抗肿瘤药物ppt.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗肿瘤药物,历史不长：,60,年,进展很快：常用药物,70-80,种,抗癌新药还在不断开发,单纯化疗可治愈：绒癌、,急淋、睾丸,Ca,、肾母,在综合治疗中发挥作用,：,肿瘤类型 单纯手术,五年生存率,综合治疗,五年生存率,骨,S 9,40,乳腺,Ca 22,59,上颌窦,Ca 40,83,肾母细胞瘤,30,90,辅助化疗,新辅助化疗,新进展,细胞因子，癌分化诱导剂，增敏剂,肿瘤血管形成抑制剂，抗侵袭、抗转,移药,抗癌药研究新靶点,传统分类,根据药物来源、化学结构、作用机理。,一,.,烷化剂（铂类）,二,.,抗代谢药,.,三,.,抗癌抗生素,.,四,.,植物药,.,五,.,激素,.,六,.,其他,.,烷化剂,分类：,1.,氮芥类：,HN7.CTX,2.,乙撑亚胺类：,TSPA,3.,亚硝脲类：,CCNU.GCNU,4.,甲基磺酸脂类：白消安,5.,环氧化合物类：二溴卫矛醇,6.,铂类：,DDP,、,CBP,烷化剂通性,1,.,大多有,N,结构,2.,烷化反应：烷基成为缺乏电子的活泼中间产物，中间产物与生物大分子中亲核基团（,氨基、羟基、羧基、巯基,）共价结合。使,DNA,、,RNA,、蛋白质中的亲核基团烷化，主要作用于,DNA,。鸟嘌呤（,G,）第七位,N,原子（,N7,）最易被烷化。形成,DNA,双链间交叉连接；形成,DNA,同一链的链内交叉连接。,3.,改变电子密度分布，异常,核磷基,配对形成。,4.,鸟嘌呤烷化后引起核磷与核糖间的链断开，发生脱嘌呤作用，使密码解释错误，,DNA,分子端裂。,5.DNA,结构改变，模板功能破坏，,m RNA,受干扰，蛋白质合成受影响。,6.,烷化剂也可浓及于生物膜（,核膜、线粒体膜、胞膜,）干扰氨基酸的转运及能量的传递。,7.,是周期非特异性药物，对,G1,、,S.G2.M.G0,均有作用。但多核苷酸最易烷化，所以对,G1,、,G2,、,S,作用最明显。,氮芥类,：,氮芥：硫芥衍生物。,1941,年,Gilman.Goodman治疗晚期,NHL,。半衰期短，,10-15,分钟，,24,小时内,50%,药物以代谢形式从尿中排出。主要分布在肺、小肠、脾、肾、肌肉。,7.,是周期非特异性药物，对,G1,、,S.G2.M.G0,均有作用。但多核苷酸最易烷化，所以对,G1,、,G2,、,S,作用最明显。,临床应用：,NHL,、,HD,、,MF,、肺,Ca,、卵巢,Ca,、精原细胞瘤、乳腺,Ca,、,NPC,、恶性胸腔积液。上腔静脉压迫综合征。,单药：,HD,有效率,60%,，,MOPP CR80%,，,NSCLC RR 30%,用法：静脉 腔内 局部 动脉,不能：口服、肌注、皮下注射！,#,水溶液中极不稳定,，新鲜配制，,10,分钟内使用。,不良反应：,1.BM,抑制是剂量限制性，,WBC,下降、,PCB,下降、最低,7-10,天。,2.,胃肠道反应：,30,分钟到,3,小时恶心、呕吐，持续,24,小时，厌食、腹泻,3.,局部反应：药物外渗，局部组织坏死，剧烈疼痛、闭塞性静脉炎。局部注射硫代硫酸钠、生理盐水，热敷。,4.,乏力、头晕、脱发、不育、致畸致癌、耳鸣、眩晕，治疗,NHL,时，瘤细胞崩解，导致高尿酸血症、尿酸性肾病。应大量饮水，碱化尿液，别嘌啉醇。,苯丁酸氮芥（,CB1348,）,1.,是氮芥的芳香族衍生物。