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窄谱中波紫外线在皮肤科应用及研究进展

紫外线是治疗皮肤病的一个重要手段, 古代中东人就曾利用气候之便治疗银屑病。1925年Goekerman采用中波紫外线( UVB) 和焦油联合治疗银屑病疗效确切。1975年PUVA方法开始用于治疗银屑病、 白癜风等皮肤病。1981年Parrish和Jaenike实验发现波长在300nm-313nm之间的UVB治疗银屑病最有效, 超过313nm则疗效降低, 低于290nm则几无治疗作用, 仅引起皮肤灼伤。建立在此理论基础上的窄谱中波紫外线( 311nm) 治疗银屑病取得了较好的疗效, 而且对其它适合光疗的皮肤病也取得了令人满意的效果。自80年代末90年代初以来得到广泛推广应用。
一 治疗银屑病
以往的研究表明, NBUVB的疗效显著高于BBUVB, 与PUVA相当。其副作用明显小于PUVA, 不大于BBUVB, 容易被患者接受。影响NBUVB治疗银屑病疗效的因素主要有: 治疗的频率与次数、 剂量、 联合应用等。
1．1 治疗的频率与次数: Dawe等所做的一项研究表明, 每周治疗5次治疗, 35天可使皮损消退, 而每周3次治疗, 40天可达到同样的的效果, 但后者所导致的瘙痒、 红斑、 水疱等副作用却显著减少。泰国人Leenutaphong等选用中重度银屑病患者, 随机分两组, 一组以小剂量NBUVB每周2次治疗, 另一组每周4次治疗。结果每周2次组平均16次, 累积12.5MED获得缓解, 每周四次组平均32次, 累积39.7MED获缓解, 作者建议每周2次治疗。Cameron等采用随机双盲实验比较了每周3次治疗与每周2次治疗, 发现前者获得缓解的时间要显著少于后者, 但二者所需的治疗次数及照射累积量并无显著性差异, 认为每周3次的治疗更适合大多数患者。
1．2 治疗的剂量: NBUVB治疗银屑病的剂量一般都根据最小红斑量而定, 初始基量一般为70-100%MED, 以后根据皮肤反应的情况每次逐渐增加, 增加的多少视治疗的频率及上次反应而定。剂量增加的目的是使皮肤维持轻微的肉眼可察的红斑反应。一项研究表明, 以70%MED起始剂量照射后1、 2、 3周的疗效显著忧于起始剂量为35%MED组。红斑以上起始剂量的应用尚未有报道。
1．3 联合治疗: NBUVB与其它药物的联合应用不但能够提高疗效, 而且能够减少紫外线累积量, 从而降低致癌的危险性。
1．3．1 NBUVB与维A酸类药物合用
一项左右对照的研究显示, NBUVB与它扎罗汀凝胶合用疗效显著优于单用NBUVB治疗者组, 而且它扎罗汀对皮肤的刺激作用也显著减少, 究其原因, 可能是皮肤接受紫外线照射后皮肤的屏障作用加强所致。
系统应用维A酸合并光疗可显著提高疗效, 特别适用于慢性伴角化过度的斑块型银屑病患者, 另外, 合用维A酸可能会降低紫外线潜在的致癌作用。
1．3．2NBUVB与维生素D3衍生物合用
她骨化醇是维生素D3的一个衍生物, 它具有抑制表皮细胞增殖, 诱导表皮细胞分化的作用。研究发现, 与NBUVB联合治疗银屑病疗效优于单用她骨化醇治疗者, 原因可能是用她骨化醇处理过的皮损对NBUVB的敏感性增高。
维生素D3另外一个重要的衍生物钙泊三醇与NBUVB联合应用也取得了另人满意的疗效。Rim等联合NBUVB与钙泊三醇治疗银屑病, 发现联合组能使皮损更快的消退。有人采用左右对照的方式比较了NBUVB与钙泊三醇软膏及它扎罗汀凝胶联合治疗斑块型银屑病, 结果NBUVB加钙泊三醇组与NBUVB加它扎罗汀组都能使皮损迅速获得缓解, 且二组之间无显著性差异。
1．3．3NBUVB与蒽林合用
蒽林又称地蒽酚, 有强角质促成作用, 是治疗银屑病最安全的药物之一, 与NBUVB的联合应用可增加疗效, 缩短治疗的时间, 减少治疗的次数。一项左右对照的研究比较了NBUVB与蒽林及钙泊三醇治疗银屑病的临床疗效。NBUVB与蒽林合用的疗效和NBUVB与钙泊三醇组无显著性差异, , 尽管蒽林对皮肤有明显的刺激及染色作用, 可是由于其价格便宜, 疗效确切, 与NBUVB仍是一种比较好的组合。
