著增高P450 酶含量, 乌头分别与半夏、 贝母、 白蔹、 白及配伍可降低P450 酶含量; 乌头分别与半夏、 瓜萎、 贝母、 白蔹、 白及配伍可降低b5含量, 与其相应单药组及正常对照组比有显著差异。
1.1.3 诸参辛芍叛藜芦
苦参对兔心率无明显影响, 藜芦可明显减慢心率, 配伍苦参后可使藜芦减慢心率的作用明显减弱, 配伍组可使兔心律失常率增加, 且多表现为室性期前收缩。王宇光等［12］对人参反藜芦进行了研究, 两者配伍应用对P450 蛋白含量降低作用可能导致P450 活性下降, 从而对藜芦中有毒成分代谢减慢而造成毒性。高月［12］在反乌头的实验中证实, 瓜蒌与乌头合用对CYP1A2、 CYP2E1和CYP3A 表现出比乌头单用组更强的抑制作用, 半夏、 白及与乌头合用对CYP3A 也表现出比乌头单用组更强的抑制作用, 贝母与乌头合用对CYP1A2表现出比乌头单用组更强的抑制作用, 白蔹没有表现出对特定亚酶的调节作用。 在反甘草组的研究中显示甘草对各种亚酶都有明显的诱导作用, 同时海藻能显著诱导CYP3A1P2的活力, 与甘草合用后则这一作用更为明显; 单用大戟、 甘遂、 芫花及其与甘草合用后均对CYP1A2的活力具有非常显著的抑制作用; 芫花单用、 与甘草合用均能诱导CYP2E1的活力。
1. 2 支持不反的研究成果
1.2.1 藻戟遂芫俱战草
观察甘遂和甘草配伍在病理生理条件下出现不同的结果, 健康小鼠和家兔上应用表现毒性增加, 且剂量越大毒性越强, 但畸形肝损伤家兔, 则不出现明显毒副反应［16］。单给芫花或甘草对大鼠实验胃溃疡可降低发生率, 而芫花与甘草合用时抗胃溃疡作用更显著。甘草与海藻合用治疗瘰疬有化痰软坚, 消肿散结之功, 疗效显著［28］。据家兔试验, 甘遂、 芫花、 大戟配甘草, 服后呼吸、 心跳、 体温、 瞳孔反应、 胃肠功能并没有产生特别变化, 但另一些实验则证明了甘遂与甘草配伍, 随用量比例的不同而有不同的反应［29］。叶氏研究表明, 海藻甘草在1∶ 1 配伍条件下对小鼠急性肝损伤具有一定的保护作用。
1.2.2 半蒌贝蔹及攻乌
范氏对蟾蜍的离体心脏、 小白鼠的心电图及急性毒性进行实验, 研究表明附子与半夏配伍的毒性作用低于附子单煎剂。急性毒性试验表明附子的煎剂及其与半夏的混合煎剂, 应用剂量为成人常见量的103倍时小白鼠未见毒性反应。实验证明姜半夏与制附子的单煎混合剂及混合煎剂与附子单煎剂相似, 两药配后没有增毒作用, 在常量下能够服用[31]。从姜半夏与附子对小白鼠急性实验结果看, 混合煎剂与单煎混合剂的毒性均与制附子单煎剂毒性相仿, 认为在常量下两药是能够配伍的。高氏在健康家兔上研究表明乌头和白蔹煎剂合用, 未见毒性增强, 但在高血钙病理模型上, 两药合用, 可引起多数动物发生心房纤颤, 单给乌头和白蔹在同样的高血钙模型上, 均未见心房纤颤[10]。
1.2.3 诸参辛芍叛藜芦
李氏报道细辛与藜芦煎剂和合剂给小鼠灌服, 发现合剂组毒性明显大于汤剂组, 随着剂量的增大, 合剂组小鼠全部死亡, 汤剂组小鼠则无一死亡, 认为细辛中的挥发成分在煎煮过程中损失是配伍后表现不出毒性的主要原因。李同琴等［23］研究表明, 肝损伤条件下, 党参组与CCl4组比较对肝损伤无明显影响, 而藜芦组与CCl4组比较可加重肝损伤, 党参与藜芦配伍未见毒性明显增加, 党参对肝脏无损害, 配伍组毒性相当于藜芦的毒性; 提示党参和藜芦合用, 未发现对小鼠死亡数和对SGPT 含量的影响的明显影响, 病理检查未发现对肝肾组织的毒性反应。窦昌贵［30］经过小鼠急性毒性实验研究发现党参与藜芦单煎后按1: 1混合, 混合组毒性腹腔注射时显著增强, 改用灌胃给药, 则党参、 藜芦单用或合用均未出现死亡。

2 十八反的药理研究现状