在氮芥的,N,原子上接一个芳香环，环化形成乙撑亚胺基团速度减慢，烷化作用也缓慢，与组织反应减弱、减慢。,2.,肠道能吸收，迅速而完全，,80%,吸收。用药后,1,小时血药浓度达高峰。半衰期,1.5,小时。代谢产物苯乙酸氮芥半衰期,2.5,小时。大部分以代谢产物形式从尿中排出。,3.,有明显的溶淋巴细胞作用。适用于慢淋、,NHL,，,75%,外周血改善、,50%,淋巴结缩小。,4.,卵巢,Ca,、,MM,、乳腺,Ca,、睾丸肿瘤、绒,Ca,、神经母细胞瘤。,5.,最常见不良反应是,BM,抑制，作用缓慢。连续,300mg,有蓄积作用。,苯丙氨酸类,CLCH2CH2 H H,N C C COOH,CLCH2CH2 ,左旋苯丙 英国 口服、静、,MM,乳腺,Ca,氨酸氮芥 动脉,N-,甲 医科院 口服 精原细胞瘤,药物所,抗瘤氨酸（合,14,）上海医工院,.59,口服 慢粒,甲氧芳芥（,3P),上海药物所 口服 慢粒、,NHL,抗瘤新芥 上海药物所 口服 静 腹水、胸水,（,AT-581,）动 腔内,消瘤芥 上海药物所 口服 静 腹胸水 肺 绒,（,AT-1258,）动 腔内,磷酰氨氮芥类,环磷酰胺（,CTX,）,1.,体外无细胞毒作用，依赖于肝细胞微粒体酶系统与细胞色素,P-450,的存在，经过氧化、裂环成,磷酰氨氮芥,后起作用。,2.,口服吸收好，生物利用度,75-90%,。静脉注射后血中浓度呈双指数曲线下降，符合二房室开放模型。主要竟肾排泄，,48,小时尿中排出,36-99%,（70%,），其中,2/3,是代谢产物。肾功能不全时清除率下降，,T1/2,延至,10,小时以上。,3.,影响,P-450,活性的药物可影响,CTX,的作用。,a.,苯巴比妥,可诱导,P-450,活力，用苯巴比妥可加速,CTX,活性代谢产物形成，加速消除，所以可减低,CTX,作用。,b.,录霉素,抑制,P-450,活性，减少,CTX,活性，降低,CTX,毒性。,c.,录丙嗪,抑制高能磷酸键产生，与,CTX,合用增加抗癌作用。,d.,与,胰岛素,合用，增强胰岛素的降血糖作用。,4.CTX,的代谢产物丙烯醛可导致出血性膀胱炎，,-,巯基乙基磺酸,可与丙烯醛结合，防止毒性。,5.,抗瘤谱广：,H.D COPP CR 65%,，,5,年生存率,35%,。,NHL COP BACOP,治疗中高度，,CR 50-80%,COP COPP,低度恶性，,CR 70%,Burkitt 20-40 mg/kg,MM cp,乳腺,Ca CMF CAF (82%),肺,Ca,软组织肿瘤、头颈部肿瘤、妇瘤,毒副反应：,1.B.M,2.,出血性膀胱炎：于剂量有关。,3.,心脏毒性：大剂量,CTX,引起心肌病变（心内膜、心肌损伤）。,特点,：起病急，因急性心衰死亡，多发生在首次用药,15,天内。放疗，合并,ADM,可促使,CTX,的心脏毒性。,异环磷酰胺（,IFO),异环磷酰胺（,IFO),1.,是,CTX,同分异构体，氯已基移位，于,CTX,无完全,交叉耐药性,2,.,作用机制与,CTX,相似,药动学,不同,处：,IFO,代谢产物,4,OH-IFO,抗瘤作用较,4-OH-CTX,强，激活速度慢，激活后烷化活性长。