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兽药稳定性试验技术规范试行

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2020年5月29日
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兽药稳定性试验技术规范(试行)
TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING
(FOR TRIAL IMPLEMENTATION)
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为兽药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时经过试验建立药品的有效期。
　　稳定性试验的基本要求是:(1)稳定性试验包括影响因素试验,加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用三批供试品进行;(2)原料药供试品应是一定规模生产的,其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的(如片剂至少在10000～ 0片),其处方和生产工艺应与大生产一致;(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;(5)研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与降解产物检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。
　　一原料药
　　原料药要进行以下试验。
　　(一)影响因素试验:此项试验在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品能够用一批原料药进行,将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层,进行以下实验。
　　1．高温试验:供试品开口置适宜的洁净容器中,60℃温度下放置十天,于五、十天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化(如含量下降5％),则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。
　　2．高湿度试验:供试品开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度75±5％及90±5％条件下放置十天,于五、十天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,根据不同相对湿度的要求,能够选择NaCl饱和溶液(相对湿度75±l％,15．5～60℃),　KNO3饱和溶液(相对湿度92．5％,25℃)。
　　3．强光照射试验:供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内,于照度为4500±500Lx的条件下放置十天,于五、十天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。
关于光照装置,建议采用定型设备"可调光照箱",也可用光橱,在橱中安装日光灯数支使达到规定照度。橱中供试品台高度能够调节,橱上方安装袖风机以排除可能产生的热量,橱上配有照度计,可随时监测橱内照度,光橱应不受自然光的干扰,并保持照度恒定。
　　(二)加速试验:此项试验是在超常的条件下进行。其目的是经过加速药物的化学或物理变化,预测药物的稳定性,为新兽药申报生产、运输及存贮提供必要的资料。供试品要求三批,按市售包装,在温度40±2℃相对湿度75±5％的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次,按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下,如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即在温度30±2℃,相对湿度60±5％的情况下(可用NaNO2饱和溶液,25～40℃,相对湿度64～61.5％)进行加速试验,时间仍为六个月。加速试验,建议采用隔水式电热恒温培养箔(20～60℃)或其它的适宜设备。箱内放置具有一定相对湿度的饱和盐溶液的于燥器,设备应能控制所需温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。
　　对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4～8℃)保存,此种药物的加速试验,可在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下进行时间为六个月。
　　(三)长期试验:长期试验是在接近药物的实际贮存条件25±2℃进行,其目的是为制订药物的有效期提供依据。供试品三批,市售包装,在温度25±2℃,相对湿度60±5％的条件下放置12个月,每三个月取样一次,分别于0、3、6、9、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月的数据可用于申报。12个月以后,仍需继续考察,分别于18、24、36个月,取样进行检测。将结果与0月比较,以确定药物的有效期。若试验没有足够数据(例如只有18个月),则应经统计分析以确定药物的有效期,如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期。若差别较大,则取其最短的时问为有效期,很稳定的药物,不作统计分析。
　　对温度特别敏感的药物,长期试验可在温度6±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。
　　原料药进行加速试验与长期试验所用包装应装模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶一致。
　　(四)关于有效期确定的统计分析方法,一般选择能够定量的指标进行处理,一般根据药物含量变化计算,按照长期试验测定数值,以标示量％对时间进行直线回归,得回归方程。求出各时间点标示量的计算值 ,然后计算标示量 95％单侧可信限的置信区间,
　　 式中
　　式中TN一2为概率0.05,自由度N - 2的T单侧分布值,可从统计学书中查到,N为组数;