有报道［13］认为十八反药物不宜配伍是由于相反药物的主要成分药理作用相互增强或相反或者产生了某种理化变化而产生或增强毒性。
程洪生等［14］研究了甘草与海藻配伍对甲状腺激素和抗体的影响, 结果表明, 两者配伍( 甘草∶海藻=1∶2) 可使甲状腺微粒体( TMA) 抗体和甲状腺球蛋白( TGA) 明显降低。抗体减少可能减轻对甲状腺细胞的杀伤, 对于伴有甲状腺抗体特别是TMA 增高的自身免疫性甲腺炎、 慢性侵袭性纤维性甲状腺炎等 两者配伍可作为甲状腺激素的短期替代疗法或不能耐受激素者的治疗。
张腾等［15］研究了甘遂甘草合剂抗肿瘤的药理效应, 经过测量瘤重和抑瘤率, 并结合病理学观测, 表明甘遂甘草合剂对S180 和HAC 实体瘤有明显的抑制作用, 抑瘤率大于30％。各给药组瘤组织坏死明显比模型组重, 大多见成片或大片坏死, 大剂量组瘤组织周围淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多。推测甘遂甘草合剂抑瘤作用可能与其相反相激机体免疫系统功能有关。

3 十八反的病理研究现状
有人认为十八反的表现应该具有一定的条件性, 限定于专属的病理生理条件, 广泛的增加毒性未必是十八反的普遍规律。
高晓山等［16］主持的十八反研究组系统地观察了病理、 生理条件下十八反的配伍结果, 发现对于健康家兔, 乌头、 白蔹煎剂合用未见毒性明显增强, 但在高血钙病理模型上, 两者合用可引起多数动物发生心房纤颤, 单给乌头或白蔹在同样高血钙模型上均未见心房纤颤。也有学者观察发现甘遂和甘草配伍在病理、 生理条件下呈现出不同的结果。在健康的小鼠和家兔上应用表现为毒性增加, 且甘草的剂量越大, 毒性越强, 但对急性肝损伤家兔则未出现明显的毒副反应。

4 其它方向上的研究
4.1 物质基础
中药发挥毒效和药效的物质基础是其所含的化学成分。金恩波等［7］将甘草、 芫花、 海藻分煎后, 采用腹腔注射芫花或海藻煎剂, 皮下注射甘草煎剂 同样看到随着甘草剂量增加, 芫花的毒性随之增加。由此推论上述毒性增加不是由于混煎引起的物理化学变化, 可能是药物进入动物机体后产生相互作用的结果。陈希琛［17］研究发现甘草酸与甘遂甾萜类形成复合物, 其毒性与相同生药比临给药前混合无显著差异, 其原因与复合物的易溶性以致产生甘草酸与甘遂甾萜的溶出作用有关。据报道［16］, 北沙参与藜芦混合后化学成分基本上没有变化, 说明两者体外混合没有产生新的化合物, 也没有增加藜芦的溶出率。而动物实验两者配合毒性明显增加, 可能是混合后主体内各种酶、 酸、 碱的影响。蒌、 贝、 蔹、 芨等药材中含酸性成分, 与乌头合煎可使水煎剂中次乌头碱含量增高, 其原因有: 次乌头碱与酸性成分结合生成生物碱盐, 促使生物碱从生药中溶出; 次乌头碱与酸结合成生物碱盐后抗热破坏作用增强, 使其在水煎剂中的含量增高［18］。以上实验表明, 某些十八反组对药物配伍后, 毒性成分不是简单的加合, 有可能发生一定的化学变化导致药效的变化, 其中也不排除体内因素对溶出率的影响。
4.2 制剂和给药方式
中药复方的煎煮法不同, 会对药效带来影响。金恩波等［7］采用口服、 腹腔注射和皮下注射三种给药方式进行研究, 结果芫花与甘草合煎剂不论口服还是腹腔注射, 芫花毒性均随甘草剂量增加而增加, 腹腔注射芫花单煎剂, 皮下注射甘草煎剂均印证了同样结果。芫花与甘草无论分煎、 合煎, 芫花毒性均随甘草剂量增加而增加, 与煎药方式无关。甘草、 海藻分煎合剂对肝药酶无诱导作用, 而合煎剂有诱导作用［19］; 李居林等［20］在十八反研究中经过灌胃小鼠汤剂和合剂两种剂型观察其死亡情况。结果表明, 合剂组毒性大于汤剂组, 且随着服用剂量增大, 小鼠全部死亡。
4.3 药物之间的相互作用