,.3,抗瘤与,CTX,相似,：,NHL,治疗失效的,NHL,IFO Mx Vp-16 CR 36.5,SCLC IFO+Vp-16 75%(CR 29,),IFO+Vp-16+DDP,NSCLC MIP,软组织,S,复治单药,10,45,+ADM 34%,+ADM+DTIC 52%,中位缓解,7,月,尤文氏瘤 单药,28,63,Vp,16 90,骨,S,单药,12,30,IFO+Vp-16+DDP 30,IFO+VDS+DDP 75,睾丸,Ca,单药 初治,46,复治（,DDP)21%,IFO+DDP+Vp-16(VIP)CR30%,IFO+BLM+,长春碱,CR 65%(,初治）,乳,Ca,、卵巢,Ca,、宫颈,Ca,、,MM,、黑瘤、膀胱,Ca,4.,毒副作用,与,CTX,相同：,BM,胃肠道反应，脱发，皮疹，肝功能异常,与,CTX,不同：,BM,较轻,出血性膀胱炎 发生率高、严重，必须给,Mesna,剂量,IFO,的,60,，分,3,次给。,中枢神经毒性,意识紊乱、幻觉、健忘、小脑症状、抽搐,少数人嗜睡 昏迷 死亡,发生于大剂量静脉注射,2h,内出现，一可停药后,1,3天,一次大量（,3,100g/m,2,),发生率较小，小量分次给发生率高,原因不明：可能与水中毒、低血钠、氯乙酰醛堆积有关,处理：出现症状立即停药,用药期间少用具中枢作用的止吐、安定药、麻醉药、抗组胺药。,乙撑亚胺类,噻替派（,TSPA),1.,化学结构中有,3,个乙撑亚胺基，能与细胞内,DNA,的,核碱基,如鸟嘌呤结合，改变,DNA,功能。,2.,口服易在胃中破坏，吸收差。静注后,1,4h,血浓度下降,90,，半衰期,2h,，尿中排泄，,60,85%,，,24h,内排出，能透,BBB,。,3.,主要用于,卵巢,Ca,RR 40%,，腹水时腹腔内注射。,膀胱,Ca,膀胱内灌注,亚硝脲类,1.结构特点：以亚硝脲为母核，,N,上接一个或,2,个,氯乙基,。,N OR NH CO N CH,2,CH,2,CL,乳癌 大剂量,PBPCT,4.,不良反应主要是,BM,个别人延迟性,6,周以上恢复。,胃肠道反应,.,常用药物为,BCNU,、,CCNU,、,MeCCNU,、,ACNU,药物 脂溶性 透,BBB,口服吸收 用药途径 延迟性,BM,脑瘤 消化道反应,BCNU ,静脉 ,MeCCNU ,口服 ,CCNU ,口服 ,ACNU,水溶 静、腔内 ,BCNU:,大剂量,PBPCT,治疗乳腺,Ca,，神经母细胞瘤、,恶黑、软组织,S,大剂量时有肝毒性、肾小管损伤。延迟 性肾毒性,总量,1500mg/m,2,时，,50,肺毒性。,视神经炎，血小板 明显,对坏死性肉芽肿有效,MeCCNU,对大肠,Ca,有一定疗效,5Fu 45,延迟性肾毒性,Bu,N,、,Cr,与剂量有关,成人,1.4 g/m,2,以上,25,肾功能异常,6,例儿童,1.5 g/m,2,，,5,例肾毒性,肝功能异常，肺纤维化。,CCNU,肝毒性，肾毒性,神经毒性：定向障碍，乏力，步态不稳,甲基磺酸脂类,白消安,主要抑制粒细胞，大剂量时对红细胞和淋巴细胞也抑制。对慢粒有明显疗效。,口服吸收好，,1,2h,后达高峰浓度。,T,1/2,2.5h,在体内代谢成,甲基磺酸,及,烷化丁烯,的衍生物。,可透血脑屏障。,CSF,中药物浓度血浓度,95,，主要经尿排出。,主要用于慢粒。对真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化有一定疗效。,毒性,BM,再障、,BPC,出血，颅内出血,内分泌障碍：闭经、睾丸萎缩、色素沉着,肾上腺皮质功能减退,肺毒性：纤维化,环氧化合物,二溴卫矛醇,是糖类化合物。在体内变成,双氢化合物,起细胞毒作用，抑制,DNA,、,RNA,和,蛋白质,合成。