1．3．4NBUVB其它联合方式
NBUVB与8-甲氧补骨脂素合用疗效可得到提高, 有人研究发现, 8-甲氧补骨脂素并不增加NBUVB对皮肤的红斑反应, 可是NBUVB与bath-PUVA有协同作用, 可使后者的光毒性和疗效都得到提高, 但疗效的增加更为明显, 联合应用能够减少治疗的次数, 降低UVA的累积量。
NBUVB与外用糖皮质激素合用虽然可提高疗效, 可是可能会缩短治疗后的缓解期, 故多不推荐应用。
MTX具有免疫调节作用, 可能会增加紫外线导致的皮肤癌的发生率, MTX和PUVA的安全、 成功联合应用早有报道, 然而至今尚未有令人信服的证据证明MTX增加或不增加紫外线对皮肤的致癌作用。
环孢菌素A与紫外线合用认为会增加紫外线的致癌性, 现不主张合用。
一项多中心的研究模拟自然环境中的死海水浴与当地强烈的阳光对近700名银屑病患者进行治疗, 光源为NBUVB, 浴水为与死海水相近的水溶液, 患者在浴疗的同时接受光疗, 结果治疗前PASI评分17.1, 疗后降为5.2 , 69%的研究者和79%的患者评价优于以往的疗法, 88%的患者认为这是一种舒服的、 令人身心愉快的治疗方法, 考虑到银屑病是一种慢性易复发的疾病, 病人可能需要终生多次治疗, 这一点是很有意义的。
二 治疗其它皮肤病
NBUVB产生的理论基础来自于对银屑病的治疗, 近来发现对其它皮肤病亦有较好的疗效, 已广泛应用于对其它皮肤病的治疗。
2．1 白癜风
长波紫外线( UVA) 加8-甲氧补骨脂素的光化学疗法治疗白癜风早有应用, 其疗效确切, 仍是常见的方法之一, 可是治疗前需要口服或外用光敏剂, 常导致光毒反应的发生。NBUVB治疗白癜风一般每周2次, 照射前不需要光敏剂, 副作用发生情况比PUVA要少。NBUVB治疗白癜风已多有报道, 临床上获得了较好的疗效。有人用NBUVB和PUVA对白癜风进行治疗, 4个月后, PUVA治疗组中46%的患者有明显的色素恢复, 而同期经NBUVB治疗的患者中67%有明显的色素恢复。经12个月的NBUVB治疗, 63%的患者有75%以上的色素恢复。另有学者也证实了NBUVB治疗白癜风疗效好, 副作用少, 容易被患者接受。其对儿童白癜风也安全有效, 能显著性提高患者的生活质量。
2．2 异位性皮炎
异位性皮炎是一种慢性瘙痒性皮肤病, 病程较长, 易重复发作。50%-75%的患者于6个月内发病, 病理上真皮血管周围T淋巴细胞浸润, 紫外线照射可促使该细胞发生凋亡, 达到治疗作用。
异位性皮炎的紫外光疗法主要有UVA1(340-400nm)、 PUVA、 及UVB, UVB不适用于急性期, 仅在慢性病例中应用。UVA1治疗异位性皮炎的疗效肯定, 尽管推荐应用高剂量, 但近有研究显示, 与应用中等剂量的UVA1相比疗效并无显著性差异 NBUVB治疗异位性皮炎也十分有效。Legat用左右对照方式比较了NBUVB与UVA1异位性皮炎的疗效。结果显示, NBUVB比中等剂量的UVA1具有更好的疗效, 能使疾病更快的获得提高。
PUVA和NBUVB都能使异位性皮炎很快的获得缓解或提高, 左右对比的研究表明, 8-甲氧补骨脂素浴后UVA照射与NBUVB照射二者之间疗效并无显著性差异, 由于NBUVB治疗过程简单, 不需要提前应用光敏剂, 疗后无须避光防护, 大多数患者更愿意选择NBUVB进行治疗。
2．3 多形性日光疹
多形性日光疹一般需要避光, 用紫外线治疗的目的是增加皮肤对日光的耐受性, 其机制尚不完全明确, 皮肤颜色加深和厚度增加可能是引起保护的两个主要因素, 多形性日光疹患者在冬天之后首次照射强烈日光发病, 夏天疾病减轻, 即可能为皮肤对日光的逐渐耐受所致。