唐乌香［21］在中药配伍禁忌探析中指出, 主要是药物之间的成分起的化学反应。翁小刚等［18］在HPLC 测”半蒌贝蔹芨攻乌”中乌头与其它诸药合煎前后次乌头碱的含量变化的实验中, 从有毒化学成分含量增高角度证明”半蒌贝蔹芨攻乌”有其科学性。除此以外给药途径、 剂型、 用药剂量也是影响十八反毒性的重要因素, 而且在动物模型的选择上, 大部分药理实验也存在很大的差异, 如果动物模型本身不对症, 那么实验结果也不能说明是否存在相反。
4.4 药物配伍后的作用机制
肖成荣等［11］在乌头分别与半夏、 瓜蒌、 贝母、 白蔹、 白及配伍实验研究中发现药物配伍后导致P540 酶变化,对药物的代谢产生影响。代方国等［6］在甘遂与甘草配伍对大鼠肝脏CYP3A2 在mRNA 水平、 蛋白表示及酶活性方面的调控作用的研究中, 甘遂、 甘草可能存在基于药物代谢酶机制的药物间相互作用。王宇光等［12］研究人参与藜芦合用对P450 同工酶在酶活性及mRNA 水平的调控作用。结果表明: 人参与藜芦配伍前后对一些CYP 亚型调控作用发生明显变化,可能存在基于药物代谢酶机理的相反作用。夏成云等［9］研究大戟与甘草配伍对大鼠肝功能和肝脏微粒体、 蛋白表示及酶活性方面的影响。结果表明大戟、 甘草可能存在基于药物代谢酶机理的相反作用。

5 十八反研究中存在的问题
5.1 动物问题
对十八反研究的动物实验多是在上世纪八九十年代完成的, 因当时的条件限制和国家没有相应要求, 无动物级别、 动物实验环境多是开放式的, 导致研究结果多样化; 实验动物不稳定性和实验环境不规范成为制约”十八反”研究的一个重要原因。
5.2 药材问题
药材来源不清、 制剂工艺不明。近代对”十八反”药理毒理中, 药材来源不统一, 有的范围扩大, 有的缩小;炮制工艺也存在不同, 如乌头古时以乌头属很多品种入药, 今《药典》范围已缩小; 沙参应为南沙参, 今北沙参归入”十八反”。 王健等［22］认为对”十八反”药物药材基源问题需要探讨。但到当前为止, 关于”十八反”药物药材基源问题并没有得到系统的总结。朱氏认为人参、 苦参、 丹参、 沙参功能性味主治各异, 不能因为沾上”参”之名而株连。李同琴等［23］经过实验研究, 证实”诸参”中不应包括党参。”十八反”中药是生品还是炮制品? 如何加工这些配伍后的中药? 制成何种剂型供应用? 均缺少依据和出处。如乌头入药复方, 有生品与制品, 具体哪种反半蒌贝蔹及, 尚缺少确凿的证据。甘遂古今诸多炮制方法, 也应在研究”十八反”时注意。同时也涉及中药的用量、 比例, 如何既能体现”十八反”原义、 又能体现”十八反”现代意义, 其用量及比例均应推敲。同时也应考虑”十八反”中药的临床配伍应用情况, 两种相反中药应用可能会有不良反应, 但与其它药物的配伍应用, 把这种不良反应消除了, 并呈现好的治疗效果。
5.3 动物模型
已有的药理实验多以正常健康动物作为实验对象, 机体状态不同, 对中药也有不同的反应, 某些病理状态可能是”十八反”造成毒害的必要条件或产生疗效的基础。实验证明, ”十八反”是一定条件下的配伍禁忌, 因而, 在没有充分考虑到”十八反”配伍禁忌的条件, 在这些条件没有被充分认识之前, 仅经过个别组正确实验结果来肯定或否定”十八反”都是不妥当的。研究”十八反”药对是否相反, 应有适当的动物模型来研究。”十八反”药对可能对正常动物是有毒的, 但对于某些病理状态下, 可能是必须或能耐受。李建荣［24］也认为在动物正常生理状态下给予”十八反”组对药物, 不论其结果如何都与中医临床有较大差距, 因动物在正常生理状态下服药难以观察到病理状态同样的结果。高晓山主持的”十八反”研究系统同观察了病、 生理条件腺癌”十八反”的配伍结果, 发现对于健康家兔, 乌头、 白蔹煎剂合用未见毒性明显增强, 但在高血钙病理模型上, 两药合用, 可引起多数动物发生心房纤颤, 单给乌头或白蔹, 在同样的高血钙模型上未见心房纤颤。在病、 生理条件下研究”十八反”观点的提出对”十八反”研究是一个突破。