,口服吸收完全，有肝肠循环，,T1/2 5-10,小时，经肾排泄，,24,小时排泄,60%,，,1%,由大便排出，能,BBB,主要用于慢粒，乳癌，肺癌，,NHL,。,不良反应：,BM,（）蓄积作用，消化道反应，色素沉着，眩晕，瘙痒，过敏。,铂类,顺铂（,DDP,）,DDP,的发现：,1965 B.Rosenberg,电流对细菌生长作用，,O,2,+,铂,.,抑制细菌,氦、氮、,+,铂,（）,Cl +,铂 抑制细菌,1972,二氨二氯铂 使用于临床。,NH,3,Cl,DDP,组成,:,中心金属离子（二价铂离子）,Pt,(),载体配位体（二个氨分子）,可取代配位体（二个氯分子）,NH,3,Cl,作用机制：,DDP,注射后，进入,Cl,-,浓度较高的血循环，通过扩散经过带电的细胞膜，进入细胞内，细胞内,Cl,-,浓度低，,Cl,-,被,H2O,取代，药物,水解为阳离子水化物，具有类似,烷化剂双化剂,双功能基团的功能，与,DNA,形成链内交叉连接，链间交叉连接。,DDP,产生连接的两个活性基团间距离为,3.3A,O,，而,DNA,碱基间距离,3.4A,O,。,适应症：,1.,肺癌,NSCLC,单药,22%,CAP 38%,MVP50-55%,MIP 50%,SCLC EP,2.,睾丸,Ca PVB,（,DDP,、,VLB,、,BLM,）,CR,70%,（,1977Einhorn),3.,头颈部,Ca,单药,RR 24-33%,DDP+BLM 33-71%,DDP+5-FU 66-86%+MTX,4.,卵巢癌 单药,34%,DDP+CTX+ADM 46%,卵巢癌腔内,DDP+Taxol,5.,食管癌 单药,22%,DDP+5-FU 32-80%,DDP+VDS+BLM 56%,6.,胃癌单药,22%,DDP+ADM+5-FU 30%,7.,膀胱癌 单药,33%,DDP+ADM+CTX,毒副反应：,1.,胃肠道反应：严重，恶心、呕吐。发生率,60-100%,，,2,小时起，,6-8,小时高峰，持续,24,小时，最长,1,周。,呕吐机制：药物到达小肠，肠黏膜中嗜铬细胞释放大量,5-HT,，,5-HT,与迷走神经及内脏神经,5-HT,受体结合使之兴奋，反射性兴奋呕吐中枢；,5-HT,直接兴奋延髓中的,化学感应区,（,Ctzone),动物实验：广泛胃黏膜损伤。,2.,肾毒性：剂量限制性。,损伤肾小管，肾小管细胞萎缩、坏死，肾脏皮质及髓质出现囊性扩展，最后因肾小管间质性肾炎而出现慢性肾衰。,与计量有关，,50-70mg/m,2,肾毒性,25-50%,所以,50-70mg/m,2,水化。,对肾有毒性的药物（氨基糖甙类）,以往肾功能差者,老年人,肾毒性的防治：,用,DDP,前查肾功能。用,DDP,过程中查,尿,2,-MG,，肾亚临床损伤。,大剂量,DDP,时，水化。,3.,耳毒性：,剂量限制性,耳鸣、耳聋,10%,可逆,高频区耳聋,30%,不可逆,用药后四天出现，速尿、氨基甙类可加重。,4.B.M.,：毒性小,5.,神经毒性：周围性，手、足、臂、腿麻木，感觉异常，,10%,。视神经炎，视力模糊，视乳头水肿。记忆力减退、震颤癫痫发作。,6.,其他：过敏：皮疹，哮喘。低血镁。