药物化学PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2025/4/3 周四,药 物 化 学,Medicinal Chemistry,2025/4/3 周四,人为什么会得病呢,?,药物在人体中是怎样作用的？,药物的结构、性质及与药效的关系？副作用？,怎样合成药物,？,生理、病理,药理、代谢,构效关系,合成、性质,发现新药,2025/4/3 周四,第一章 绪论,Introduction,2025/4/3 周四,1.,药物,药物的定义与分类,药物的名称,药物作用的双重性药物的安全性评价,药物的质量及质量标准、药典,药物的剂型,2.,药,物化学的研究内容和本课程的任务,药物化学的基本定义,药物化学的研究内容及与其它学科的关系,本课程的任务和学习方法,3.,药物化学发展简史,4.,药物作用机制及构效关系简介,本章主要内容,2025/4/3 周四,1.,药物,2025/4/3 周四,药物,特殊化学品,用来预防、治疗、诊断疾病，,调节人体生理机能、提高生活质量、,保持身体健康,1.1药物的定义与分类,药物是人类在与疾病作斗争的过程中不断积累起来的一些对疾病具有,预防,、,治疗,和,诊断,作用以及用以,调节机体生理功能，保证身体健康,的特殊化学品。,2025/4/3 周四,(1)按作用分:预防药 治疗药 诊断药,(2)按来源分:,药物的分类,2025/4/3 周四,合成,植物,半合成,矿物,动物,微生物,疫苗,血清,2025/4/3 周四,可归纳为两类：,治疗由外来因素引起的疾病的药物：,如抗寄生虫病药物、抗肿瘤药、抗菌药、抗病毒药等。,治疗由内源性病因致病的药物,这类疾病是由于人体内部某些平衡和秩序遭破坏使生理功能和免疫功能失调而引起的。,如治疗神经系统疾病的药物、解热镇痛药、治疗心血管系统疾病的药物、抗组织胺及抗消化道溃疡药、激素类药物、维生素等,(3)按药理分:,2025/4/3 周四,特殊药品,（特殊管理药品）：有毒、麻、精、放，就是：毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品。根据,药品管理法,规定，特殊管理药品的包装和标签必须印有规定的标志。,外用药品：,(,4),按标识分：,2025/4/3 周四,OTC,药,非处方药,（Over The Counter）,是指那些不需要医生处方，消费者可直接在药店中即可购取的药物。非处方药是由处方药（,R,）转变而来，是经过长期应用、确认有疗效、质量稳定、非医疗专业人员也能安全使用的药物。,OTC,中又分甲类,OTC,和乙类,OTC,。甲类,(,红色,),的可在医院、药店销售；乙类,(,绿色,),的是可以在医院、药店、超市、宾馆等地方销售。,2025/4/3 周四,2025/4/3 周四,1.,2,药物的名称,1.,药物的,商品名,由制药企业选择确定,2.,药物的,通用名,药物的,INN名,是国际非专利药品名称,(International Nonproprietary Name),，是世界卫生组织推荐使用的名称，一个药物只有一个。,药物的,通用名,根据,INN名,，结合我国国情制定的。,3.,药物的,化学名,根据化学结构式进行命名,2025/4/3 周四,2025/4/3 周四,2025/4/3 周四,2025/4/3 周四,通用名（,INN,）的作用,2025/4/3 周四,商品名：,芬必得、贝思等,通用名：,布洛芬（,Ibuprofen,）,化学名：,-,甲基,-4-,（,2-甲基丙基）苯乙酸,2025/4/3 周四,异丙酚（,Propofol,）,通用名,2,6-,二异丙基苯酚,化学名,商品名,力蒙欣、得普利麻,2025/4/3 周四,2025/4/3 周四,1.3,药物作用的双重性,治疗作用：,对因治疗,消除原发致病因子,对症治疗,改善疾病症状,不良反应：,副作用,治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应,毒性反应,剂量过大或积蓄过多时发生的危害性反应,后遗效应,停药后仍残存的药理效应,停药反应,长期用药后突然停药，使原有疾病,加剧的反应，又称,“,反跳,”,变态反应,机体受药物刺激后的异常免疫反应,又称,“,过敏反应,”,2025/4/3 周四,1.4,药物的安全性评价,评价药物安全性的指标主要有：,半致死量,(LD,50,),使,50%,动物出现死亡的剂量,(,半有效量,:ED,50,；半中毒量,:TD,50,),治疗指数,(TI),TI=LD,50,/,ED,50,TI,越大越安全,安全范围,ED,95,与,LD,5,或,ED,95,与,TD,5,之间的距离,距离越大越安全,可靠安全系数,LD,1,与,ED,99,的比值，,越大越安全,2025/4/3 