多形性日光疹一般需要预防性治疗, 常常在估计该病可能发病日期的前一个月进行, 部分患者在治疗过程中可能会有加重, 外用或系统应用糖皮质激素可有很好的控制。PUVA方法效果较好, 其次是NBUVB和BBUVB, NBUVB由于操作简单, 致癌性低而逐渐受到人们的重视。
值得注意的是, 紫外线治疗多形性日光疹的效果是暂时的, 这种预防性保护作用一般持续4-6周, 有人经几次光疗后维持较长的时间, 此多与疾病本身的过程有关, 而非光疗本身的疗效
2．4蕈样肉芽肿
蕈样肉芽肿是原发于皮肤的低恶度性T细胞淋巴瘤, 早期的蕈样肉芽肿主要应用皮质激素、 氮芥等局部治疗, 近来利用NBUVB治疗蕈样肉芽肿取得了较好的疗效。Cochran等对24例早期蕈样肉芽肿患者进行治疗, 每周3次, 结果13人获得完全缓解, 其平均照射次数52.2; 7人获部分缓解。平均照射次数38.8; 4人无效。获得缓解的绝大部分患者皮肤组织病理恢复正常, 研究还显示, NBUVB对浅色皮肤的患者具有更好的疗效。
另有研究用NBUVB及PUVA治疗早期蕈样肉芽肿, NBUVB组81%获得完全缓解, 19%获部分缓解, PUVA组71%获完全缓解, 29%获部分缓解, 治疗过程中, 两组都无患者病情加重。疗后NBUVB组平均缓解时间为24.5( 1-66) 个月, PUVA组则为22.8(1-43)个月。
2．5 扁平苔藓
光疗或光化学疗法有一定的效果, 比较适合皮损分布广泛的患者。Taneja等对5位躯干和四肢泛发的扁平苔藓患者用NBUVB治疗, 发现2位患者经过9次治疗, 皮损开始变平, 平均需40( 24-56) 次所有患者的皮损完全变平, 躯干部位的皮损较四肢更早的消退, 治疗过程中未发现NBUVB引起的同型反应, 色素沉着也轻于PUVA疗法。
2．6 脂溢性皮炎
有人应用NBUVB对18例严重的脂溢性皮炎患者进行治疗, 每周3次共8周, 治疗前评价红斑、 鳞屑、 浸润、 瘙痒。结果对所有的患者均有效, 其中6例获得完全缓解, 12例获显著改进, 严重程度由治疗前的7.5( 4-8) 8周后降为0.5(0-3),治疗过程中仅偶然发生红斑反应, 无其它副作用, 治疗结束后11例患者接受随访, 中位复发时间为21( 9-24) 天
三 副作用
NBUVB短期的副作用有红斑、 皮肤瘙痒、 剂量过大时可有疼痛性红斑水疱。外用皮质激素、 口服皮质激素或非甾体抗炎药物可有效减轻症状。
NBUVB在治疗过程中可引起色素沉着, 在肤色较深的人种尤为明显, 东亚人以皮肤白色为美, 更是受到患者的抱怨。为了探讨在NBUVB治疗过程中色素沉着发生的情况, Choe等选用20位Fitzpatrick Ⅲ-Ⅴ型皮肤的韩国银屑病患者进行NBUVB治疗, 每周治疗3次, 共7周, 每周患者的后背部用Minolta分光计进行测量。结果发现, 从治疗开始到第5周, 皮肤的颜色进行性加深, 到第5周时达到最大值, 从5周至7周, 皮肤颜色变化轻微, 不再进一步加深。NBUVB治疗结束后皮肤颜色会慢慢恢复, 其具体过程如何, 尚未见报道。
NBUVB长期的副作用是光老化和光致癌, 其潜在的致癌性要小于PUVA; 动物实验发现, 在同样的生物剂量条件下, NBUVB诱导出肿瘤的危险性要明显高于BBUVB, 大约是BBUVB的2倍。
在光致癌的过程中, DNA是紫外线的主要靶点, 紫外线能够引起多种DNA损伤, 如环丁烷嘧啶二聚体, 8-羟基-2/-脱氧鸟苷, 这些DNA的损伤可引起原癌基因和抑癌基因的突变, 从而导致肿瘤的发生。有人研究发现, 同样生物剂量的NBUVB和BBUVB可引起同样数量的环丁烷嘧啶二聚体, 可是NBUVB引起8-羟基-2/-脱氧鸟苷的能力是BBUVB的1.5-3倍。这亦显示NBUVB比BBUVB具有更强的致癌性。不过, 考虑到NBUVB比BBUVB具有更好的疗效, 所需要的治疗时间以及生物累积量要远小于BBUVB, 其致癌性应不大于或小于BBUVB。
四 小结