,药物相互作用：,1.BLM DDP,量,肌苷,清除和排出减少，特别在,肾功能不全,者中明显,.,用过，再用有潜在的,和造血系统毒性,第二、三代铂类,基本结构：,t,具有抗癌活性,必须具备的条件,:,1.,配合体中性,是药物通过生物膜进入细胞的必要条件,.,2.,一对顺式可取代的,易变基团,(X),再细胞外液中相对稳定,在细胞液中解离,.,3.,一对非活性的,中性配位体,(A),作为载体,.,O,N3H O C CH2,Pt C CH2,卡铂,H3N O C CH2,O,NH2 O O,Pt,奥沙利铂,NH2 O O,卡铂,(CBP),与顺铂无完全交叉耐药。,适应症与顺铂相同。,肾、胃肠道毒性比顺铂低。无须水化利尿,.,剂量限制毒性,:,可逆的骨髓抑制。血小板白细胞降低。,400 mg/m,2,时,37%,血小板,20mg,/Kg,或,1g/Kg,1.,血常规正常,2.,肝肾功正常,3.,无胸腹水,4.,大量补液,5.,碱化尿液,6.CF,解救,不良反应,:,1.,骨髓抑制,2.,胃肠道,3.,肾毒性,4.IT:,脑膜刺激,过敏性截瘫,坏死性脑髓 性,白质炎,5.,肺毒性,:,纤维化,MTX,的耐药机理,:,1.MTX,进入,细胞屏障,.,2.,产生对,MTX,亲和力低的,DHFR,.,3.,细胞内,DHFR,浓度增加,.,4.,使细胞内,MTX,多谷氨酸化,能力下降,.,5.,降低,胸苷酸 合成酶,活性,.,(,二,),嘌呤类拮抗剂,6MP,次黄嘌呤核苷酸 黄嘌呤核苷酸,腺嘌呤核苷酸,急性白血病、慢粒、,NHL,、淋母,(,三,),嘧啶类拮抗剂,5Fu.5,氟尿嘧啶,1957,由,Heidelberger,合成,氟尿三磷,+RNA,干扰其作用,5Fu,代谢后,尿苷激酶,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,胸苷酸合成酶 稳定的三,N,5,、,10,甲酰四氢叶酸 元复合物,5Fu+CF:,可提高三元复合物稳定性,5Fu,经不同途径生成,F-duMP,和,FuMP,前者可与胸苷酸 合成酶的活化中心共价结合，抑制此酶的活性,使脱氧胸苷酸 缺乏，,DNA,合成障碍。,先用,MTX4-6,小时后用,5Fu,产生协同作用。,相互作用,5,Fu+CF,大肠癌,RR 33%,中位生存,12.6,月,单药,5,Fu,大肠癌,RR 7%,中位生存,9.6,月,MTX+5,Fu,先,MTX,5,Fu+DDP,明显,增效,头颈部癌,CR 22%PR75%,肠癌,适应症,1,、消化道肿瘤,1,）胃癌：单药,20%,缓解期,3,5,月,联合：,5-Fu,、,MMC 30%,5-Fu,、,CF 33-44%,5-Fu+DDP,5-Fu+ADM+MMC,5-Fu+ADM+VP,16,2,、肠癌：,5-Fu+CF,左旋咪磋,+5-Fu,3,、食管癌：,+DDP 40-50%,4,、乳腺癌：单药,20%,CAF 50%,不良反应,1,、胃肠道反应：血便、腹泻,2,、骨髓抑制,3,、神经毒性,:,小脑症状、共济失调、发音,困难,4,、心脏毒性：胸痛、心率增加、心电图,S-T,段抬高、,T,波倒置,or,升高、血,LDH,升高,5.,皮肤、指甲、静脉炎,II,5,Fu,衍生物,FT,207,呋喃氟脲嘧啶,：尿嘧啶,5,位上,H,被,四氢呋喃基,取代，体外无效，体内转变为,5-Fu,后起作用。,uFT,FT207 1,尿嘧啶,4,可提高组织尤其是肿瘤组织中,5-Fu,浓度。