周四,1.5,药物的质量及质量标准、药典,药物的杂质及其来源:,药物的杂质分为:一般性杂质,某一药物特有的杂质,杂质的来源主要有两个方面,:,(1)来自生产过程,(2)来自贮存过程,2025/4/3 周四,药物的质量要求:,药物本身的效用和副作用,“,三效,”,：高效、速效、长效,“,三小,”,：毒性小、用量小、副作用小,药物的纯度 99%,2025/4/3 周四,药典及其在保证药物质量方面的作用:,药典,(Pharmacopeia),是国家控制药物质量的标准,是管理药物生产,检验,供应和使用的依据,具有法律的约束力.,药典的主要内容:,保证药物质量的项目,保证用药安全和有效的项目,2025/4/3 周四,1.,6,药物的剂型,:,药物剂型，是指药物根据医疗需要经过加工制成的便于贮藏和使用的一切制品。,固体药物剂型,散剂（粉末状）,片剂,丸剂,胶嚢剂,冲剂（颗粒状）,半固体药物剂型,栓剂,2025/4/3 周四,液体或半液体药物剂型,合剂,浸膏剂 软膏剂 乳膏剂,浸剂和煎剂,糖浆剂,混悬剂 乳剂,酊剂、醑剂与酏剂,滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂,注射剂,2025/4/3 周四,药物化学是一门,发现和发明新药,、研究化学药物,合成,、阐明药物的,化学性质,、研究药物分子与生物体之间,作用规律,的综合性学科。,Pharmaceutical Chemistry,Medicinal Chemistry,中文译名都是,药物化学,2.药物化学的研究内容和本课程的任务,2.1药物化学的基本定义,2025/4/3 周四,2.,2,药物化学的研究内容及与其它学科的关系,1,）,通过药物分子设计,(Molecular drug design),或对具有一定生物活性的化合物分离、鉴定或结构改造，总结构效关系，创制可用于临床的药物，发展,新药,；,2,）通过对药物合成路线的设计和改进，为药物,生产,提供先进、合理的方法及工艺。,3,）通过研究药物化学结构与理化性质的关系，药物化学结构与生物活性间的关系（构效关系），药物的作用机理，药物在体内代谢过程和规律等，为制定药物的质量标准、剂型设计提供理论依据，并为指导临床合理用药提供,理论,基础；,药物化学的研究内容：,2025/4/3 周四,药物化学是化学和生命学科的交叉学科,药物化学与其它学科的关系：,2025/4/3 周四,2.,3,本课程的任务和学习方法,掌握临床各大类常用化学药物的,结构类型,、,构效关系,和,作用原理,，典型药物的化学结构、命名及理化性质。,熟悉临床常用药物的发现与发展过程、制备原理及合成路线的设计和评价。,了解新药研究与开发的一般途径和方法。,本课程的任务：,2025/4/3 周四,教材：,药物化学,徐文方 主编 高等教育出版社,200,6,.,7,参考书：,药物化学,尤启冬 主编 化学工业出版社,2004.10,药物化学,仉文升 李安良 高等教育出版社,1999,其它相关书籍和文献,总学时数：,50,THANK YOU,SUCCESS,2025/4/3 周四,33,可编辑,2025/4/3 周四,01,绪论02,麻醉药,03,镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药,04,解热镇痛药非甾体抗炎药,05,镇痛药及镇咳祛痰药,06,作用于胆碱能受体的药物,07,作用于肾上腺素能受体的药物,08,心血管系统药物,09,抗过敏药和抗溃疡药,10,抗生素,11,合成抗菌药和抗病毒药,12,抗肿瘤药,13,维生素,14,新药的研究与开发,教学计划,2025/4/3 周四,考核方法：,期末考试（闭卷）,60%,平时成绩,40%,平时成绩的考核办法：,课堂练习,作业,提问、考勤等,2025/4/3 周四,3.药物化学发展简史,19世纪以前,动、植物药,19世纪以后,提取，分离，合成，初步研究,20世纪初,中,药效基本结构概念、受体概念,大量药物涌现,20世纪,60,年代后,新方法新技术；生理病理药理,21世纪,药物发展将融合众多其他前沿学科，是有关前沿学科的系统工程。,2025/4/3 周四,4.药物作用机制及构效关系简介,4.1,药物的作用机制,药物的作用机制(,mechanism of drug action),是研究药物如何与机体不同作用部位（靶点）结合，又如何发挥作用的。,2025/4/3 周四,药物的体内过程：,当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物进行,吸收,、,分布,、,代谢,和,排泄,。,作用部位,2025/4/3 周四,药物在各组织的分布并不均等。,药物较快、较多地分布到,血流丰富,以及,与药物亲和力高,的组织，然后向血流量小以及与与药物亲和力较低的组织转移。