5.4 研究指标
毒理实验以单纯LD50为实验指标, 缺乏对肝酶P450 系统研究、 缺少对整体动物的系统观察。许多实验以LD50作为判断”十八反”合理与否的主要或唯一标准。李氏研究表明”十八反”药对给小鼠灌服后未见死亡, 但观察到较严重的不良反应。甘遂和甘草配伍后使小鼠出现明显的反应迟钝、 呼吸困难、 呕吐、 腹泻和痉挛等症状, 或尸检见其肝、 脾、 肾充血, 肠管扩张充血水肿; 附子与白及或全瓜蒌配伍后, 使小鼠多处于反应迟钝状态; 藜芦与人参、 白芍配伍后, 使小鼠出现蹒跚状态, 躁动不安, 伴有耳血管扩张, 尸检见心、 肝、 肾、 脾等脏器充血、 出血等形态改变。另有报道, 白蔹、 白及与附片、 炙川乌、 炙草乌单用及分别配伍后比较小鼠死亡率及毒性反应未见明显变化, 但配伍后心律失常加重［25］。实验中即使涉及肝酶P450, 也缺少对肝药酶系统的影响。许立［19］研究了甘草、 海藻煎剂及其按1∶ 1、 3∶ 1、 1∶ 3比例配伍合煎和分煎合剂, 1312 g 生药/kg 剂量对小鼠肝药酶影响, 测定了不同水平下小鼠肝药酶P450 含量; 结果表明甘草及甘草与海藻比例为3∶ 1 和1∶ 3 合煎剂能显著提高小鼠肝匀浆P450 含量 提示甘草对肝药酶有诱导作用, 至于如何影响海藻代谢, 有毒成分增多还是有效成分减少, 有待于进一步研究。丁远胜［26］研究了海藻、 甘草单煎剂及不同比例的合剂显示海藻、 海藻与甘草单煎后混合液未能提高小鼠肝匀浆中P450 含量, 单对肝酶P450 的含量影响的研究不利于阐明相反的机制。药理毒理实验中检测指标过于简单, 缺乏系统指标。近年来的”十八反”药理毒理研究形式比较单一, 对于机体系统指标的关注过少。实验条件的限制也导致了指标过于简单, 在分子, 细胞水平研究较少。缺乏对靶器官到靶点, 到细胞分子水平的系统药效、 毒理学研究。酶系统的研究也限于对肝微粒酶的影响, 没有对酶系统进行多指标研究。
5.5 缺少含”十八反”中药复方的药理毒理研究
古代应用”十八反”中药, 并不是单纯应用此类药物, 而是在复方中与其它药配伍应用, 现代药理毒理学研究缺少对含”十八反”复方的对比研究。而现代”十八反”研究多是针对单一反药的研究, 不足以反映其在复方中的情况。何敏［27］报道, 近年来围绕”十八反”的实验研究大都是针对单一反药正确研究, 而反药对在复方中相关报道则不多。在复方中所谓的”十八反”配伍, 也有可能两种相反药物合用会产生不良反应, 但在复方药物配伍下却没有不良反应出现、 甚至有良好的治疗效果, 因为复方药物之间能相互影响, 相互协调, 相互拮抗, 能使药物性能改变, 毒性减少。宋霄宏［27］等报道, 在复方制剂中相反药物配伍使用后未发现明显的毒副作用, 反而具有相反相成的作用; 这种结果与配伍比例, 加工工艺, 剂型及个体差异有很大关系。
总之对中药”十八反”的研究尚不够全面,部分十八反药物配伍并非毫无意义,在特定条件下有可能发生毒害。我们有必要去进一步研究它, 弄清它的实质。必要时也可广泛、 慎重地配伍应用。当前, 取舍其谁还为时过早, 就其十八反药物大多为有毒之品, 用之不当或不慎很容易发生毒副作用, 这与配伍何药不一定有关系, 只是要谨慎用药。十八反药物已经被列出为配伍禁忌的重要内容之一, 更应当区别对待, 在历代闯入”禁区”的医家的验方基础上, 根据中医用药特点, 整体观念, 辨证施治, 广泛慎重配用, 更好的应用于临床上的一些疑难杂症, 在现代的科学实验中, 应提倡多学科的交叉研究, 为中药临床合理用药提供科学依据。

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