,氟铁龙：去氧氟脲嘧啶,，为,5,Fu,前药，在组织中受嘧啶核苷磷酸化酶作用转化为,5,Fu,起作用，瘤细胞内该酶多，所以肿瘤中,5,Fu,浓度高，骨髓中低,Ara-C,阿糖胞苷,主要作用于：成人急非淋，单药,10,35%,，大剂量、,+CTX,、,VCR,、,Pred,，,CR46%,实体瘤 肠癌、,NHL,、鞘内用药,小剂量,Ara-c,有促分化作用：,10-20mg/m,2,q12h,皮下注射,15-21,天，急非淋,CR31%PR 18%,。,抗病毒作用：眼部感染,单纯疱疹,不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、黄疸、肝功能异常。,大剂量,：结膜炎、皮疹、大小脑功能异常。,双氟胞苷（,Gemcitabine.Gemzar.,健择）,Nsclc,单药,20,DDP 50,DDP d1,Gemzar 1g/m,2,、,d1,、,8,、,15 q4w,1,、,DDP,改在,d15,给可使毒性下降。,2,、,Gemzar,d1,、,8,，,q3w,胰腺癌：,Gemzar 1g/m,2,qw 7,休,1,周,膀胱移行细胞癌：单药,23,28,中位生 存,5,12,月。,标准方案,：,MVAC(MTX.VLB.ADM.DDP),RR39,65,中位生存,12,月,+,。,Gemzar+DDP,（毒性小）,RR42,66,中位生存,12.5,13.2,月。,肾功能好,：,Gemzar+Taxol+DDP,肾功能差,：,Gemzar+,泰索帝,Gemzar,与放疗联合,化疗 放疗,Gemzar,1g,1.2g/m,2,2,放疗 不 毒性,2,3,天,DDP,100mg/m,2,放疗 化疗：应间隔,1,周，恢复放疗急性毒性,化疗,+,放疗,Gemzar,1g/m,2,qw 3 Nsclc,、胰腺癌,RT 60Gy NPC,、宫颈癌,毒副反应：,1,、,BM,、,BPC,。,2,、胃肠道反应。,3,、流感样症状、皮疹、粘膜炎。,希罗达,Xeloda Capecitabine(,卡培他滨）（氟嘧啶氨甲酸酯）,作用：口服细胞毒物,本身无细胞毒性，转化为具有细胞毒的,5Fu,起作用。在肝脏和肿瘤组织内通过酸酯酶转化为,5,脱氧,5,氟胞苷,，再通过胞苷脱氨酶转化为,5,脱氧,5,氟脲苷,，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶作用下转化为,5Fu,。,所以对正常组织损害小。,适应症：,1.,乳腺,Ca,USA 24,个中心,163,例,ORR20,其中,70,对泰素耐药，另,30,失败。,用泰素蓟,59,对蒽环类耐药，,26,治,疗失败，中位有效时间,8.1,月，中位生,存,12.8,月,法国,44,例,ADM,失败的病人，随机分组,Xeloda:ORR 36,3,例,CR,泰素,ORR21,无,CR,2.,肠癌,不良反应：,1.,手足综合征,10,50,大多为,1,2,o,麻木，感觉迟钝，感觉异常，麻刺感，,无疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑，水,泡、皮炎2.,消化系统,恶心、呕吐，腹痛，胃炎，腹泻，,1,2,o,腹泻 约,50,3.,其他,疲乏，粘膜炎，发热，虚弱，嗜睡,神经系统：头痛，感觉异常，味觉,障碍，眩晕，失眠。,用量用法：每天,2510mg/m,2,，连服,2,周，休,1,周，每天总量分早晚,2,次，饭后半小时，温开水吞服。,磷酸氟达拉滨（磷酸氟阿糖腺苷）,Fludarabine,作用及作用机理：是抗病毒药,Vidarabine,的氟化核苷酸相似物。