,药物的,pKa,与体液的,pH,影响药物分布,特殊屏障影响药物分布：,血,-,脑屏障：,脑毛细血管内皮细胞间紧密联结，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。,只有脂溶性高的药物易通过血,-,脑屏障。,胎盘屏障：,是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，与一般毛细血管无差别，只是血流量少、循环慢。,2025/4/3 周四,结构特异性药物,和,结构非特异性药物：,结构特异性药物：,药物的生物活性与化学结构的特异性有关。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。,结构非特异性药物：,药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质等。,2025/4/3 周四,药物的作用机制主要有：,理化作用,参与或干扰细胞代谢,影响酶的活性,影响生理物质的合成、释放与转运,影响离子通道,影响核酸代谢,影响免疫机制,作用于受体,2025/4/3 周四,其中：,作用于,受体：52%,酶：22%,离子通道：6%,核酸：3%,其余：17,%,药物的作用部位（靶点）,2025/4/3 周四,药物的化学结构与生物活性(药效)间,的关系，通常称为,构效关系,(,Structure-activity relationships,SAR),，是药物化学研究的主要内容之一。,4.2,药物的作用构效关系,2025/4/3 周四,.受体的概念,受体(,Receptor,，,R),是指对,生物活性物质（如药物）,具有识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起特定效应的,生物大分子,。,受体存在于细胞内，具有一定坚固性的,三维结构,.各种药物的受体是不相同的,但是它们可能都具有:,(1)一个高度折叠的近似球状的肽链;,(2)有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域所 包围.,4.2.1,受体学说,2025/4/3 周四,能与受体特异结合的,生物活性物质,称为,配体,(,ligand),。,配体分为：,外源性配体,，即药物,内源性配体,，即体内存在的，如:,神经递质、激素、抗原、抗体,受体,以所结合的,内源性配体,命名。,.配体,2025/4/3 周四,.受体的特性,高度特异性（只能与特定的配体结合）,高度敏感性,(10,-15,10,-12,mol/L),饱和性,可逆性,立体专一性,受体可变性（数量和反应性）,2025/4/3 周四,.,药物作用过程：,D=,药物；,R=,受体；,DR=,药物-受体复合物,E=,药理效应；,药物-受体复合物的键合方式包括：,共价键、,氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、范德华力等。,2025/4/3 周四,.受体激动药与受体拮抗药,根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药物分为,受体激动药,与,受体拮抗药,激动药(,agonist),：,对受体既有亲和力又,有内在活性,的药物，它们与受体结合并激活受体产生效应。,拮抗药(,antagonist),或,阻断药(,blocker),：,对受体有强的亲和力而,无内在活性,的药物，反而因它占据受体而妨碍了内源性配体、激动药与受体结合和效应的发挥。,2025/4/3 周四,化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）,.,乙酰胆碱,氨甲酰胆碱,(,拟胆碱药,),普鲁本辛,(,抗胆碱药,),例：,(神经递质),内源性配体,2025/4/3 周四,4.2.2,影响药物产生作用的两个主要因素,第一，药物到达受体所在部位的浓度,第二，药物与受体的亲和力及生物化学物理变化,取决于药物的化学结构,2025/4/3 周四,.,烷基,对药物生物活性的影响:,(1),改变药物溶解度:,4.2.3,药物结构的官能团对药效的影响,R,兔角膜麻醉持续时间,(,分,),H 11,甲基,23,乙基,34,丙基,49,丁基,93,例：,2,6-,二甲基苯胺的酰胺同系物的局部麻醉作用,2025/4/3 周四,(2),增加药物分子的位阻:,抵抗青霉素酶得水解,2025/4/3 周四,(3),电性的影响:,2025/4/3 