　　Q = Lyy - bLxy ; b为直线斜率
　　Lyy: 为y的离差平方和;
　　Lxy为xy离差乘积之和。

　　Xo:为给定自变量
　　 :为自变量x的平均值
　　将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限(根据各品种实际规定限度确定)与置信区间下界线相交点对应的时间,即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。
　　此种方式确定的药物有效期,在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存,不得使用"室温"之类的名词。
　　二、药物制剂
　　药物制剂稳定性研究,首先应查阅原料药稳定性有关资料,特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响,在此基础上进行以下试验。
　　(一)加速试验:此项试验是在超常的条件下进行,其目的是经过加速药物制剂的化学或物理变化,预测药物制剂的稳定性,为新兽药申报生产、运输及存贮提供必要的资料。供试品要求三批,按市售包装,在温度40±2℃,相对湿度75±5％的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次,按稳定性重点考察项目检测,六个月资料可用于申报。在上述条件下,如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即在温度30±2℃,相对湿度60±5％的情况下进行加速试验,时间仍为六个月。内服溶液剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。
　　对温度特别敏感的药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用,此类药物制剂的加速试验,可在温度25±2℃,相对湿度60±5％的条件下进行,时间为六个月。
　　乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、气雾剂、浇泼剂、外用溶液剂宜直接采用温度30±2℃、相对湿度60±5％的条件下进行试验,其它要求与上述相同。
　　对于包装在半透性容器的药物制剂,如塑料袋装溶液,塑料瓶装滴眼剂等,则应在相对湿度20±2％的条件(可用CH3COOK·1.5H20饱和溶液,25℃,相对湿度22.5％)进行试验。
　　光加速试验:其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。取供试品三批装入无色透明容器内,放置在光橱或其它适宜的光照仪器内,于照度4500±500Lx的条件下放置十天,于五、十天定时取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。试验用光橱与原料药相同,照度应该恒定,并用照度计进行监测,对于光不稳定的药物制剂,应采用遮光包装。
　　(二)长期试验:长期试验是在接近药品的实际贮存条件25±2℃进行,其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批,市售包装,在温度25±2℃,相对湿度60±5％的条件下放置12个月。每3个月取样一次,分别子0、3、6、9、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月的数据可用于申报,12个月以后,仍需继续考察,分别于18、24、36个月取样进行检测,将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据(如只有18个月),则应进行统计分析,以确定药品的有效期,统计分析方法见原料药部分。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期限。若差别较大,则取其最短的月数为有效期。很稳定的药品,不作统计分析。
　　对温度特别敏感的药品,长期试验可在温度6±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。
　　此种方式确定的药品有效期,在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存,不得使用"室温"之类的名词。
　　三、稳定性重点考察项目见附表
　　主要剂型见附表,表中未列入的剂型的考察项目,见药典附录有关剂型项下要求。
附表
　　　　　原料药及药物制剂稳室性重点考察项目表
剂型
稳室性重点考察项目
原料药
性状、熔点、含量、降解产物、以及根据品种性质选定的考察项目
片　剂
性状、含量、降解产物、溶出度
胶囊剂
性状、内容物色泽、含量、降解产物、溶出度、水分
注射剂
外观色泽、含量、pH值、澄明度、降解产物、不溶性微粒、塑料瓶容器胶塞等还应检查可抽提物
软膏剂
性状、含量、均匀性、降解产物(乳膏还应检查分层现象)
眼膏剂
性状、含量、均匀性、粒度、降解产物、无菌检查
滴眼剂
如为溶液,应考察:性状、澄明度、含量、pH值、降解产物;如为混旋型,应考察:性状、沉降体积比、粒度
溶液剂
性状、含量、色泽、澄清度、降解产物(外用溶液剂还应检查乳化稳定性)
乳　剂
性状、含量、分层测定、降解产物
混悬剂
性状、含量、沉降体积比、颗粒细度、降解产物
粉　剂
性状、降解产物、外观均匀度
气雾剂
容器严密性、含量、降解产物、每揿次的释放量
颗粒剂
性状、含量、降解产物、溶化性、释放度或溶出度
透皮溶
液剂
性状、含量、降解产物、释放度
预混剂
性状、含量、降解产物
　注:降解产物应说明分解产物数目的变化及量的变化