具有,Ara-c,相似,的抗癌机理。抑制,DNA,多聚酶，,DNA,引物酶，,DNA,螺旋酶和核苷酸还原酶,，,还可掺入肿瘤细胞的,DNA,和,RNA,链，,使链停止延伸，抑制,DNA,和,RNA,合成。,组织培养和肿瘤动物模型中能抑制：,NHL,、白血病、乳腺癌、卵巢癌、,NSCLC,。,体外试验可,增强,抗肿瘤药的活性：,与,Ara-c,、,Mx,或,Ara-c+DDP,可增强杀瘤,作用。,不良反应：,1.,骨髓抑制：,59,发生率。贫血，血,小板减少，,CD4,细胞缺乏，,可逆,2.,轻中度：,恶心呕吐（,36,）发热（,60,）疼痛（,20,），感染（,33,），寒战，腹泻，厌食，,不适，药疹，水肿，咳嗽，胰腺炎，,肿瘤融解综合征。,大剂量时有神经毒性：失明、脑病、,昏迷、死亡。,96mg/m,2,/d,5,Fd,发生率,36,疗程总量,125mg/m,2,，发生率,0.2,神经毒性在老人中多见且严重。,应用：,B,细胞慢淋,32,48,淋巴瘤,剂量：,25mg/m,2,，滴,30,分钟,/d5,天，每,28,天重复。,三、,抗癌抗生素,抗癌抗生素是由微生物产生的具有抗,Ca,活性的化学物质。,抗肿瘤活性的微生物产物,1500,种,半合成的同类物。,临床上应用的十几种。,化学结构：醌类：蒽醌：,Mx,蒽环：,ADM,，,EPI-ADM,苯醌：,MMC,亚硝脲：链脲,糖苷：光神、色霉素,3,氨基酸：重氮丝氨酸,色肽：,ACTK,，,ACTD,糖肽：,BLM,蛋白质：新制癌菌素,核苷：吡唑霉素,作用机制：直接损害,DNA,模板,，,DNA,单链断裂,BLM烷化,作用：与,DNA,双螺旋交叉联 结,MMC,与,DNA,结合，嵌入作用：,ACTD,ADM,抑制,蛋白质,合成：嘌呤霉素。,一、,放线菌素类,ACTK ACTD,(,含,D95,）（纯）,低浓度时，,DNA,指导下的,RNA,合成,高浓度时，抑制,DNA,合成,ACTD,嵌入,DNA,，产生,ACTD-DNA,结合物,干扰,Topo-,对,DNA,链的断裂再连结反应,近年研究：,ACTD,与,DNA,单链结合,促使肿瘤,细胞程序性死亡,。,适应证：,绒,Ca,5Fu 70,疗效 ,MTX CR50,70,ACTD,对肺,M,好。,肾母,RR39,VCR,单手术,2,年,DFS 10,放50,化,80,HD NHL,软组织,S,尤文氏瘤,30,VCR+ACTD+CTX+ADM CR 70%,睾丸肿瘤,毒性反应,BM,胃肠道,回忆反应,（二,),丝裂霉素,1965,年我国中国医学科学院药物研究所从江西鹰潭土壤中分离得到。,化学结构中由三个潜在活性基团：苯醌、氨甲酰基团和乙烯亚胺。,适应证,胃,Ca,单药,30,FAM,肠,Ca MMC,单药,16,5Fu 18,33,肺部毒性，严重呼吸功能不全,胰腺,Ca FAM 40,膀胱,Ca,局部刺激小，粘膜吸收少,冲洗,20,40mg,NS 20,40mg qw-Biw,宫颈,Ca,单药,22,VCR BLM DDP 72%(CR36NSCLC MVP 50%,MIP,乳,Ca,毒副反应,BM,是剂量限制毒性，出血倾向，大剂量后恢复慢,消化道反应,漏出血管外组织坏死,肺毒性：间质性肺炎、呼吸困难、,干咳、,X,片浸润性阴影,突然心衰,肾毒性：微血管病变性溶贫，同时存在时为溶血性尿毒性综合征 