周四,.,卤素,对药物生物活性的影响,强吸电子基，影响电荷分布,.,羟基、醚键,对药物生物活性的影响,-OH,增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性,-O-,有利于定向排布，易于通过生物膜,.,磺酸基、羧基与酯,对药物生物活性的影响,-SO,3,H,、,-COOH,使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜，,生物活性减弱；,-COOR,使脂溶性增大，生物活性增大,.,酰胺基与胺基,对药物生物活性的影响,易于形成氢键，易于受体结合,2025/4/3 周四,4.2.4,理化性质对药效的影响,（1）药物溶解度、分配系数对药效的影响,水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的,水溶性,。,而在转运的时候，药物必需跨越各种生物膜。这要求药物必需有一定的,脂溶性,。,2025/4/3 周四,过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。,药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。,2025/4/3 周四,通常用脂水分配系数（,P,）表示药物水溶性或脂溶性的大小,:,脂水分配系数（,P,）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。,P1,，表示化合物脂溶性大；,P1,，表示化合物水溶性大。,脂水分配系数（,P,）也常用,lg P,表示。,2025/4/3 周四,（2）药物解离度对药效的影响,药物以,分子的形式,通过生物膜，以,离子的形式,更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度,.,例：,2025/4/3 周四,4.2.5,药物的电子云密度分布对药效的影响,如果药物分子中的,电荷分布正好和其特定受体相适应,，药物与受体通过形成离子键、偶极,-,偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高活性。,2025/4/3 周四,下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作用形成复合物的模型。,2025/4/3 周四,当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的,结合更牢固,，局麻作用较强。,当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的,结合力减弱,，导致局麻作用降低。,2025/4/3 周四,4.2.6,药物的立体结构对药效的影响,.官能团间的距离对药效的影响,反式己烯雌酚,两个羟基中氧原子间的距离与,雌二醇,分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为,1.45,nm,。反式己烯雌酚具有较强的,雌激素活性,。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小,(0.72,nm),，活性很低,顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。,2025/4/3 周四,.对映异构（旋光异构）对药效的影响,手性药物的研究,手性药物,在药物分子中含有手性中心的药物。,手性药物存在对映异构体，对映异构体的,药理活性,常有不同。,如,“,反应停,”,大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也具有与之相适应的手性结构。,药物的三维立体结构与受体的,互补性,，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。,2025/4/3 周四,手性药物的主要类型：,(1)光学异构体的活性相等,(2)对映异构体的活性大小有显著差异,(3),光学异构体显示不同类型生物活性。,具有光学活性的手性药物的制备,不对称合成；,拆分,(4)两种光学异构体产生相反的生物活性,(,5),两种光学异构体的治疗作用有互补性,2025/4/3 周四,.构象异构对生物活性的影响,药物与受体分子的作用是一种构象,动态匹配,过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。,能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为,药效构象,。,药效构象未必是能量最低的优势构象。,THANK YOU,SUCCESS,2025/4/3 周四,66,可编辑,