血,Cr,血尿蛋白尿，贫血,与免疫复合物形成有关,100mg,，,20,发生率,肝性静脉阻塞性病变综合征,进行性肝功能损害，胸水，腹水,（三）,BLM,博来霉素,有抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用,分布在,鳞状上皮组织,中，,BLM,量较多,该组织对,BLM,灭火能力较差,所以对,鳞癌,疗效好，对肺、皮肤毒性大,适应证：,食管癌 单药,15,30,DDP 15,52%,+DDP+VDS 45.2%-53%,睾丸癌 单药,24-30%,+VLB 80%,+DDP,VLB 70%CR 30%PR 100,RR,NHL BACOP CR 50-80%,HD ABVD MOPP CR 90%5,年生,存率,71%,宫颈癌,21%,+MTX.,或,MMC 50%,宫体癌,37%,可肌注,.,静注,.,腔内,.,恶性胸水腔内,80-90%,毒副反应,1.,肺纤维化,.,发生率,5-10%,影响因素：,BLM,：,400-500mg,，,2-3%,500mg,，,30%,年龄：,70,岁，发生率高,胸部放疗史或同时,35%,以往,BLM,史以往,6,月,与其他化疗药同用：,DDP,2.,皮肤,.,黏膜,3.,发热：,1/3,，,3-5,小时 致热源,少数：高热 呼吸困难,BP,主要为,NHL 1%-6%,试验,!,平阳霉素,A5,匹来霉素：,BLM,衍生物,蒽环类,ADM,柔红霉素同类物,14,羟柔红霉素,适应症：,NHL,单药,35-49%,HD,单药,39%.ABVD,肺癌,.SCLC 30%NSCLC 12%,消化道：,FAM,乳癌：,CAF 50%,CTX ADM DDP 58-83%,膀胱癌：,Cisca,灌注：,60mg ADM+NS30ml,Biw RR80%,骨、软组织,S,ADM+MTX,（,大剂量,）,DFS 50%,CTX.ADM.MTX,软组织,S RR 50%,卵巢癌，前力腺癌，甲状腺癌：有一定,的疗效。,不良反应：,1.BM,2.,心脏：急性反应：用药后数小时 数天，,S-T,、,T,波改变，窦速，心律紊乱。,心肌病变：与剂量有关,总量,550mg/m,2,，心衰发生率,0.4-5%,551-600 mg/m,2,，,21%,600 mg/m,2,，,30%,表现：心动过速，气急，肝肿大，心脏扩张，全身，肺水肿，静脉怒张，胸水,有关因素：年龄：,70,岁，发生率,用过,CTX,，纵隔放疗。,同时用光神，,IFO,，,CTX,，,DTIC,心脏毒性。,3.,脱发，胃肠道反应，肝功能异常，皮肤色素沉着，外漏组织坏死，皮肤过敏。,表阿霉素,是阿霉素的差向异构体,兔试验：表阿霉素在心脏组织中浓度较,ADM,低。,抗瘤谱与,ADM,相同。,发生心力衰竭的累积剂量：,1035-1234,mg/m,2,米托蒽醌,属染料类化合物，,1978,年发现有抗瘤作用。,1984,年英国,Canada,上市，,1991,年我国批准使用。,适应症：,乳癌：单药,36%,，复治,22%,+CTX 5FU 52-72%,与阿霉素,无交叉耐药,。,NHL,：,35-40%,+CTX,，,VCR,，,Pred,RR 81%,白血病,不良反应：,1.BM,2.,消化道反应：,3.,心脏毒性小。,仅心电图上：,ST-T,波或,T,波改变。,但医务用过,ADM,者有可能,心衰,，发生,率,3%,，发生心衰后用利尿，强心剂洋地黄,有效。,以往未用过蒽环类，,Mx,应,100mg/m,2,，以,往阿霉素足量，不应再用,Mx,。,谢谢！,